Nouvelles thérapies

Nouvelles thérapies

New therapies

O. Mir ¹

1

Département de médecine onco- logique, Gustave Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif.

L e congrès de la Société américaine d’oncologie clinique a cette année été particuliè rement riche en nouvelles données concernant les théra- peutiques innovantes. Nous passerons en revue, dans cet article, les présentations ayant trait à 4 approches particulièrement prometteuses : les inhibiteurs de protéine kinase hypersélectifs, les thérapeutiques émergentes pour les tumeurs porteuses de mutations de RAS et RAF, les progrès des anticorps conjugués et, enfin, 2 combinaisons d’immuno thérapie innovantes.

De nouveaux inhibiteurs de protéine kinase hypersélectifs : larotrectinib et BLU-285

Les récepteurs de la tropomyosine, appelés TRK A, B et C (ou NTRK 1-3), de la famille des neuro- trophines, sont physiologiquement impliqués dans la transmission de signaux concernant la douleur, la thermo régulation, la mémoire, l’appétit ou encore la proprioception (Hyman DM et al., abstr. LBA2501).

Les gènes codant pour NTRK 1-3 peuvent être réarrangés par fusion avec d’autres gènes, et peuvent alors conduire une prolifération tumorale (via la voie des MAP kinases et ERK et/ou la voie PI3K/AKT). Ces gènes de fusion sont retrouvés dans moins de 5 % de cancers fréquents (côlon, pancréas, ORL, bronchiques non à petites cellules [CBNPC], sein, etc.) mais jusqu’à 75 % des cas dans des tumeurs plus rares (tumeurs papillaires de la thyroïde, fibrosarcomes infantiles).

Le larotrectinib (LOXO-101) a été conçu pour inhiber les récepteurs codés par ces gènes de fusion impli- quant NTRK 1-3 et d’autres gènes partenaires. Ces remaniements peuvent être détectés par biologie moléculaire, FISH ou encore en immunohistochimie à l’aide d’un test compagnon (www.TRKtesting.com).

Dans un essai clinique de phase I (Hyman DM et al., abstr. LBA2501), le larotrectinib a été administré par voie orale chez 55 patients (enfants et adultes)

atteints de divers cancers portant un remaniement de NTRK. La dose recommandée pour la phase II (RP2D) est de 100 mg matin et soir. Les principaux effets indésirables (EI) de grade 3 liés au traitement étaient la fatigue, les nausées, l’anémie et l’éléva- tion de l’activité des transaminases. Seuls 13 % des patients ont eu une réduction de dose. On ne notait pas d’EI de grade 4 ou 5.

Les données d’activité étaient marquées par un taux de réponse de 78 % (IC ₉₅ : 65-88), dont 13 % de réponses complètes (incluant 2 réponses patho- logiques complètes), et un taux de contrôle de la maladie de 89 % (figure 1, p. 344). Les médianes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) n’étaient pas atteintes, et 91 % des patients avaient une réponse en cours à 6 mois de traite- ment. L’effica cité était retrouvée dans tous les sous- types tumoraux (sauf le sein, 1 seul cas traité). Une progression secondaire (après réponse initiale au traitement) a été observée chez 5 patients, avec l’apparition d’une mutation “gatekeeper” de la poche à activité kinase, amenant au développement d’un second composé (LOXO-195), qui devrait permettre de traiter ces résistances acquises (1).

Une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) va être déposée auprès de la FDA (Food and Drug Administration) pour le traitement des tumeurs portant un remaniement de NTRK (quel que soit le type histologique, on parle alors de traitement

“agnostique de l’histologie”).

Un autre inhibiteur hypersélectif de protéine kinase a particulièrement retenu l’attention : BLU-285, développé pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) métastatiques (Heinrich MC et al., abstr. 11011). Les GIST sont les plus souvent caractérisées par des mutations activatrices de KIT (exon 11 ou 9). Les standards de traitement en première, deuxième et troisième ligne sont l’imatinib, le sunitinib et le régorafénib, avec des taux de réponse de 60 %, 7 % et 5 % respectivement.

