Comment la recherche peut-elle aider à la maîtrise de la tuberculose?

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SERIE ETAT DE LA QUESTION Tuberculose

Edité par I. D. Rusen NUMERO 7 DE LA SERIE

Comment la recherche peut-elle aider à la maîtrise de la tuberculose ?

R. E. Chaisson,* M. Harrington^†

* Johns Hopkins University Center for Tuberculosis Research, Baltimore, Maryland ; ^†Treatment Action Group, New York, New York, USA

Auteur pour correspondance : Richard E Chaisson, Center for TB Research, Johns Hopkins University School of Medicine, 1550 Orleans St, 1M 08 Baltimore, MD 21231, USA. Tel : (+1) 410 955 1755. e-mail : rchaiss@jhmi.edu

La tuberculose (TB) a joué un rôle central dans l’histoire de la science biomédicale depuis Robert Koch. Au dix- n euvième et vingtième siècles, la recherche a produit des outils extrêmement valables pour le diagnostic, le traitement et la prévention dans la lutte contre la TB. A la suite du développement de la chimiothérapie de courte durée dans les années 1970 et 1980, la recherche en matière de TB s’est virtuellement évaporée. En dépit de la disponibilité de toute une série d’outils, elle s’est mise à hésiter, et la maladie reste un tueur de grande classe. L’échec des fruits de la re - cherche scientifi que dans la lutte antituberculeuse résume des défaillances des outils eux-mêmes tant que de l’applica- tion inadéquate de ceux-ci dans les populations affectées par la TB. Une situation épidémiologique en voie de modifi - cation, avec des taux croissants de TB liées au VIH et avec l’émergence de la TB à germes multirésistants, menace davantage la lutte antituberculeuse mondiale. Pour atteindre les objectifs mondiaux de lutte antituberculeuse au cours du vingt-et-unième siècle, il faudra des engagements robustes de recherche en matière de TB. Une recherche fondamentale est nécessaire pour mieux comprendre la pathogénie et l’immunologie ainsi que pour identifi er les cibles pour le diagnostic, les médicaments et les vaccins. La recherche d’outils biomédicaux de meilleure qualité pour la détection, le traitement et la prévention de la TB constitue également une priorité majeure, car tous les outils actuels ont d’importantes limitations. En outre, la recherche s’impose d’urgence pour comprendre la façon d’appli- quer les outils existants et à venir pour lutter contre la TB au niveau de la population. Le fi nancement mondial de - stiné à la recherche en matière de TB, soit 483 millions US$ en 2007, augmente progressivement mais reste largement inférieur aux besoins. Un investissement massif dans la recherche sera nécessaire si l’on veut rencontrer les objectifs ambitieux du Plan Mondial Stop TB et les Objectifs du Millénaire pour le Développement.

M O T S - C L E S : tuberculose ; recherche ; maîtrise

LA TUBERCULOSE (TB) a joué un rôle central dans l’histoire de la recherche biomédicale et les efforts visant à maîtriser la maladie ont bénéfi cié énormé-

[Traduction de l’article : « How research can help control tuberculosis » Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13 (5): 558–568]

R É S U M É

ment des découvertes et réalisations scientifi ques. Le Prix Nobel en Physiologie ou en Médecine a été at- tribué à trois chercheurs sur la TB, Robert Koch, Niels Finsen et Salman Waksman et les découvertes de Koch et de Waksman gardent un intérêt clinique jusqu’aujourd’hui. La gamme des recherches scientifi ques sur la TB et les résultats qu’elles ont obtenus sont réellement spectaculaires. Grâce aux progrès cu- mulatifs consécutifs à la découverte par Koch de l’or- ganisme et au développement de ses postulats, grâce à la production par Calmette et Guérin du vaccin qui porte leurs noms et grâce aux progrès extraordinaires du traitement médicamenteux de la maladie, culmi- nant avec la chimiothérapie de courte durée dans les années 1970 et 1980, un grand nombre ont pensé que

Les articles précédents de cette série Éditorial: Rusen I D. Tuber- culosis State of the Art series. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(11):

1223. No. 1: Davies P D O, Pai M. The diagnosis and misdiagnosis of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(11): 1226–1234.

No. 2: Landry J, Menzies D. Preventive chemotherapy. Where has it got us? Where to go next? Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(12):

1352–1364. No. 3: Harries A D, Zachariah R, Lawn S D. Providing HIV care for co-infected tuberculosis patients: a perspective from sub-Saharan Africa. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(1): 6–16. No. 4:

Crampin A C, Glynn J R, Fine P E M. Int J Tuberc Lung Dis 2009;

13(2): 153–164. No. 5: Korenromp E L, Bierrenbach A L, Williams B G, Dye C. The measurement and estimation of tuberculosis mor- tality. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(3): 283–303. No. 6: Frieden T R.

Lessons from tuberculosis control for public health. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(4): 421–428.

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la science avait fait tout ce qu’elle pouvait pour maî- triser la maladie. Depuis la fi n des années 1960, les investissements dans la recherche en matière de TB ont disparu, la victoire a été proclamée et les scientifi ques travaillant sur ce terrain se sont orientés vers d’autres problèmes.¹Les cliniciens et les programmes de santé publique n’avaient plus qu’à utiliser les outils que la science avait si brillamment fournis pour que la TB devienne de l’histoire ancienne.

La négligence en matière de recherche sur la TB pendant plusieurs décennies a eu un impact consi- dérable sur les efforts de maîtrise de la maladie. Le manque d’intérêt académique en matière de TB a écarté la maladie des centres de recherche biomédicale, ce qui a fréquemment signifi é que les médecins, les in- fi rmières et les hommes de science de la santé n’avaient plus que peu ou pas de formation dans cette maladie.

L’autosatisfaction a été croissante dans la commu- nauté de la recherche en dépit de la persistance du fardeau de la TB sur la collectivité.² L’intérêt minime pour la TB dans l’industrie se traduit par un très petit nombre de nouveaux outils développés en matière de TB. De plus, le transfert de la TB vers les programmes de santé publique a entraîné dans certaines circonstances une attitude perverse selon laquelle des recherches ultérieures concernant cette maladie n’étaient pas nécessaires ou peut-être contreproductives. La plupart des efforts internationaux concernant la lutte anti - tuberculeuse pendant une grande partie des années 1980 et 1990 se sont focalisés sur l’amélioration des services administrés par des programmes de lutte sous-fi nancés et a minimisé la nécessité de nouvelles con naissances, de nouveaux outils et de nouvelles approches pour réduire le fardeau mondial de la TB.³

