Place du risédronate dans le traitement de l’ostéoporose

Résumé

Les bisphosphonates sont considérés depuis de nombreuses années, comme le traitement de première ligne de l’ostéoporose post- ménopausique. Ce sont des inhibiteurs puissants de la résorption osseuse. Le risédronate est un bisphosphonate qui se donne par voie orale (35 mg chaque semaine) et qui a montré son efficacité à réduire le risque de fractures vertébrales et non vertébrales chez les patients ostéoporotiques aussi bien dans l’ostéoporose post-ménopausique que dans l’ostéoporose cortico-induite.

Comparativement à l’alendronate, le risédronate se caractérise par une action plus rapide visible dès six mois de traitement et qui s’estompe rapidement dans les six mois suivant son arrêt (absence d’effet rémanent).

C’est un médicament très bien toléré aussi bien à court qu’à long terme.

Mots clés :

Abstract

Bisphosphonates have been considered for many years as the first-line treatment for postmenopausal osteoporosis. They are powerful inhibitors of bone resorption.

Risedronate is an oral bisphosphonate (35 mg weekly) that has been shown to reduce the risk of vertebral and non-vertebral fractures in osteoporotic patients in both postmenopausal osteoporosis and in corticosteroid induced- osteoporosis. Compared with alendronate, risedronate is characterized by a faster onset of action after six months of treatment which rapidly fades within six months of discontinuation (no residual effect). It is very well tolerated both in the short and long term.

Key words :

Efficacy; Side effects

Place du risédronate dans le traitement de l’ostéoporose.

Place of risedronate in the treatment of osteoporosis.

Abdellah El Maghraoui

Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V, Rabat - Maroc.

Rev Mar Rhum 2018; 43: 25-30 DOI 10.24398/a.267.2017

L’ostéoporose est une maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et une détérioration de la micro-architecture du tissu osseux, responsable d’une augmentation de la fragilité osseuse et du risque de fracture. C’est la plus fréquente des ostéopathies fragilisantes mais son diagnostic nécessite d’avoir éliminé les autres causes d’ostéopathies (en particulier métaboliques et malignes).Les fractures ostéoporotiques sont un enjeu de santé en raison de leurs complications, en particulier du fait de la morbidité des fractures vertébrales, et de la surmortalité observée dans

les suites des fractures de l’extrémité supérieure du fémur

;de leur fréquence, en particulier du fait du vieillissement de la population;et du fait qu’elles augmentent par elles- mêmes, et de manière largement indépendante de la densité osseuse, le risque d’autres fractures [1]

L’ostéoporose peut atteindre tous les sites osseux. Les fractures caractéristiques de la maladie sont celles des vertèbres (ou tassements vertébraux), de l’extrémité supérieure du fémur (encore appelées fracture de la hanche, terme recouvrant les fractures du col fémoral et les fractures per-trochantériennes) et de l’extrémité distale

Correspondance à adresser à : Pr. A. El Maghraoui

de l’avant-bras (encore appelées fracture du poignet dont la plus fréquente est la fracture de Pouteau- Colles)[2].

L’ostéoporose est définie par un résultat densitométrique (T score ≤ - 2,5) obtenu à partir de la mesure de la densité osseuse par la technique de référence, l’absorptiométrie biphotonique à rayons X. Le T score est l’écart entre la densité osseuse mesurée et la densité osseuse théorique de l’adulte jeune de même sexe, au même site osseux ; il s’exprime en écart-type. L’ostéopénie (T score ≤ - 1) ne désigne pas une maladie osseuse et n’est pas, quand elle est isolée, une indication à un traitement médicamenteux.

En revanche, l’ostéopénie densitométrique peut refléter une fragilité osseuse lorsqu’elle est découverte en présence d’une fracture survenue pour un traumatisme faible. Il est important de noter qu’il s’agit d’une définition opérationnelle de la maladie, mais pas d’un seuil de décision thérapeutique. En effet, la fraction attribuable à l’ostéoporose densitométrique pour le risque de fractures est de 10 à 44 % (en fonction du site osseux mesuré et de la fracture considérée). A titre de comparaison, elle est de 10 à 35 % pour les facteurs de risque reconnus que sont l’hypertension artérielle et l’hypercholestérolémiedans le cas de maladies cardiovasculaires. La décision thérapeutique au cours de l’ostéoporose ne peut pas se fonder uniquement sur le résultat densitométrique [3].