En effet, des mutations de résistance à ces inhibiteurs

de tyrosine kinase (ITK) surviennent dans l’exon 17

Figure 1. Données d’activité du larotrectinib (LOXO-101) dans les tumeurs solides portant des remaniements des gènes NTRK : efficacité par sous-type tumoral (d’après Hyman DM et al., abstr. LBA2501, actualisé).

-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60

Variation maximale de la taille tumorale (%)

Thyroïde Côlon Mélanome Sarcome Poumon Tumeurs stromales gastro-intestinales

Appendice Fibrosarcome infantile Sein

Glandes salivaires Cholangiocarcinome Pancréas

Figure 2. Données d’activité du BLU-285 dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avec mutation D842V de PDGFRA (d’après Heinrich MC et al., abstr. 11011, actualisé).

Exon14 D842V -80

-100 -60 -40 -20 0 20 40 60

Variation maximale des lésions cibles (%)

N659K D842V D842V D842V D842V D842V D842V D842V D842V D842V DI842-843V D842V D842V D842-H845 D842V D842V D842V D842V D842V D842V D842V D842V D842V D842V

400 135 200 135 300 30 90 60 60 300 90 30 90 135 300 60 400 135 30 60 90 200 400 600 200

200 Mutations (tissu archivé et ADN circulant)

de KIT (chez 90 % des patients en troisième ligne et au-delà), et les traitements testés en quatrième ligne et au-delà ne permettent pas d’obtenir de réponse objective.

Le BLU-285 est un ITK très sélectif qui inhibe les formes mutées de l’exon 17 de KIT. Il a été évalué dans un essai clinique de phase I incluant 40 patients atteints de GIST avec mutations de KIT (âge médian :

61 ans [extrêmes : 25-85 ans] ; 90 % ayant reçu au

moins 3 lignes de traitement, dont 85 % ayant reçu

du régorafénib). La RP2D était de 400 mg/j p.o. Les

principaux EI de grade ≥ 3 sont la fatigue (8 %),

l’anémie (8 %), les nausées et vomissements (4 %)

et l’hypophosphorémie (6 %). Le profil de tolérance

est donc très proche de celui de l’imatinib, sans les

effets indésirables des ITK anti-VEGFR.

Figure 3. Mode d’action du RO5126766 (inhibiteur de RAF et MEK) et données d’activité dans les adénocarcinomes bronchiques et les cancers gynécologiques (d’après Chenard- Poirier M et al., abstr. 2506, actualisé).

BRAF RAS

MEK

RO5126766

pERK

Semaines

Survie sans progression Survie sans progression Prolifération cellulaire

Semaines

0 10 20 24 30 40 50

Ovaire (KRAS muté) Ovaire (BRAF muté) Endomètre (KRAS muté) Ovaire (KRAS muté) Endomètre (KRAS muté)

Réponse partielle Stabilisation de la maladie Progression de la maladie Progression

0 10 20 24 30 55 65 120 140

#

#

Réponse partielle Stabilisation de la maladie En cours

Progression de la maladie Toxicité

Retrait de consentement

Cancer bronchique non à petites cellules KRAS muté

N N

O O O

O O S F

N H N N H

Dans cette population lourdement prétraitée, le taux de contrôle de la maladie est de 56 % ; le taux de réponse est de 8 % selon les critères RECIST et de 32 % selon les critères Choi. La médiane de SSP est de 9,3 mois (4,0-NA), se comparant très favo- rablement avec la SSP de 1,8 mois observée quand l’imatinib est réintroduit en troisième ligne (2). Un essai randomisé de phase III comparant le BLU-285 au régorafénib est prévu pour 2018.