Même s’il est vrai que les performances médiocres des programmes étaient et restent un obstacle majeur à une maîtrise effi ciente de la TB, il est devenu de plus en plus évident que les outils disponibles pour faire ce travail étaient de plus en plus inadéquats. Comme la situation épidémiologique mondiale s’est transformée de façon dramatique au cours des 20 dernières années, les défi s posés par les mesures contemporaines de lutte contre la TB se sont accrus. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a fi xé des objectifs de détection de 70% de tous les cas de TB à bacillo scopie positive des crachats et de guérison de 85% d’entre eux comme un processus essentiel de maîtrise mondiale de la maladie. Alors que de grands progrès ont été faits vers l’obtention de ces objectifs, la faible détection des cas reste inacceptable dans des zones comme l’Afrique et l’Europe de l’Est et, même dans des pays qui ont atteint les objectifs, comme le Vietnam, les taux d’incidence n’ont pas baissé. Il est dès lors improbable que l’on atteigne les Objectifs du Millénaire pour le Déve- loppement, c’est-à-dire la réduction de moitié du fardeau de la maladie TB et des décès d’ici 2015. L’impact du virus de l’immunodéfi cience humaine (VIH) sur la TB est énorme, entraînant une escalade de l’incidence,

des taux élevés de mortalité et des modifi cations dans la présentation clinique de la maladie qui rendent plus diffi ciles le diagnostic, le traitement et la prévention de la TB. Par exemple, la détection des cas basée sur les frottis laisse échapper au moins la moitié de tous les cas de TB, et encore davantage dans les contextes où le VIH est prévalent ainsi que chez les enfants. Les mé- dicaments de première ligne doivent être pris pendant 6 à 8 mois, ce qui entraîne une non-adhésion et le risque de reprise de la maladie ainsi que la sélection de germes résistants. L’émergence de la TB à germes multi- résistants (TB-MDR), et plus récemment de la TB à germes ultrarésistants (TB-XDR) rendent ineffi cientes les approches standard de diagnostic et de traitement de la TB. Il est clair que la plupart des 500.000 cas de TB-MDR qui surviennent chaque année ne sont même pas détectés ni correctement traités. La TB à germes résistants aux médicaments exige de nou veaux produits pour un traitement couronné de succès vu les ré- ponses généralement médiocres à l’égard des médica- ments de deuxième ligne existants. Le vaccin par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) s’est probable- ment atténué jusqu’à l’impuissance pour la préven- tion de la maladie chez les adultes.⁴

Au cours de la dernière décennie, on s’est rendu de plus en plus compte de l’importance de la recherche pour le renforcement de la maîtrise mondiale de la TB.

Le deuxième Plan Mondial Stop TB, publié en 2006, plaide fortement en faveur de la nécessité de recherches et décrit le budget nécessaire pour soutenir ces activités ;⁵ beaucoup pensent toutefois qu’un fi - nancement plus important que celui proposé dans ce plan est nécessaire.⁶ L’agenda de recherche pour la TB est très large et multidisciplinaire. La réduction du fardeau de la TB dans le monde entier et éventuelle- ment la réalisation de son élimination exigeront une combinaison d’outils biomédicaux effi cients et de stra- tégies de santé publique.

Les outils de base utilisés—diagnostic, médica- ments, vaccins—ne sont pas des baguettes magiques.

Ces outils doivent être appliqués en utilisant des stratégies de santé publique effi cientes qui maximi- sent leurs avantages si l’on veut qu’ils aient un impact au niveau de la population. On trouve aux Tableaux 1 et 2 les outils biomédicaux et les stratégies de santé publique utilisés pour leur application aux patients et aux collectivités. Les tableaux énumèrent la situation actuelle, les limitations importantes et les orientations futures pour l’amélioration des résultats. Tous les outils et toutes les stratégies actuellement utilisés comportent des défi ciences signifi catives. Pour cette raison, l’élaboration de nouveaux outils et de nouvelles straté- gies pour les mettre en oeuvre est une priorité urgente pour la recherche biomédicale et en santé publique.

La maîtrise de la TB dans les décennies à venir repo- sera sur de nouvelles découvertes, de nouvelles technologies et des approches innovantes en matière de santé publique et de clinique afi n de maîtriser l’infection et

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Tableau 1 Outils biomédicaux utilisés pour la lutte contre la TB Outils

Actuellement

disponibles Limitations En élaboration

Diagnostic Frottis de crachats Médiocre sensibilité (< 50%), particulièrement chez les patients séropositifs pour le VIH

Amélioration du rendement du frottis des crachats (par ex. microscopie à ﬂ uorescence avec diode émettant de la lumière)

Systèmes de culture sur milieu solide (Löwenstein-Jensen)

Croissance lente, entraînant de longs délais de diagnostic et de détection de la résistance aux médicaments ; biosécurité nécessaire

Cultures plus simples rapides

Systèmes de culture sur milieu liquide

Coût, biosécurité nécessaire, taux élevés de contamination, retards de diagnostic

Détection basée sur l’antigène Tests d’ampliﬁ cation des

acides nucléique

Sensibilité dans les cas à bacilloscopie négative, coût

Tests line-probe Test cutané tuberculinique Spéciﬁ cité médiocre, incapacité de distinguer

l’infection latente de la maladie active

Génotypage Tests de libération de

l’interféron gamma

Incapacité de distinguer entre infection latente et maladie active

Techniques de 3^ème génération d’ampliﬁ cation des acides nucléiques Détection des composés organiques volatils Traitement Médicaments de 1^ère ligne

(HRZES)

Résistance aux médicaments, toxicité, durée du traitement, interactions médicamenteuses, particulièrement avec les agents antirétroviraux

Fluoroquinolones Diarylquinolines Nitroimadazopyranes Diamines

Oxazolidinones Médicaments de 2^ème ligne

pour TB-MDR

Efﬁ cacité limitée, toxicité, durée du traitement, TB à germes ultrarésistants

Traitement préventif

H, HR Durée du traitement, toxicité, résistance aux médicaments, durée de protection chez les patients infectés par le VIH

Voir ci-dessus

Vaccins Vaccin BCG Absence de protection chez les adultes, manque de standardisation

BCG recombinant Sous-unités Peptides

Vecteurs, par ex. adénovirus Adjuvants

TB = tuberculose ; VIH = virus de l’immunodéﬁ cience humaine ; H = isoniazide ; R = rifampicine ; Z = pyrazinamide ; E = ethambutol ; S = streptomycine ; TB-MDR = TB à germes multirésistants ; BCG = bacille de Calmette et Guérin.

Tableau 2 Stratégies cliniques et de santé publique pour l’utilisation des outils de lutte contre la TB

Outils Stratégies actuelles Limitations Stratégies futures

Diagnostic Dépistage passif des cas, diagnostic des cas symptomatiques qui se présentent aux services de santé

Détection tardive des cas contagieux.

Repose sur le frottis dans la plupart des contextes, avec une sensibilité < 50%

Dépistage actif des cas.