L’objectif des traitements de l’ostéoporose est de réduire le risque de fracture. Ils sont donc indiqués en fonction d’un risque estimé sur une période donnée, généralement 5 à 10 ans. Par conséquent, les indications reposent sur l’estimation des facteurs de risque associés à la densitométrie.

La prise en charge des sujets ostéoporotiques repose sur l’identification précise des patients à risque augmenté de présenter des fractures. Si le diagnostic de l’ostéoporose est basé sur les résultats de l’ostéodensitométrie, le risque de fracture lié à ces valeurs abaissées de densité minérale osseuse (DMO) est largement modulé par des facteurs cliniques comme, entre autres, l’âge, les antécédents parentaux et personnels de fractures, un indice de masse corporelle bas, une corticothérapie ou des habitudes toxiques (alcool, tabac). Sur mandat de l’OMS, un groupe d’experts a élaboré un algorithme de calcul du risque absolu individuel de fractures, à partir de données épidémiologiques de plusieurs cohortes européennes. Cet outil appelé FRAX est utilisable avec ou sans les résultats de la mesure de la DMO et il est disponible et libre d’accès sur http://www.shef.ac.uk/FRAX. Un modèle a été développé à partir des études épidémiologiques réalisées au Maroc permettant de le calculer dans la population marocaine[4].

Intérêt du risédronate dans l’ostéoporose

Les bisphosphonates sont considérés depuis de nombreuses années, comme le traitement de première ligne de l’ostéoporose post-ménopausique[5]. Les bisphosphonates sont des inhibiteurs puissants de la résorption osseuse.

Le marché est actuellement dominé par deux molécules, l’alendronate et le risédronate. L’efficacité du risédronate a été démontrée non seulement dans le traitement de la maladie de Paget et du myélome multiple mais également dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose postménopausique ou cortico-induite[6]. En outre, des études ont montré un effet antalgique sur les douleurs

Étude Population Durée

(ans) Fractures vertébrales (FV) Fractures non vertébrales (FNV) Harris[9]

VERT-NA

2458 femmes ostéoporotiques

et ≥1 FV 3 RR = 0,51 (IC 95 % 0,42–0,82) FNV : RR = 0,61 (IC 95 % 0,34–0,94) Reginster[10]

VERT-MN 1226 femmes

ostéoporotiques et ≥ 2 FV 3 RR = 0,51 (IC 95 % 0,36–0,73) FNV : RR = 0,67 (IC 95 % 0,44–1,04)

Mc Clung[11]

9331 femmes

Groupe 1 : 5445 femmes âgées de 70–79 ans (Tscore

<–4 ou –3 avec un facteur de risque clinique)

Groupe 2 : 3886 femmes âgées (facteurs de risque non osseux)

3

Hanche : RR = 0,7 (IC 95 % 0,6–0,9) FNV: RR=0,8 (IC95% 0,7–1,0) Hanche : RR = 0,6 (IC 95 % 0,4–0,9) NS (p = 0,43)

Hanche : NS (p = 0,37) Tableau 1 : Effet antifracturaire du risédronate : résultats des principales études randomisées contre placebo

rachidiennes même en dehors de fractures vertébrales[7].

Risédronate et ostéoporose post-ménopausique L’efficacité antifracturaire du risédronate a été démontrée dans trois études randomisées contre placebo au terme de trois ans de traitement[8]. Les principaux résultats sont présentés dans le Tableau 1.

L’étude VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy) s’est déroulée en Amérique du nord, en Europe et en Australie sur une période d’une année. Dans ces deux études regroupant 3684 femmes [2458 femmes pour la première et 1226 femmes pour la seconde] d’âge moyen de 69 ans et présentant au moins une fracture vertébrale d’origine ostéoporotique (T score lombaire de – 2,5), on a constaté que sous risédronate (5 mg/jour associé à 1000 mg de calcium et éventuellement vitamine D si carence) le risque de nouvelles fractures vertébrales a été réduit pour l’ensemble des patientes ; de 65 % pour l’étude nord- américaine et de 61 % pour l’étude européenne après un an seulement[9]. L’effet le plus important est rapporté chez les femmes qui avaient subi deux fractures vertébrales ou plus au début de l’essai. Ainsi et après un an de traitement le risédronate a diminué le risque de nouvelles fractures vertébrales de 74 % dans la première étude et de 65

% dans la deuxième[10]. Cette baisse s’est maintenue pendant les trois années d’étude. Ce médicament a en outre entraîné une augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) d’une manière significative au niveau du rachis et de la hanche.