Par ailleurs, 20 % des GIST gastriques présentent une mutation D842V de PDGFRA. Celle-ci est de bon pronostic en cas de maladie localisée (3), mais elle confère une résistance à tous les ITK connus (taux de réponse : 0 %) en cas de maladie métastatique (5 à 7 % des GIST) [4]. Le BLU-285 est également un inhibiteur puissant de PDGFRA D842V. Les 25 patients traités dans cette cohorte ont tous ont eu une régression de la taille tumorale, avec un taux de réponse de 100 % selon Choi et de 60 % selon RECIST (figure 2). La médiane de SSP n’est pas atteinte. Dans cette maladie rare (GIST avec mutation D842V de PDGFRA), le BLU-285 va très vraisemblablement s’imposer comme nouveau standard de traitement.

De nouvelles molécules

actives sur les cancers porteurs de mutations activatrices de RAS et RAF

Le RO5126766, puissant inhibiteur mixte de RAF et de MEK, avait déjà été étudié en phase I chez 52 patients (21 mélanomes, 10 cancers colo rectaux [CCR]) [5]. La dose maximale tolérée était de 2,7 mg/j, 4 jours “on” et 3 jours “off”. Cependant, le profil de tolérance était défavorable, avec 63,5 % de toxicités de grade 3-4, les principales toxicités étant des rashs, des flous visuels, des diarrhées et des myosites avec élévation des créatines phospho- kinases (CPK). Cependant, une activité antitumorale encourageante avait été observée (réduction tumo- rale chez 40 % des patients).

Un nouvel essai de phase I avec le RO5126766 a été réalisé (Chenard-Poirier M et al., abstr. 2506).

Profitant de sa longue demi-vie (60 heures), il n’a

été administré que 2 jours par semaine. L’escalade de

dose a été menée jusqu’à 4 mg/j, les lundis et jeudis,

avec une exposition plasmatique suffisante pour

atteindre l’objectif pharmacodynamique souhaité

(inhibition concomitante de RAF et de MEK).

Figure 4. Mode d’action de l’enfortumab védotin, anticorps conjugué dirigé contre la Nectin-4 (d’après Petrylak DP et al., abstr. 106, actualisé).

Enfortumab védotin

Internalisation Relargage de l’auristatine E

Inhibition des microtubules

Nectin-4

Noyau

Lysosome

Une cohorte d’extension a inclus 22 patients atteints de tumeurs portant des mutations de BRAF, KRAS et NRAS (3, 16 et 3 cas, respectivement). L’âge médian était de 62 ans (extrêmes : 39-80). Les prin- cipaux types tumoraux ont été : adénocarcinome bronchique (n = 12), cancers ovariens (n = 3) et de l’endomètre (n = 2). Les principaux EI de grade ≥ 3 étaient un rash (19,2 %), l’élévation des CPK (7,6 %), une diarrhée, une mucite et la fatigue (3,8 %).

L’activité a été marquée par un taux de contrôle de la maladie (réponses + stabilisation de la maladie) de 100 % et 80 % respectivement dans les 2 principales cohortes : adénocarcinomes bronchiques KRAS muté et cancers gynécologiques. Dans la première, on a observé 3 réponses partielles et une SSP de 40 % à 6 mois ; dans la deuxième, 3 réponses partielles également (figure 3, p. 345). L’activité a été plus modeste dans les autres sous-types histologiques.

Enfin, des signes encourageants d’activité ont été notés dans les myélomes multiples. Ces données restent à confirmer sur de plus larges effectifs.

L’ulixertinib (BVD-523) est un inhibiteur oral d’ERK développé pour inhiber la prolifération tumorale dans les tumeurs porteuses de mutations activatrices de RAS, BRAF et/ou MEK. Il a été évalué dans un essai clinique de phase I (Li BT et al., abstr. 2508) portant sur 27 patients (escalade de dose) puis dans des cohortes d’extension (n = 108) incluant des mélanomes naïfs ou réfractaires aux inhibiteurs de BRAF, des cancers colorectaux et des CBNPC BRAF muté, ainsi que d’autres tumeurs BRAF, NRAS ou MEK mutés.