Examen des contacts

Utilisation de nouvelles technologies Algorithme pour les cas à

frottis négatifs

Retards de diagnostic, sensibilité et spéciﬁ cité médiocres

Dépistage conjoint des cas de TB-VIH Traitement DOTS avec médicaments de

1^ère ligne

Résistance aux médicaments, adhésion médiocre, performance médiocre du programme

Raccourcissement du traitement Traitement intermittent Phase de continuation avec HE

(utilisation en diminution au niveau mondial)

Taux élevés d’échec et de rechute inacceptables

Eviter les interactions médicamenteuses

Retraitement avec HRZE Extension de la résistance chez beaucoup de patients

Traitement reposant sur des sensibilités connues Traitement

préventif

Isoniazide pour des patients sélectionnés à haut risque

Recrutement inadéquat, toxicité, adhésion et craintes de résistance

Régimes plus courts avec des nouveaux agents (par ex. rifapentine)

Traitement préventif continu ou répété dans les contextes à fréquence élevée de VIH Traitement préventif secondaire

Traitement préventif basé sur la collectivité Traitement préventif de masse

Vaccins Vaccination des nouveau-nés par le BCG

Pas d’efﬁ cacité chez les adultes Vacciner les nouveau-nés Vaccination des adultes à haut

risque, par ex. inﬁ rmières et étudiants en médecine

Pas de preuves récentes d’efﬁ cacité chez les nouveau-nés

Répétition du vaccin chez les adolescents

Autres Antirétroviraux pour la maladie VIH avancée

Beaucoup de patients souffrent de TB avant que le traitement VIH ne puisse être commencé

Détection plus précoce du VIH et début plus précoce du traitement du VIH

Maîtrise de l’infection Ignorée dans la plus grande partie du monde

Renforcement de la maîtrise de l’infection TB = tuberculose ; VIH = virus de l’immunodéﬁ cience humaine ; DOT = traitement directement observé ; H = isoniazide ; E = éthambutol ; R = rifampicine ; Z = pyrazinamide ; S = streptomycine ; BCG = bacille de Calmette et Guérin.

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le développement de la maladie. Un large portefeuille d’initiatives de recherche est essentiel pour garantir les progrès à venir car personne ne peut dire avec certi- tude quelles idées ou stratégies seront les plus effi - cientes. Il faut se dégriser en se rappelant que tout au long de la campagne mondiale d’éradication de la variole dans les années 1960 et 1970, un programme sérieux de recherche a été maintenu pour garantir que les méthodes qui s’étaient démontrées ineffi caces sur le terrain puissent être remplacées par de nouvelles approches potentiellement plus effi caces.⁷ Les efforts de recherche n’ont cessé que lorsque la maladie a été effectivement éradiquée. Une attitude simi- laire doit être maintenue à l’égard de la TB, puisque les méthodes de lutte évoluent. La déclaration récente de plus de 60 ministres de la santé à Bamako, au Mali, selon laquelle au moins 2% des budgets nationaux de santé et 5% des fi nancements des donateurs devraient être orientés vers la recherche, nous rappellent l’importance de la recherche pour la promotion de la santé humaine.⁸

BESOINS DE RECHERCHE SUR DE NOUVEAUX OUTILS

Science fondamentale

Il y a une décennie, le séquençage du génome de Myco- bacterium tuberculosis a produit une abondance de recherches sur l’expression des gènes, les cibles des médicaments, les facteurs de virulence et de latence, qui sont tous nécessaires au développement de nouveaux outils.⁹ Les progrès en matière de bactériolo- gie, d’immunologie, de génétique, de biochimie et de toute une série d’autres disciplines continueront à faire progresser les connaissances qui vont aider à l’élabo- ration d’interventions de lutte contre la maladie. La recherche biomédicale fondamentale est aussi importante qu’une recherche ciblée, car des progrès dans des domaines apparemment sans relation peuvent contribuer à la compréhension de la biologie et de la maîtrise de la TB. Par exemple, l’élaboration d’une protéine à fl uorescence verte comme outil pour l’étude de la biologie cellulaire, reconnue par le Prix Nobel 2008 de chimie, a été utilisée par les chercheurs pour comprendre le métabolisme de M. tuberculosis et sa survie dans des conditions de stress.¹⁰ La réaction de polymérase en chaîne, reconnue par le Prix Nobel de Chimie en 1993,¹¹ ainsi que d’autres techniques d’amplifi cation des acides nucléiques, n’ont pas seulement joué un rôle critique dans la recherche de la- boratoire sur la TB, mais constituent un élément central pour plusieurs nouveaux tests de diagnostic. La recherche dans d’autres domaines apparemment éloignés ou sans relation infl uencera certainement elle aussi les progrès en matière de TB au cours des années à venir.

Une caractéristique biologique essentielle de M. tuberculosis est sa latence, qui permet à l’orga-

nisme de rester viable pendant de nombreuses années sans donner de signes de multiplication ou de dom- mage pour l’hôte. La compréhension de cette latence comportera une meilleure prise sur les gènes régula- teurs et sur les voies biochimiques qui maintiennent la viabilité en l’absence de multiplication active ainsi que sur les facteurs stimulants des réactivations.¹² Une évaluation plus étendue des mécanismes de latence pourrait contribuer à de meilleurs outils de diagnostic et à de nouveaux médicaments pour le traitement préventif. A l’inverse, la compréhension des facteurs de l’hôte responsables de la maîtrise de l’infection par M. tuberculosis est importante pour l’élaboration de nouveaux vaccins.¹³ La majorité des individus in- fectés par M. tuberculosis ne souffriront jamais d’une maladie clinique, mais les réponses immunitaires qui les protègent ne sont pas bien comprises. L’élucidation des corrélations de l’immunité est une étape essentielle pour l’évaluation de nouveaux vaccins et pourrait être utilisée pour le pronostic afi n de distinguer les sujets qui sont non-susceptibles de voir l’infection latente se transformer en maladie et qui dès lors ne nécessiteraient pas de traitement préventif.

Techniques de diagnostic

La défi cience la plus marquante des efforts actuels de lutte contre la TB réside peut-être dans l’incapacité des cliniciens et des programmes à diagnostiquer la TB de manière précise dans une proportion élevée de patients, particulièrement chez les individus infectés par le VIH et chez les enfants. Au niveau mondial, plus de la moitié de tous les cas de TB ne sont pas dé- tectés, ce qui provient des faiblesses du système de soins de santé et de l’inadéquation de la technologie disponible. Lorsque le diagnostic fait défaut, les patients ne sont pas traités, la transmission peut se poursuivre, les patients souffrent sans nécessité et beaucoup peuvent même mourir. Il est inacceptable de se fi er aux frottis de crachats, technique introduite par Koch il y a plus de 125 ans, comme standard mondial pour la détection des cas. A côté de sa médiocre sensibilité, l’examen microscopique des crachats ne peut pas identifi er l’espèce et ne fournit aucune infor- mation sur la sensibilité à l’égard des médicaments, ce qui rend impossible la détection de la TB à germes résistants aux médicaments dans les contextes où le frottis est le seul outil de diagnostic disponible.