L’effet du risédronate sur les fractures de hanche a été également évalué[11]. Ainsi 5445 femmes âgées de 70 à 79 ans ayant un T-score inférieur à - 4 ou à - 3 avec au moins un facteur de risque non osseux de fracture de la hanche ont été comparées à 3886 autres de plus de 80 ans présentant au moins un facteur de risque non osseux de fracture de la hanche ou une DMO basse (T-score inférieur à - 4 ou à – 3). Elles ont toutes reçu soit du risédronate (2,5 ou 5 mg) soit du placebo quotidiennement pendant 3 ans.

L’analyse globale a montré une réduction significative du risque de fracture fémorale chez celles sous risédronate avec une incidence de 28 % (vs 39 % pour les patientes sous placebo). Chez les personnes âgées de 70 à 79 ans ce produit a diminué d’une manière significative le risque de fracture de la hanche (19 % vs 32 % pour le groupe placebo) mais pas chez celles de plus de 80 ans (42 % vs 51 % pour le groupe placebo).[12]

L’efficacité antifracturaire à long terme a été évaluée à partir d’une de ces trois études (VERT- MN). Parmi les 472

femmes qui avaient terminé les trois ans de l’essai VERT dans les centres sélectionnés pour l’extension de l’essai clinique, 260 ont accepté de poursuivre le même schéma thérapeutique en aveugle (130 dans le groupe risédronate 5 mg/j et 130 dans le groupe placebo) pendant deux années supplémentaires. Au terme de la cinquième année, toutes les patientes ont reçu du risédronate (suivi en ouvert jusqu’à la septième année, ce qui concerne 164 patientes (81 issues de l’ancien groupe placebo et 87 du groupe risédronate). Au terme de cette extension randomisée de deux ans, il existe une confirmation de l’efficacité antifracturaire vertébrale du risédronate par rapport au placebo (59 % à cinq ans vs 49 % à trois ans). L’incidence des fractures non vertébrales diminue de 41 % mais cette réduction n’est pas significative. De plus, l’incidence annuelle des fractures vertébrales observée pendant les années six et sept (3,8 %/an) est comparable à celle observée pendant les années 0–3 (4,7%/an) et 4–5 (5,2

%/an). Le nombre de fractures non vertébrales durant les années 6–7 est faible (6–7,4 %) et semble comparable à l’incidence observée durant les trois premières années de traitement.

Le traitement par risédronate pendant cinq ans est associé à une augmentation de la DMO de +9,3 % au rachis contre +2 % dans le groupe placebo (p =< 0,001), et de +2,2 % au col du fémur contre –2% (p < 0,05). La prise de risédronate pendant sept ans est associée à un maintien de l’augmentation de la DMO au rachis, +11,5

% contre 6,1 % chez les patientes ayant reçu le placebo pendant cinq ans puis le risédronate pendant deux ans.

Le gain de DMO au fémur reste stable à sept ans (+6,1 % au trochanter, +4,2 % au col)[13].

Le risédronate n’apparaît pas avoir d’effet rémanent prolongé, tout au moins après une durée de traitement de deux ans. L’arrêt d’un traitement de deux ans par risédronate 5 mg/j chez des femmes en début de ménopause (51–52 ans) a été associé à une reprise de la perte osseuse vertébrale de –3,7 % après un an d’arrêt, comparable à la perte osseuse enregistrée dans le groupe placebo au cours de la première année. Au terme d’un suivi de trois ans, les valeurs de DMO sont restées plus élevées dans le groupe de femmes qui avaient reçu le risédronate pendant deux ans par rapport aux femmes non traitées –2,3 % (±0,8) vs –5,6 % (±1), mais significativement plus faibles que les valeurs de départ (p<0,05). La même évolution était également notée pour l’extrémité supérieure du fémur. L’évolution densitométrique était par ailleurs parallèle à un retour à la normale rapide

des marqueurs du remodelage osseux (déoxypyridinoline urinaire et phosphatases alcalines)[14].

Des méta-analyses ont confirmé l’efficacité anti-fracturaire du risédronate[15-17]. Une des plus récentes estime qu’à partir d’une dose de 2,5 mg/jour, le risédronate réduit le risque de fracture vertébrale, chez la femme ménopausée ostéoporotique, de 36 % (RR 0,64; 95% CI, 0,54-0,77), alors que pour les fractures non-vertébrales, cette réduction du risque relatif est de 27 % (RR 0,73 ; 95% CI, 0,61-0,87).