La RP2D est de 600 mg matin et soir. Les principaux EI de grade 3 (pas de grade 4 ou 5) sont le rash cutané acnéiforme (15 % des patients), la diarrhée (6 %, avec

un risque de déshydratation dans les formes sévères) et les nausées (2 %). Une activité a été notée dans divers types tumoraux, incluant des mélanomes réfrac- taires aux inhibiteurs de BRAF. Le taux de réponse est de 14 %, incluant des réponses sur des métastases cérébrales. Les tumeurs sensibles semblent inclure les mélanomes, les glioblastomes ainsi que les cancers ORL, du grêle et du poumon porteurs de mutations de BRAF, y compris sur les localisations cérébrales. Ces réponses sont durables, avec un bénéfice noté chez certains patients pendant près de 3 ans.

Au-delà du TDM-1 :

l’essor des anticorps conjugués

L’enfortumab védotin (Petrylak DP et al., abstr. 106) est un anticorps conjugué, associant un anticorps dirigé contre la Nectin-4 (peptide transmembra- naire exprimé dans près de 97 % des carcinomes uro théliaux testés, mais aussi d’autres types tumo- raux), à une chimiothérapie (l’auristatine E [MMAE], un poison du fuseau mitotique). Après fixation de l’anti corps sur sa cible, cette dernière est internalisée, et le lien (“linker”) reliant l’anticorps à l’auristatine E est lysé, permettant le relargage de la chimiothérapie et son activité antitumorale (figure 4).

L’enfortumab védotin a été évalué dans un essai de phase I portant sur 81 patients atteints d’un carcinome urothélial métastatique. L’âge médian était de 67 ans (extrêmes : 41-84), 95 % étaient prétraités par platine, 43 % par taxanes et 46 % par inhibiteur du point de contrôle immunitaire (IPCI). Au total, 61 % des patients étaient porteurs de métastases viscérales, 23 % de métastases hépatiques et 48 % de métastases pulmo- naires. La tolérance était bonne, marquée par des EI de grade 3 à type d’infection urinaire (8 %) et d’hypo- phosphorémie (3 %). La RP2D est de 1,25 mg/kg i.v.

à J1, J8, J15, tous les 28 jours.

L’activité a été très prometteuse, avec un taux de réponse de 41 % (IC ₉₅ : 29,3-53,2), dont 4 % de réponse complète. Le taux de réponse a été de 44 % (IC ₉₅ : 26,4-62,3) chez les patients prétraités par IPCI et de 47 % (IC ₉₅ : 24,4-71,1) chez les patients porteurs de métastases hépatiques (tableau I).

Le DS-8201a (Doi T et al. abstr. 108) associe,

quant à lui, un anticorps dirigé contre HER2 à une

chimiothérapie (l’exatécan, inhibiteur de la topo-

iso mérase I), avec un DAR (Drug-to-Antibody

Ratio), c’est-à-dire un nombre de molécules

de chimiothérapie liées à l’anticorps, élevé. Il a

également été prouvé qu’il agit également par effet

bystander, ce qui présente un intérêt dans les tumeurs

où l’expression de HER2 est hétérogène (par exemple, les cancers œsogastriques HER2+). Après fixation de l’anticorps sur sa cible, cette dernière est internalisée, et le lien (“linker”) reliant l’anticorps à l’exatecan est lysé, permettant le relargage de la chimiothérapie et l’inhibition de la topo-isomérase 1.

Les données d’efficacité sont très prometteuses, avec un taux de réponse de 45,7 % dans les cancers du sein prétraités par TDM-1 et 44,4 % dans les cancers gastriques, et des taux de contrôle de la maladie de 100 et 88,9 % respectivement, dans ces 2 populations (tableau II). La médiane de SSP était de 45,4 semaines (32,1-NA) dans les cancers du sein et de 27,3 semaines (13,4-NA) dans les cancers gastriques. Des essais de phase II sont planifiés dans ces 2 indications.