Lorsque la culture est disponible, on l’exécute le plus souvent sur milieu de Löwenstein-Jensen, une méthode robuste mais extrêmement lente qui entraîne de longs retards dans la détection des cas. Les tests de sensibi- lité aux médicaments (DST) ne sont habituellement pas disponibles pour la grande majorité des patients TB et lorsqu’on les exécute, on le fait souvent par la méthode des proportions, à la fois laborieuse et lente, ce qui contribue encore davantage aux retards dans la dispensation de soins adéquats.

Les recherches sur de nouveaux outils de diagnostic

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de la TB ont fait des progrès considérables au cours des dernières années, et un certain nombre de nouveaux outils très intéressants sont à l’étude ou même disponibles sur le plan clinique.¹⁴ Les systèmes de culture sur milieux liquides, considérés depuis longtemps comme étant à la fois plus sensibles et plus rapides que les milieux de culture solides, se sont avérés praticables et effi cients dans les contextes à faibles ressources et leur utilisation en routine chez les individus suspects de TB à bacilloscopie négative et infectés par le VIH est actuellement adoptée par l’OMS.¹⁵ Les efforts récents pour introduire sur le terrain la culture sur milieu liquide ont suivi deux chemins très dis- tincts. Un certain nombre de groupes ont démontré l’effi cience et le bon rapport coût-effi cacité de l’utilisation de systèmes commerciaux comme le système MGIT (Tubes indicateurs de croissance des myco- bactéries) de Becton Dickinson.¹⁶ Les avantages des produits commerciaux de diagnostic comportent la reproductibilité, la standardisation de la formation et des méthodes, ainsi que la gestion de la chaîne de fournitures. Les limitations de ces produits comportent les coûts, y compris les dépenses d’investissement à la fois pour les équipements et les bâtiments appro- priés pour leur utilisation, les taux élevés de contamination ainsi que les besoins en formation. D’autres ont développé des méthodes de culture sur milieu liquide qui sont des produits non commerciaux mais plutôt des processus qui peuvent être adoptés dans toute une variété de contextes. Le plus remarquable d’entre eux est la méthode d’observation microscopique de la sensibilité aux médicament (MODS), un système liquide qui est produit localement et s’est avéré bénéfi cier d’une sensibilité, d’une spécifi cité et d’une rapidité élevées à la fois pour l’identifi cation de M. tuberculosis et pour la détection de la résistance à l’égard de l’isoniazide et de la rifampicine (RMP).¹⁷ Les avantages du MODS comportent un faible coût, l’utilisation de compétences microscopiques facile- ment disponibles dans les contextes à fardeau élevé ainsi que la simplicité. Les défi s du MODS sont le manque de standardisation, la variabilité des résul- tats des tests de sensibilité, particulièrement pour la RMP, et les soucis de biosécurité.¹⁸

Alors que l’utilisation de la culture sur milieu liquide est un progrès majeur par rapport à l’utilisation des frottis de crachats, des recherches s’imposent pour amener en pratique clinique des outils plus rapides, moins coûteux et plus simples. Les techniques d’amplifi cation des acides nucléiques (NAA) ont été utilisées depuis quelque temps pour détecter la TB dans les pays industrialisés, mais leur utilisation a été limitée par les coûts, les exigences technologiques et une sensibilité modérée à faible chez les patients à bacilloscopie négative. Plusieurs méthodes NAA plus récentes sont actuellement à l’étude et pourraient être utilisées en pratique clinique dans un proche avenir si leurs espoirs initiaux se confi rment. Une technique à

base de cartouche exécutée en quelques heures, per- mettant l’amplifi cation des cibles spécifi ques des gènes pour détecter la présence à la fois de M. tuberculosis et des mutations qui signent une résistance aux médi- caments, se trouve actuellement à des stades avancés de développement.¹⁹ « Loop-mediated amplifi cation » est une technique isothermique qui détecte la DNA en utilisant l’inspection visuelle de la fl uorescence dans un système clos.²⁰ La recherche est essentielle avant que ces techniques et d’autres en relation avec elles ne puissent être introduites sur le terrain ; mais la perspective d’une détection et d’une identifi cation de la résistance aux médicaments en moins de 24 heures est extrêmement séduisante.

D’autres techniques génétiques de diagnostic font également l’objet de recherche. La stratégie sous- jacente aux techniques « line-probe » est l’utilisation de l’amplifi cation sur phase solide des gènes-cible pour la détection des séquences de M. tuberculosis et des mutations de résistance médicamenteuse.²¹ Cer- taines techniques commerciales « line-probe » sont déjà disponibles, et leur utilisation a été acceptée par l’OMS pour la détection de la résistance aux médica- ments dans les zones où les taux de TB-MDR et de TB-XDR sont élevés. De nouvelles méthodes de dé- tection de M. tuberculosis peuvent être empruntées à d’autres terrains, comme l’exploration de compo- sants organiques volatils ou l’analyse de réponses im- munologiques au moyen de techniques immunolo- giques novatrices.^22,23

Alors que l’ensemble des nouvelles modalités de diagnostic décrites ci-dessus promettent une progression spectaculaire de la maîtrise de la TB, un outil qui pourrait révolutionner la lutte contre cette maladie serait un test rapide exécuté dans les sites de soins, comme un test sur bandelette, qui détecterait avec sécurité une maladie active et qui pourrait être dé- ployé dans des contextes de soins primaires dans les zones à fardeau élevé. Ce type de test est actuellement de la science fi ction, mais la plupart des avancées technologiques commencent comme une science fi c- tion et ne deviennent réalité qu’à force d’investissements, d’innovations et d’assiduité. La technologie des tests sur bandelettes est largement disponible et souvent utilisée pour des diagnostics de conditions aussi variées que la grossesse et l’infection VIH, mais des obstacles substantiels doivent être surmontés avant qu’un test sur bandelette soit utilisable pour la TB.

Par exemple, la stratégie de détection des anticorps contre les antigènes de M. tuberculosis a régulièrement échoué dans le passé car les réponses immunitaires humorales ne sont ni sensibles ni spécifi ques pour évaluer la présence de la maladie. La détection des antigènes de M. tuberculosis par la technique en bandelettes semble réalisable pour les patients atteints de maladie disséminée, comme ceux dont l’infection VIH est à un stade avancé, mais l’antigénémie sérique ou urinaire semble rare dans la majorité des cas de

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TB. La détection rapide des antigènes dans l’expecto- ration ou dans les sécrétions respiratoires constitue une méthode qui pourrait répondre à ce problème. Il est clair toutefois qu’un programme vigoureux de recherche appliquée s’impose pour conduire à cette ré- volution essentielle du diagnostic de la TB.