Il est important de noter que la réduction du risque de fractures semble indépendante de l’importance de l’effet densitométrique[18],[19]. La formulation hebdomadaire du risédronate a été développée (35 mg) et son efficacité a été démontrée sur le remodelage osseux et la densité minérale osseuse[20]. C’est celle qui est actuellement utilisée en pratique.

Comparaison entre risédronate et alendronate Il n’existe aucune étude head to head entre les deux bisphosphonates. Une étude de cohorte appelée RisedronatE and ALendronate (REAL)[21] qui était en fait une analyse rétrospective observationnelle d’une base de données utilisée par les services des soins de santé a comparé les deux produits dans la vraie vie. Ce type de base de données est créé par les assureurs médicaux pour le paiement ou le remboursement des services de santé.

Elles incluent des informations longitudinales spécifiques aux patients telles que des codes de diagnostic pour les frais remboursables (p. ex. fractures) et les délivrances par les pharmacies. Cette étude a porté sur 33 830 femmes traitées depuis peu par une dose hebdomadaire unique de risédronate ou d’alendronate dans le cadre de la pratique clinique réelle. Les résultats ont montré qu’à six mois, les patientes recevant du risédronate présentaient une réduction de 46 % (p = 0,02) de l’incidence des fractures de la hanche par rapport aux patientes traitées par l’alendronate. À 12 mois, des résultats similaires ont été observés, le risédronate étant associé à une réduction de 43 % (p = 0,01) de l’incidence des fractures de la hanche par rapport à l’alendronate. Les deux traitements n’ont pas été comparés en termes d’effets indésirables dans le cadre de cette étude. Les résultats de l’étude REAL concordent avec les données recueillies lors des essais contrôlés réalisés avec randomisation, qui montrent que le risédronate réduit le risque de fractures cliniques vertébrales et non vertébrales après seulement six mois de traitement [22],[23]. Ces analyses comparatives de grande envergure, basées sur la pratique clinique réelle, sont une façon de remédier à l’absence d’essais comparatifs

directs prospectifs évaluant l’efficacité antifracturaire.

Risédronate et ostéoporose cortico-induite

Concernant l’ostéoporose cortico-induite, les résultats d’une étude multicentrique réalisée en double aveugle versus placebo et touchant 224 hommes et femmes qui débutaient un traitement prolongé (pendant plus de 3 mois) par corticoïdes ont révélé que le risédronate possède une action préventive contre la perte osseuse chez les malades sous corticoïdes au long cours[24][25]

Effets secondaires et contre-indications

Les principaux effets secondaires relatifs au risédronate sont des troubles digestifs minimes même chez des malades présentant un risque accru de troubles gastro- intestinaux. Il est à noter qu’il est contre-indiqué en cas de grossesse, d’allaitement et d’insuffisance rénale sévère. Enfin toute hypocalcémie doit être corrigée avant d’initier un tel traitement. Deux effets secondaires rares des bisphosphonates ont beaucoup fait parler d’eux ces dernières années et méritent une mise au point : l’ostéonécrose maxillaire (ONM) et la fracture atypique diaphysaire du fémur (FADF).

• Ostéonécrose maxillaire

L’ostéonécrose maxillaire (ONM) se définit comme la présence d’un os apparent dans la région maxillo- faciale qui ne guérit pas dans les 8 semaines suivant l’observation par un professionnel de la santé, en l’absence de radiothérapie. Plus qu’une simple «douleur à la mâchoire», l’ostéonécrose maxillaire est facilement évaluée par des mesures conservatrices. À l’heure actuelle, les données probantes laissent croire à une relation dose-réponse entre les bisphosphonates et l’ONM même si les mécanismes pathologiques ne sont pas élucidés[26].

Dans une récente enquête menée auprès des médecins canadiens, l’incidence cumulative d’ONM associée aux bisphosphonates était de 0,4 % (400 sur 100 000) parmi les patients cancéreux, mais d’à peine 0,001 % (1 sur 100 000) chez les patients atteints d’ostéoporose. Cette incidence d’ONM sous un traitement de l’ostéoporose à doses relativement faibles est comparable à l’incidence rapportée par le groupe de travail de l’American Society for Bone and Mineral Research, estimée à entre 1 sur 10 000 et moins de 1 sur 100 000 années- patients30. De plus, une enquête menée récemment en Écosse auprès de 900 000 patients a conclu que l’incidence d’ONM liée aux bisphosphonates était d’environ 4 par 100 000

années-patients. Ainsi, l’ONM liée aux bisphosphonates est très rare dans le contexte du traitement de l’ostéoporose postménopausique. Il est néanmoins recommandé que les patients subissent toute intervention dentaire invasive avant d’entreprendre un traitement par un bisphosphonate dans le but de réduire au minimum le risque déjà faible; cependant, les personnes qui suivent déjà un traitement par un bisphosphonate ne devraient pas retarder les interventions dentaires d’urgence ni la pose d’implants dentaires. Les facteurs liés à l’ONM sont une piètre hygiène buccale et l’administration de fortes doses d’inhibiteurs de la résorption osseuse chez les patients cancéreux.

