LE STATINE
Università degli studi di Cagliari
Corso di Farmacologia Professor Marco Pistis
LE STATINE
L’avvento delle statine (inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril CoA reduttasi) ha
rivoluzionato il trattamento dell’ipercolesterolemia
Le statine rappresentano attualmente il farmaco più prescritto per la terapia delle dislipidemie in virtù della
loro efficacia nel ridurre il colesterolo LDL (LDL-C) e
della loro tollerabilità e sicurezza.
Quando si inizia a parlare di statine …
… Solo negli anni ’70 quando un Giapponese, Akira Endo, riuscì ad isolare una sostanza, la
MEVASTATINA, dal brodo di coltura di un fungo, il Penicillium citrinum, sostanza risultata essere in grado di inibire selettivamente la HMG-CoA
reduttasi.
Nel 1978 la sperimentazione passò dall’animale all’uomo e nel 1980 iniziò la storia delle statine.
Nel 1987 la FDA (Food and Drug Administration) approvò l’uso clinico delle statine.
Sono pertanto farmaci giovani, caratterizzati da un’elevata specificità e selettività per l’inibizione
dell’enzima: una parte della loro struttura, infatti, ha un’altissima analogia con il substrato naturale
dell’enzima, ossia l’HMG CoA; tra le varie molecole che sono poi state sintetizzate, ciò che cambia è il resto della struttura, che permette loro una diversa via di metabolizzazione e quindi una diversa emivita.
LE STATINE
CLASSIFICAZIONE
•
LOVASTATINA
•
PROVASTATINA NATURALI
•
SIMVASTATINA
•
ATORVASTATINA
•
FLUVASTATINA
•
PITAVASTATINA SINTETICHE
•
ROSUVASTATINA
• CERIVASTATINA (ritirata dal commercio nel 2001 a seguito di gravi eventi avversi di rabdomiolisi fatali)
Lovastatina e Simvastatina dal punto di vista farmacologico sono dei profarmaci.
STRUTTURA CHIMICA
PITAVASTATINA
ROSUVASTATINA SIMVASTATINA
I GENERAZIONE
MEVASTATINA
LOVASTATINA (molecola lipofila) PROVASTATINA (molecola idrofila)
SIMVASTATINA (molecola lipofila)
FLUVASTATINA (molecola idrofila)
II GENERAZIONE III GENERAZIONE
ATORVASTATINA (molecola lipofila) ROSUVASTATINA (lunga emivita)
MECCANISMO D’AZIONE
Le statine sono inibitori reversibili competitivi dell’enzima
HMG-CoA reduttasi, enzima che converte
l’HMGCoA a mevalonato (tappa limitante nella
biosintesi del colesterolo)
Questi composti agiscono come falsi substrati,
interferendo con il dominio catalitico dell’enzima.
EFFETTI TERAPEUTICI DELLE STATINE
Le statine riducono il colesterolo totale in misura dose- dipendente (in media 30-40%), agendo soprattutto sul
colesterolo LDL (riduzione dal 20-25% al 50-60%) ed in misura minore su quello VLDL; si riducono sensibilmente anche i
trigliceridi plasmatici (-10%), mentre il colesterolo HDL rimane invariato o tende addirittura ad aumentare (+10%).
Risultati apprezzabili si registrano già dopo un paio di settimane dall'inizio del trattamento e raggiungono il
loro culmine dopo 30-40 giorni.
ASSORBIMENTO
La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione della colesterolemia che si vuole raggiungere.
Intestinale (30-85%)
Pravastatina, Fluvastatina, Rosuvastatina, Atorvastatina sono somministrate come β-idrossiacido: entrano nel fegato attraverso il trasportatore 2 degli acidi organici (OATP2).
Simvastatina e Lovastatina
sono somministrate come lattoni inattivi che essendo lipofili entrano per diffusione semplice nel fegato dove vengono attivati nei rispettivi β idrossiacidi.
Dal punto di vista del metabolismo epatico
le statine possono essere divise in tre gruppi
Lovastatina, simvastatina atorvastatina :
substrati del CYP3A4; più del 90% della dose è eliminata come
metaboliti dal fegato. Alcuni metaboliti sono attivi. Tutti i substrati noti del CYP3A4 possono interferire con la farmacocinetica di queste statine.
Fluvastatina:
substrato prevalente del CYP2C9; più del 90% della dose è eliminata come metaboliti inattivi dal fegato. Potenziali interazioni soprattutto con i substrati del CYP2C9.
Pravastatina, Rosuvastatina:
mancanza di significativa modificazione CYP3A-dipendente; la maggior parte della dose è eliminata in forma immodificata.
EMIVITA
LOVASTATINA
SIMVASTATINA PRAVASTATINA
FLUVASTATINA
ATORVASTATINA ROSUVASTATINA PITAVASTATINA
1-2-3 ore
15-20 ore
La sintesi epatica di colesterolo è massima tra mezzanotte e le due del mattino, quindi le statine che hanno un’emivita compresa fra 1-3 ore devono essere assunte dopo il pasto serale o prima di andare a letto,
mentre le statine a emivita maggiore possono essere assunte in qualunque momento della giornata
Nonostante siano ben tollerate, due aspetti meritano particolare attenzione:
•
Epatotossicità
L’effetto sulla funzione epatica è dose dipendente, si manifesta entro i primi 3 mesi e la sua incidenza è valutata intorno al 1-3%
•
Miopatia e Rabdomiolisi
Il rischio di miopatia (mialgia, debolezza muscolare e incremento delle CPK di più di 10 volte) è stimato essere inferiore allo 0,1% nei pazienti in monoterapia. Il rischio è dose-dipendente e pertanto esso sale
considerevolmente nei pazienti trattati con le posologie più elevate di statine.
LE STATINE
INOLTRE …
L’attenzione va comunque sempre focalizzata sui rischi
connessi all’aumento della biodisponibilità sistemica delle statine, causa principale di eventuali effetti collaterali
anche gravi.
Tanto maggiore è la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica dopo somministrazione orale, tanto più frequenti e severe saranno le reazioni avverse.
Per la lovastatina e la simvastatina la biodisponibilità è
inferiore al 5%, per l’atorvastatina si aggira intorno al 12%,
per la pravastatina del 17%, per la fluvastatina del 24%.
INTERAZIONI
FARMACOLOGICHE
Farmaci metabolizzati dal CYP3A4:
Fibrati
Ciclosporina
Diltiazem
Eritromicina
Antifungini
(ketoconazolo)
Inibitori proteasi
Amiodarone
Nefazodone
(lovastatina,atorvastatina, simvastatina)
Farmaci metabolizzati dal CYP2C9:
Warfarin
Fenitoina
Tolbutamide
Diclofenac
Piroxicam
Ibuprofene
Losartan
(fluvastatina)
ALTRI EFFETTI DELLE STATINE
Le statine sono inoltre dotate di interessanti attività antinfiammatorie,attività protettiva sull’endotelio, attività anticoagulante che proteggono le pareti dei
vasi, stabilizzando la placca ateromatosa e riducendo il rischio che si verifichino eventi avversi, come infarto, angina pectoris e rottura improvvisa di un aneurisma.
“EFFETTI PLEIOTROPICI”
STATINE
funzione endoteliale eNOS ; t-PA
funzione piastrinica adesione - aggregazione
funzione linfocitaria attivazione e proliferazione
funzione macrofagica metalloproteasi
accumulo esteri del colesterolo
ossidazione LDL cellule muscolari lisce
migrazione e proliferazione