Médicaments

Les possibilités thérapeutiques actuelles pour la TB sont remarquables à deux égards : en premier lieu, elles sont fantastiques quand on se souvient qu’il y a seulement 60 ans, la TB était incurable ; mais en deuxième lieu, elles sont absolument inadéquates face au défi actuel de la TB. Les défi ciences du traitement médicamenteux comportent le manque de régimes de grande qualité pour les malades à germes résistants aux médicaments, la longue durée de la chimiothé- rapie dite de « courte durée », les toxicités potentiellement létales de médicaments de première ligne et les interactions intermédicamenteuses graves, particuliè- rement en ce qui concerne la rifampicine.

La TB à germes résistants aux médicaments existe depuis l’aube de l’ère antibiotique. Une résistance acquise à la streptomycine est apparue chez la majorité des patients traités par le streptomycine dans le premier essai randomisé du Medical Research Council,²⁴ et la résistance à l’égard des médicaments actuels de première ligne constitue une crise mondiale.²⁵ L’utilisation des médicaments de deuxième ligne a, comme il fallait s’y attendre, entraîné une extension des résis- tances et le spectre de la TB-XDR a surgi au cours des dernières années.²⁶ L’élaboration de nouveaux médi- caments actifs contre la TB-MDR et la TB-XDR s’impose. En outre, l’amélioration de la puissance des régimes médicamenteux pour permettre un raccourcissement signifi catif du traitement TB aiderait à fer- mer le robinet de la résistance acquise aux médica- ments en facilitant la supervision et l’achèvement du traitement. De plus, l’élaboration de nouveaux médi- caments et de nouveaux régimes moins toxiques et qui n’induisent pas les cytochromes P450 ou ne sont pas affectés par eux augmenterait leur sécurité et per- mettrait l’administration conjointe de médicaments pour la TB et le VIH chez les centaines de milliers d’individus qui ont besoin d’un traitement pour les deux maladies.

Après un hiatus de près de 30 ans, le pipeline d’éla- boration de médicaments TB a enfi n connu les débuts d’une renaissance.²⁷ Différents médicaments apparte- nant à des classes bien établies de médicaments sont à des stades avancés d’essais cliniques, et plusieurs nouveaux agents en sont à des essais de Phase 1 et 2. La rifapentine, un analogue de la RMP dont la puissance est plus grande et la demi-vie plus longue, s’est avérée effi ciente pour raccourcir la durée du traitement TB dans un modèle animal, et est actuellement à l’étude pour le raccourcissement du traitement chez l’homme.²⁸ La moxifl oxacine (MXF) est une fl uoroquinolone

puissante qui peut permettre un raccourcissement du traitement, et qui devrait également être très active dans la TB-MDR.²⁹ Différents essais cliniques pro- metteurs ont été achevés et une grande étude pour dé- terminer dans quelle mesure le traitement peut être réduit à 4 mois par l’adjonction de MXF est actuellement en route. La gatifl oxacine est également puissante, et des études de cet agent sont également en cours.³⁰

De nouveaux agents avec des mécanismes uniques d’action sont évidemment nécessaires pour combattre la TB-MDR et la TB-XDR. Plusieurs de ces agents sont actuellement en cours d’évaluation. L’inhibiteur de la synthase de l’adénosine triphosphate (Tibotec Medicinal Compound 207) s’est avéré très actif contre TB-MDR dans un petit essai de Phase 2a en Afrique du Sud ; un essai plus important est en cours.³¹Le nitroimidazopyran OPC 67683 est à l’étude dans un essai multinational de patients atteints de TB-MDR,³² alors que PA 824, un médicament de la même caté- gorie, a récemment achevé son premier essai de Phase 1 chez les patients TB.³³ Une nouvelle diamine, SQ107, sera bientôt introduite dans les essais cliniques.

L’apparente abondance des nouveaux agents sous essais cliniques obscurcit toutefois un problème critique pour le développement des médicaments TB.

Alors qu’une poignée de nouveaux médicaments re- présente une énorme avance sur la situation qui exis- tait il y a tout juste 10 ans, le pipeline préclinique des médicaments antituberculeux est dangereusement ané- mique. Des investissements substantiels en recherche fondamentale pour identifi er de nouvelles cibles et de nouvelles voies s’imposent en même temps que la recherche des bibliothèques de produits existants pour identifi er ceux dotés d’une bonne activité. Un programme vigoureux pour développer de nouvelles en- tités et de nouveaux composés doit être suivi par un processus laborieux d’étude de toxicologie, de phar- macologie, de formulation et des problèmes de bio- disponibilité nécessaires pour faire progresser un produit vers les essais cliniques chez l’homme. Il s’agit d’un processus coûteux et de longue durée, et de nombreux médicaments potentiels sont laissés de côté tout au long du chemin pour diverses raisons. L’insuffi sance de composés aux stades précliniques constitue donc un problème sérieux qui fait présager une pé- nurie de nouveaux agents dans la décennie à venir. Il est dès lors essentiel de prévoir une forte implication pour la mise de fonds en faveur des activités de dé- couverte et de développement préclinique.

Vaccins

Le BCG est un des vaccins les plus largement utilisés dans le monde, mais il est évident qu’il n’a qu’un impact minimal sur la maîtrise de la TB. Alors que les premiers essais avaient observé une importante effi - cacité du BCG pour la prévention de la TB et du décès chez les enfants, les adolescents et les adultes, les

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études les plus récentes n’arrivent plus à trouver un effet protecteur et certaines même suggèrent un effet défavorable.^34,35 L’analyse génétique des souches de BCG démontre un grand degré de variation géno- mique dans les diverses souches existantes, ce qui suggère qu’une évolution de la souche mère du vaccin de Calmette et Guérin s’est produite, rendant moins immunogènes les préparations actuelles.³⁶ Comme la souche originale du BCG n’a pas été conservée, il n’est pas possible de redémarrer avec la version effi - cace du vaccin. Le développement d’un nouveau vaccin est clairement prioritaire pour cette raison. Un vaccin effi cient pour la prévention de la TB n’aurait toutefois qu’un effet immédiat modeste sur la maî- trise de la maladie, mais pourrait entraîner, pendant une période allant d’années à décennies, des réduc- tions majeures du fardeau de la maladie puisque les nouvelles générations auraient été protégées grâce à lui. Un vaccin qui protègerait tant les individus atteints d’infection TB latente que ceux qui n’ont pas encore été exposés au bacille tuberculeux aurait une valeur extraordinaire.