• Fracture atypique diaphysaire du fémur

La fracture atypique diaphysaire du fémur (FADF) est caractérisée par son emplacement dans la région sous- trochantérienne ou le corps du fémur, l’absence de traumatisme ou un traumatisme minime, un trait de fracture transverse ou oblique court, l’absence de comminution et la propagation soudaine du trait de fracture du côté médial lors d’une fracture complète. Ces fractures sont complètes ou incomplètes et sont souvent bilatérales (dans jusqu’à 2 tiers des cas). Les caractéristiques mineures sont souvent une douleur prodromale dans la cuisse, un épaississement cortical, une réaction de stress périostique dans le cortex latéral, un retard de guérison, des comorbidités et une exposition concomitante aux médicaments, y compris aux bisphosphonates, aux glucocorticoïdeset aux inhibiteurs de la pompe à protons. La douleur prodromale dans la cuisse devrait susciter la radiographie sur toute la longueur des fémurs ou la scintigraphie des os à la recherche d’un signe de FADF.

Les fractures sous-trochantériennes et diaphysaires représentent 4 à 10 % de toutes les fractures du fémuret de celles-là, seule une minorité sont des FADF. On en sait peu sur les facteurs associés aux FADF. Les données tirées d’essais cliniques à long terme (10 ans pour l’alendronate, 7 ans pour le risédronate, 6 ans pour l’acide zolédronique) n’ont pas fait ressortir de hausse de l’incidence des FADF après l’exposition prolongée aux bisphosphonates, mais ces études sont de trop petite envergure pour détecter les événements rares. La plupart (80 à 85 %) des FADF liées aux bisphosphonates sont survenues durant un traitement par l’alendronate, ce qui reflète probablement sa grande disponibilité antérieure et son utilisation répandue par rapport aux autres amino-bisphosphonates (risédronate, pamidronate,

ibandronate, acide zolédronique). Bien que les FADF semblent être liées à l’emploi des bisphosphonates, il faut mettre ce risque en perspective. Entre 1996 et 2007, l’incidence ajustée selon l’âge des fractures de la hanche s’est abaissée aux États-Unis de 31,6 % chez les femmes (passant de 1020,5 à 697,4 par 100 000 femmes) alors que l’emploi des bisphosphonates s’est accru (passant de 3,5 % en 1996 à 16,6 % en 2007);

cependant, l’incidence ajustée selon l’âge des fractures sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur s’est accrue de 20,4 % chez les femmes (passant de 28,4 par 100 000 femmes en 1999 à 34,2 par 100 000 en 2007). En utilisant les taux ajustés en fonction de l’âge, les auteurs de l’étude ont estimé que pour chaque groupe d’environ 100 fractures typiques diaphysaires du fémur ou intertrochantériennes, on a constaté une hausse de 1 fracture de fragilisation sous-trochantérienne. Chez les personnes présentant un risque modéré à élevé, le risque de FADF est éclipsé par l’effet de prévention des fractures offert par les bisphosphonates. Bien que le risque soit plus élevé chez les utilisateurs de bisphosphonates, il demeure extrêmement faible. L’avantage d’utiliser les bisphosphonates pour prévenir les fractures associées à l’ostéoporose l’emporte sur le risque de souffrir d’une fracture atypique du fémur.

CONCLUSION

le risédronate est un bisphosphonate, puissant inhibiteur de la résorption osseuse qui a montré son efficacité à réduire le risque de fractures vertébrales et non vertébrales chez les patients ostéoporotiques aussi bien dans l’ostéoporose post-ménopausique que dans l’ostéoporose cortico-induite. Comparativement à l’alendronate, le risédronate se caractérise par une action plus rapide visible dès six mois de traitement et qui s’estompe rapidement dans les six mois suivant son arrêt (absence d’effet rémanent). C’est un médicament très bien toléré aussi bien à court terme qu’à long terme.

CONFLIT D’INTÉRÊT

Article écrit avec le soutien des laboratoires Afric Phar.

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