Données innovantes

en immunothérapie : comment aller au-delà de l’inhibition de PD-1/PD-L1 ?

Le CEA-TCB (RG7802, RO6958688) est un anticorps bispécifique conçu pour se fixer de façon simultanée aux lymphocytes T CD3+ et aux cellules tumorales

exprimant l’ACE (antigène carcinoembryonnaire) [Tabernero J et al., abstr. 3002]. Il active ainsi les cellules T indépendamment de la synapse PD-1/PD-L1 et de l’expression du complexe majeur d’histo- compatibilité (CMH), augmente l’infiltrat immu- nitaire intratumoral et induit la mort des cellules tumorales par libération de granules cytotoxiques provenant des lymphocytes T. Cet anticorps bispé- cifique comporte des zones de forte affinité pour l’ACE (exprimé par 90 % des CCR) et le CD3, et un fragment Fc inerte (ne générant ainsi pas d’ADCC [Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity], qui porterait préjudice aux lymphocytes CD3+ ainsi recrutés). Il est par ailleurs synergique avec l’atézo- lizumab in vivo.

Le CEA-TCB a été évalué dans un essai clinique de phase I, en monothérapie puis en association avec l’atézolizumab (1 200 mg i.v. toutes les 3 semaines) [Tabernero J et al., abstr. 3002]. Le profil de tolérance est satisfaisant, les principaux EI de grade ≥ 3 étant des réactions à la perfusion et une diarrhée (12 et 18 % des patients respectivement, en association avec l’atézolizumab). Les toxicités dose-limitantes (de grade 3) sont la dyspnée, la diarrhée, l’élévation de l’activité des transaminases et le rash cutané.

Son activité est notable, en monothérapie ou en combinaison, dans des CCR lourdement prétraités (troisième ligne et au-delà pour 55 à 68 % des patients, où l’on attend habituellement des taux de réponse inférieurs à 5 %). On notera qu’il s’agissait de CCR MSS (CCR avec des microsatellites stables) dans 90 à 100 % des cas (et non MSI [avec microsatellites instables], qui seraient plus sensibles à l’inhibition de PD-L1 seule). Le taux de réponse du CEA-TCB (80 ou 160 mg) en association avec l’atézolizumab est de 18 %, et le taux de stabilisation de la maladie à 64 %, pour un taux de contrôle à 82 %. Les réponses et stabilisations ont été prolongées dans cette même population avec, par exemple, 3 réponses Tableau I. Données d’activité de l’enfortumab védotin, anticorps conjugué dirigé contre la Nectin-4, dans les carcinomes urothéliaux métastatiques : données d’efficacité (d’après Petrylak DP et al., abstr. 106, actualisé).

Prétraités par immunothérapie

(n = 32) Métastases hépatiques

(n = 19) Tous

(n = 71)

Réponse complète, n (%) 1 (3) 1 (5) 3 (4)

Réponse partielle, n (%) 13 (41) 8 (42) 26 (37)

Stabilisation de la maladie, n (%) 9 (28) 4 (21) 22 (31)

Taux de réponse, % (IC

) 44 (26,4-62,3) 47 (24,4-71,1) 41 (29,3-53,2)

Taux de contrôle, % (IC

) 72 (53,3-86,3) 68 (43,4-87,4) 72 (59,9-81,9)

Tableau II. Données d’activité du DS-8201a, anticorps conjugué dirigé contre HER2, dans les tumeurs surexprimant HER2 (3+) et les cancers du sein HER2 “faible” (1+ ou 2+) [d’après Doi T et al., abstr. 108, actualisé].