Contrairement au développement des vaccins pour le VIH/SIDA (syndrome d’immunodéfi cience acquise), on sait que l’élaboration d’un vaccin TB est réalisable puisqu’il a été produit antérieurement. Un défi -clé pour le développement du vaccin est la compréhension des corrélations de l’immunité, comme déjà signalé plus haut. En outre, l’absence de modèles animaux qui pré- disent clairement l’effi cience du vaccin chez l’homme représente une limitation importante. Néanmoins, on a fait des progrès considérables dans l’identifi cation de candidats-vaccin, et un certain nombre d’essais cliniques sont planifi és ou en cours. Des approches actuellement en route comportent un BCG combinant

avec surexpression des épitopes antigéniques, d’autres mycobactéries atténuées (par exemple M. vaccae), des vaccins sous-unité, des peptides, des adjuvants et des vecteurs innovants.³⁷ Les essais cliniques initiaux se focalisent sur la sécurité et l’immunogénicité ; toutefois, la détermination des réponses immunitaires les plus appropriées constitue un défi . Les essais cliniques sur l’effi cacité du vaccin exigent un nombre ex- trêmement important de sujets et de nombreuses an- nées avant d’arriver à terme. Ainsi, bien qu’il soit peu probable qu’un nouveau vaccin soit disponible dans les cinq à dix années à venir, l’impact d’un produit effi cient pourrait être énorme pendant des générations.

Comme déjà signalé plus haut, le Plan Mondial

« Stop TB » a confi rmé avec vigueur la nécessité de recherches pour l’élaboration de nouveaux moyens de diagnostic, de nouveaux médicaments et de nouveaux vaccins pour la maîtrise de la TB. On trouve au Tableau 3 les cibles d’élaboration de ces outils et les progrès réalisés à ce jour dans le sens de ces objectifs.

Il est encourageant que des progrès aussi importants aient été accomplis, particulièrement en ce qui concerne le diagnostic, mais il est aussi évident qu’il reste beaucoup à faire.

BESOINS DE RECHERCHES POUR DE

N OUVELLES STRATÉGIES DE SANTÉ PUBLIQUE Un trésor de nouveaux éléments de diagnostic, médi- caments et vaccins sera sans valeur s’il est déployé de façon incorrecte ou ineffi ciente dans les populations affectées par la TB. Une compréhension des bases épidémiologiques de la lutte antituberculeuse s’impose pour garantir que les nouveaux outils soient uti- lisés au mieux de leurs avantages et pour rompre la

Tableau 3 Progrès vers les Objectifs du Plan Mondial Stop TB en matière de nouveaux outils

Outils Objectifs du Plan Mondial Progrès à ce jour / commentaires

Diagnostic D’ici 2006 :

Culture rapide pour la détection des cas et DST en phase de démonstration

Culture liquide recommandée par l’OMS mais non-utilisée de façon étendue

DST encore limité aux centres de référence D’ici 2010 :

Culture rapide sur les sites de soins, amélioration de la microscopie, détection des phages et introduction des tests simpliﬁ és d’ampliﬁ cation des acides nucléiques

Tests sur les sites de soins peu probables dans les 3 à 5 années à venir Technologie de détection des phages de valeur limitée

Tests line-probe prouvés comme efﬁ caces et ﬁ ables, progression lente de l’extension

Commentaires : Les progrès sont impressionnants dans le domaine du diagnostic ; les déﬁ s-clé sont la dissémination et le recrutement Médicaments D’ici 2006 :

27 nouveaux produits dans le pipeline de la TB D’ici 2010 :

1 à 2 nouveaux médicaments sous licence comportant indication ; raccourcissement du traitement jusqu’à 3 ou 4 mois

7 médicaments en essais cliniques (2 anciennes et 5 nouvelles classes) 7 à 10 substances en développement préclinique

Commentaire : en dépit de progrès réels, le pipeline des médicaments TB est dangereusement peu alimenté

Vaccins D’ici 2006 :

5 candidats dans des études en Phase 1 7 produits en essais de Phase 1 ou 2 D’ici 2010 :

9 vaccins dans des études en Phase 2 ; au moins 2 produits dans des études en Phase 2b (proof of concept) ; début des essais en Phase 3

Commentaire : progression correcte de la recherche des vaccins

TB = tuberculose ; DST = tests de sensibilité à l’égard des médicaments ; OMS = Organisation Mondiale de la Santé.

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chaîne de transmission et de maladie qui nourrit l’épidémie de TB. Les outils actuels de lutte antituberculeuse ont échoué pour toute une série de raisons, incluant les performances inadéquates (par ex. les frottis de crachats), une couverture inadéquate de la population (par ex. de médiocres systèmes de santé), les défi ciences dans le comportement humain (par ex.

la non-adhésion au traitement qui entraîne un échec du traitement et le développement de la résistance) ainsi que les modifi cations des circonstances épidé- miologiques (par ex. le VIH et la TB-MDR). Si l’on veut réduire le fardeau de la maladie, des recherches visant à comprendre et à surmonter ces obstacles s’imposent pour les nouveaux outils. Au cours des quatre dernières années, différents groupes mondiaux d’experts ont publié des agendas ambitieux de recherche qui s’intéressent aux zones-clé spécifi que- ment prioritaires au sein de l’ensemble des stratégies de santé publique et des stratégies médicales afi n de faire face à la maladie TB dans des populations spéci- fi ques, y compris chez les sujets infectés par le VIH,³⁸ les sujets atteints de TB à germes résistants aux médi- caments^39–41 et la TB pédiatrique.^42–45

L’incorporation de nouveaux outils dans les programmes de lutte contre la TB déjà en place consti- tuera à la fois un défi majeur et une importante op- portunité. Pour maximiser l’impact des nouveaux outils, une recherche sur leur place dans les algo- rithmes de diagnostic et de traitement sera importante.

Par exemple, les tests NAA devront-ils remplacer la culture et les tests de sensibilité ? Les nouveaux médi- caments de deuxième ligne devront-ils être ajoutés au traitement initial chez les patients où l’on suspecte une résistance médicamenteuse ? Les régimes de raccourcissement du traitement exigeront-ils plus ou moins de suivi des résultats du traitement ? La déter- mination des utilisations optimales des nouveaux outils exigera des recherches complémentaires en plus de la preuve de leur effi cacité. Des recherches opéra- tionnelles reconnues depuis longtemps comme importantes mais presque toujours insuffi samment fi nancées ciblent les processus et procédures de délivrance des soins de santé visant à améliorer la performance. Un agenda important de priorités de recherche opéra- tionnelle concerne presque toutes les composantes de l’activité du programme. Les exemples de celles-ci comportent, pour ne nommer qu’un petit nombre d’entre eux, l’amélioration des processus de labora- toire, l’augmentation du rendement du dépistage des suspects de TB, l’amélioration des systèmes d’enregis- trement et de surveillance, la réduction des barrières à l’accès et la lutte contre l’infection dans les contextes institutionnels.

Une utilisation plus effi ciente des outils biomédi- caux peut également être obtenue grâce à une recherche visant à renforcer l’impact des interventions cliniques et de santé publique. Au-delà de la recherche opérationnelle, il est essentiel d’évaluer les stratégies

utilisées pour maîtriser la TB dans une perspective épidémiologique.⁴⁶ Comme il apparaît au Tableau 2, un certain nombre de nos stratégies sont actuellement clairement ineffi cientes et de nouvelles approches doivent être développées et évaluées pour réduire le fardeau de la maladie.

Dans le domaine du diagnostic, il est essentiel de dépasser le dépistage passif des cas au sein des services de santé afi n d’arriver à découvrir plus précoce- ment les cas de TB. Un renforcement du dépistage au niveau des services ou un dépistage renforcé au niveau de la collectivité sont les moyens grâce auxquels les individus atteints de la maladie peuvent être dé- tectés plus tôt que par le dépistage passif des cas.⁴⁷ Les études concernant les meilleurs moyens de ciblage effi cient des individus atteints de TB active et d’obtention d’un diagnostic et d’un traitement plus pré- coce s’imposent pour déterminer les moyens les plus effi cients de réduire la transmission de la maladie dans la collectivité et de limiter les souffrances et les décès inutiles résultant de l’absence de diagnostic de la maladie. Au fur et à mesure de la mise à disposition de nouveaux outils, il sera impératif d’évaluer leur impact dans le contexte de la collectivité et non seulement dans les cliniques et les hôpitaux.

De nouveaux médicaments contre la TB constituent le seul espoir fi able de guérison pour les patients atteints de TB-MDR et de TB-XDR. Toutefois, si on les administre sans garantir un soutien adéquat à l’adhésion thérapeutique, la résistance à leur égard sera inévitable. Une recherche sur les méthodes de promotion de l’adhésion par diverses modalités est nécessaire pour garantir la guérison de tous les patients et pour éviter l’émergence de l’extension de la résistance. Le traitement préventif de la TB est hélas sous-utilisé à ce jour en dépit d’une large démonstra- tion de son effi cience à la fois au niveau de l’individu et de la population. Des modèles mathématiques de lutte contre la TB démontrent que le traitement de l’infection latente, que ce soit par les médicaments ou les vaccins, sera essentiel pour l’élimination de la maladie.⁴⁸ Des stratégies de sélection des populations concernées par le traitement préventif, y compris (mais non seulement) les contacts au domicile et les sujets atteints d’infection VIH, doivent être évaluées ; les moyens de garantir l’adhésion thérapeutique exigent des recherches complémentaires. L’impact du traitement préventif de masse, comme celui qui avait été réalisé chez les esquimaux de l’Alaska dans les an- nées 1950 et 1960,⁴⁹ devrait être évalué dans d’autres populations à risque élevé ; une étude de cette ap- proche chez les mineurs d’or est actuellement en cours en Afrique du Sud.⁵⁰ Comme les nouveaux produits qui ciblent les organismes latents sont en cours de dé- veloppement, il vaudrait la peine d’envisager de re- streindre leur utilisation au traitement prophylactique, garantissant ainsi que la résistance ne devienne une barrière à la prévention et que des options resteront

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disponibles pour les sujets atteints de TB-MDR ou de TB-XDR.

Des stratégies complémentaires sont également importantes. Par exemple, la maîtrise de l’infection a été complètement négligée jusqu’il y a peu dans l’ensemble du monde en développement. L’importance de la transmission nosocomiale de TB à la fois sen- sible ou résistante aux médicaments au sein des insti- tutions vers les travailleurs des soins de santé et vers d’autres patients, particulièrement dans les contextes où le fardeau du VIH est élevé,⁵¹ est toutefois devenue évidente, et la recherche sur les méthodes de maî- trise de cette source d’infection est devenue une prio- rité mondiale. L’agenda de recherche sur la maîtrise de l’infection est extrêmement étendu et comporte la prise en charge, l’hygiène, les diagnostics, l’ingénierie, les sciences comportementales et la physique, pour ne nommer qu’un petit nombre de disciplines qui peuvent contribuer à cet effort.

D’autres interventions qui peuvent jouer un rôle important dans la lutte contre la TB se situent au niveau de la population. Celles-ci comportent une utilisation plus précoce du traitement antirétroviral chez les sujets infectés par le VIH, une amélioration de l’alimentation générale et des micronutrients, et la mise à disposition de maisons mieux ventilées et moins surpeuplées. Alors que tous ceux-ci peuvent appa- raître comme des investissements valant la peine par eux-mêmes, la recherche concernant les avantages et les coûts relatifs de chacun d’entre eux permettra aux décideurs de politique de faire un choix parmi les options lorsque celles-ci doivent être utilisées dans un cadre de ressources limitées.

FINANCEMENT

Comme souligné plus haut, l’agenda de recherche sur la TB est important, ambitieux et urgent. Mais le fi - nancement de la recherche antituberculeuse est ané- mique, mesquin et insuffi sant. En dépit du fardeau mondial extraordinaire de la TB en termes de perte de vies, d’invalidité, de coûts de soins de santé et de coûts pour la société, l’investissement dans l’étude de la lutte contre la maladie est minuscule. Le Plan Mon- dial Stop TB 2006–2015⁵ a estimé qu’un minimum de 9 milliards US$—soit 900 millions d’US$ par année

—devraient être dépensés en recherche appliquée sur la TB entre 2006 et 2015 pour développer de nouveaux médicaments, de nouveaux moyens de diagnostic et de nouveaux vaccins ; actuellement, les investissements en recherche et développement (R&D) pour la TB totalisent moins de la moitié de cette somme. De plus, si l’on admet que le Plan Mondial n’inclut même pas de recommandations budgétaires pour les sciences fondamentales—le fondement de tout progrès en matière de science—ou pour les études opé- rationnelles sur le terrain visant à valider l’utilisation de nouveaux outils et à défi nir les stratégies de lutte

les plus couronnées de succès dans les contextes des programmes standard, certains ont recommandé que la recherche et le développement en TB nécessitent des investissements d’au moins 2 milliards par an pour atteindre les objectifs de développement des nouveaux outils qui peuvent être la plateforme de l’élimination de la TB d’ici 2050.⁶ Selon l’ensemble de données les plus complètes rapportées sur les investissements mondiaux en recherche et développement en TB au cours des années 2005 et 2006 (comportant le lancement du Plan Mondial) en 2007, 483 millions US$ seulement ont été dépensés pour l’ensemble de R&D TB, y compris les sciences fondamentales et la re cherche opérationnelle, deux secteurs non inclus dans le Plan Mondial (Tableau 4).⁶ Ceci représente une augmentation de 12% sur les 429 millions US$ signalés en 2006 pour la R&D TB, mais ceci reste encore loin des besoins et des objectifs du Plan Mondial. Comme noté dans le rapport 2008 du Treatment Action Group (TAG) sur le fi nancement de la recherche TB,

Tableau 4 Investissement mondial dans la recherche en matière de tuberculose en fonction des sources de ﬁ nancement (US$ ; source : rapport du Treatment Action Group)⁶

2007 Ordre d’importance, institution

Montant (US$) 1

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

US National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH

Bill & Melinda Gates Foundation European Commission Framework 6/7 Otsuka Pharmaceutical Company

US Centers for Disease Control & Prevention US other institutes & centers, NIH

Wellcome Trust

UK Medical Research Council Netherlands Ministry of Foreign Affairs Novartis Institute for Tropical Diseases

US National Heart, Lung, and Blood Institute, NIH Eli Lilly Foundation

US Agency for International Aid Company X

AstraZeneca Institut Pasteur

UK Department for International Development Sequella, Inc

Irish Aid

Canadian Institute of Health Research UK Health Protection Agency

Statens Serum Institute, Copenhagen, Denmark Germany, Max Planck Institute for Infectious

Biology Company Y

New Zealand, Health Research Council South Africa Medical Research Council Ellison Medical Foundation

Mexico National Institute of Public Health Dafra Pharma International Ltd.