Taux de réponse,

n (%)

Taux de contrôle,

n (%)

Total 39/97 (40,2) 89/97 (91,8)

Cancers du sein 19/45 (42,2) 44/45 (97,8) Cancers du sein

prétraités par TDM-1 16/35 (45,7) 35/35 (100) Cancers du sein

prétraités par TDM-1 + pertuzumab

14/30 (46,7) 30/30 (100)

Cancers de l’estomac 16/36 (44,4) 32/36 (88,9)

Figure 5. Structure du CEA-TCB, anticorps bispécifique dirigé contre le CD3 et l’antigène carcinoembryonnaire (ACE), et données d’activité en association avec l’atézolizumab dans les cancers colorectaux MSS en troisième ligne et au-delà (d’après Tabernero J et al., abstr. 3002, actualisé).

Zones de haute affinité

pour l’ACE

Fixation aux cellules T

CD3

Fragment Fc inerte

-100 -50 0 50 100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

p

p

* p *

* Retrait p Progression

En cours

Première nouvelle lésion

CEA-TCB 80 mg CEA-TCB 160 mg

Variation des lésions cibles depuis l’inclusion (%)

Semaines après traitement

en cours à près de 6 mois de traitement (22+ et 24+

semaines) [figure 5]. La poursuite du développement est prévue dans les CCR, mais aussi dans d’autres tumeurs exprimant l’ACE (autres cancers digestifs et CBNPC notamment).

Le navoximod (GDC-0919) est un inhibiteur oral d’IDO-1 (indoléamine 2,3-dioxygénase 1IDO-1), enzyme du métabolisme du tryptophane, qui exerce

une activité immunosuppressive (via les cellules T et les macrophages associés à la tumeur) [6]. L’inhi- bition d’IDO-1 par le navoximod permet donc de restaurer l’immunité intratumorale et a une action complémentaire de l’inhibition de PD-L1 (démon- trée in vivo).

Le navoximod a été évalué dans un essai clinique de phase Ib en association avec l’atézoli- zumab (1 200 mg i.v. toutes les 3 semaines) chez 62 patients adultes atteints de tumeurs solides (non sélectionnés selon leur statut PD-1) [Burris HA et al., abstr. 105]. L’âge médian était de 61 ans (extrêmes : 31-80), le primitif était mammaire (19 %), ovarien (10 %), colorectal (10 %), endométrial (8 %) ou du col utérin (7 %).

Une toxicité dose-limitante est survenue (sepsis de grade 3), et 1 cas de pneumopathie a conduit à l’arrêt du traitement chez 1 patient. La dose maxi- male tolérée n’a pas été atteinte, et la dose maximale administrée de navoximod a été de 1 000 mg matin et soir. Les toxicités de grade 3 sont la fatigue, les nausées, l’anémie, la diarrhée (1 cas chacune, 2 %) et le rash cutané (4 cas, 7 %).

L’activité de l’association atézolizumab + navoximod a été observée dans des tumeurs supposées sensibles à l’atézolizumab seul (mélanome, ORL, col utérin), mais aussi dans des tumeurs habituellement peu sensibles à l’atézolizumab (pancréas, prostate, ovaire), validant la synergie de l’inhibition combinée de PD-L1 et d’IDO-1. Cette activité a cependant semblé plus marquée dans les tumeurs exprimant PD-L1 : 1 à 3+ en immunohisto chimie, sur les cellules tumorales (TC) ou l’infiltrat lympho cytaire (IC). Des cohortes d’extension sont en cours dans divers types tumoraux : CBNPC, vessie, rein, sein triple-négatif, et autres indications (avec biopsies

systématiques). ■

O. Mir déclare avoir des liens d’intérêts avec Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Blueprint, Eli Lilly, Novartis, Pfizer, Roche et Servier (consultant).

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First-in-human, phase I dose-escalation study of the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of RO5126766, a first-in-class dual MEK/RAF inhibitor in patients with solid tumors. Clin Cancer Res 2012;18(17):

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Références bibliographiques