Swedish International Development Cooperation Denmark Ministry of Foreign Affairs

Brazil (amalgamated) Anda Biologicals Russian TB Institutes

KNCV Tuberculosis Foundation US Food Development Authority Korean Institute of Tuberculosis Total

131 378 370 124 213 521 23 366 617 20 766 495 17 874 795 17 257 593 15 448 553 15 021 383 13 735 741 11 700 000 11 579 120 10 450 000 10 000 000 7 900 000 7 650 000 7 468 821 6 006 379 4 735 000 4 050 000 3 917 387 3 907 664 3 611 407 2 336 000 1 770 000 1 160 335 1 096 987 1 020 900 814 746 673 770 572 337 353 246 321 481 130 711 120 316 36 720 35 000 30 000 482 511 395 NIH = US National Institutes of Health.

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« les dépenses sont encore lamentablement insuffi - santes de près de cinq fois par comparaison avec les estimations du plan Mondial et du TAG sur les besoins annuels pour la recherche et le développement en matière de TB. L’impression globale est celle d’une in- adéquation et d’un échec de la volonté politique ».⁶

Le fi nanceur isolé le plus important de la recherche sur la TB, le United States National Institutes of Health (NIH) ne dépense que cinq cents pour la TB par dollar dépensé pour la recherche VIH/SIDA (Fi- gure 1), en dépit du fait que les deux maladies ont une portée et létalité mondiales similaires. A la Figure 2, on trouve les données du TAG concernant les investissements mondiaux de recherche TB pour 2007 ; elles soulignent le médiocre niveau de fi nancement de la science fondamentale, des nouveaux outils (médi- caments, diagnostics et vaccins) et de la recherche opé- rationnelle. Même la recherche sur le traitement pour la TB—la catégorie de recherche la mieux fi nancée—

ne représente, avec 170 millions US$ par an, que moins de la moitié des 403 millions qu’on estime comme coûts directs pour la mise sur le marché d’un nouveau médicament.⁵²*

Figure 2 Investissement mondial dans la recherche en matière de tuberculose en 2007 par catégorie (source : rapport du Treatment Action Group⁶).

CONCLUSION

Les succès réalisés au milieu du vingtième siècle qui ont transformé la TB en maladie curable ont entraîné des déclins catastrophiques du fi nancement de la recherche et laissé le monde mal préparé à la reprise de la maladie TB à la fi n du siècle, reprise alimentée par la pandémie de VIH et l’effondrement des systèmes de santé dans l’ancienne Union Soviétique qui a été le point de départ d’une dispersion dévastatrice de TB à germes résistants aux médicaments. Actuellement ces deux formes de TB convergent pour former une

« tempête parfaite » qui pourrait sans de nouvelles mesures rendre la TB fondamentalement incurable.⁵¹

Figure 1 Dépenses des National Institutes of Health (US NIH) en matière de maladies infectieuses sélectionnées, 2005–2008.

(Source : Estimations du ﬁ nancement pour diverses recherches, conditions et catégories de maladie [RCDC], http://report.nih.gov/

rcdc/categories/). AF = année fi nancière ; VIH/SIDA = virus de l’immunodéfi cience humaine / syndrome d’immunodéfi cience acquise ; MST = maladies sexuellement transmissibles.

*Les auteurs se concentrent sur les nouvelles entités moléculaires et estiment que le coût additionnel par médicament sera de 399 millions US$ en coût indirect et d’opportunité. Pour une revue plus récente équilibrée des coûts du développement de nouveaux médi- caments, voir le Congressional Budget Offi ce, « Research and development in the pharmaceutical industry », publication CBO n°

2589, octobre 2006, sur http://www.cbo.gov/ftpdocs/76xx/doc7615/

10-12-DrugR-D.pdf (disponible 17 décembre 2008). On peut con- cevoir que le développement d’un nouveau médicament antituberculeux pourrait être moins cher en moyenne qu’une nouvelle entité moléculaire si on utilisait des procédures plus expéditives de déve- loppement et d’approbation.

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En dépit des nouvelles prises de conscience de L’As- semblée Mondiale de la Santé,⁵³ de la Déclaration Po- litique de la Session Spéciale de l’Assemblée Générale des Nations Unies⁵⁴ et des dirigeants mondiaux lors du lancement du Plan Mondial Stop TB pour 2006–

2015,⁵⁵ de nouveaux investissements publics et privés en matière de recherche TB continuent à se situer bien en dessous des besoins ; de nouvelles initiatives philanthropiques comme celles soutenues par la Fonda- tion Bill & Melinda Gates, quoique louables, ne seront pas capables de remplir la carence de fi nancement estimée à environ 1,5 milliards US$ par an. Les gou- vernements tant des pays industrialisés que de ceux à haut fardeau, ainsi que l’industrie et les secteurs non- marchands et philanthropiques, doivent accroître leur fi nancement pour la recherche et le développement en matière de TB jusqu’à au moins 2 milliards par an afi n d’investir en science fondamentale, en recherche appliquée et en études opérationnelles qui sont toutes nécessaires pour élaborer, valider et raffi ner les nouveaux outils essentiels pour que la TB cesse d’être une menace de santé publique d’ici 2050.

La lutte contre les maladies transmissibles comme la TB est complexe et coûteuse et exige des efforts poursuivis pendant de nombreuses années. Bien que, au cours des 60 dernières années, on ait accompli beaucoup dans notre volonté de développer les outils et stratégies appropriés pour contenir la maladie, beaucoup plus d’innovation et de créativité sont né- cessaires. La recherche de meilleures méthodes pour combattre la TB doit continuer jusqu’à l’élimination de la maladie, comme cela a été le cas pour la variole.

Abandonner la recherche avant que cet objectif ne soit atteint serait téméraire et dangereux. Nous ne saurons que nous avons mené suffi samment de recherches pour la lutte contre la TB que lorsque nous l’aurons maîtrisée. Comme l’a dit à merveille le légen- daire joueur américain de baseball Yogi Berra « Rien n’est gagné tant que ce n’est pas terminé ».

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