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Rôle de la protéine CASK dans l'organisation des sous populations de canaux ioniques dans le myocyte et dans l'électrophysiologie cardiaque in vivo

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Academic year: 2021

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Texte intégral

(1)Rôle de la protéine CASK dans l’organisation des sous populations de canaux ioniques dans le myocyte et dans l’électrophysiologie cardiaque in vivo Adeline Beuriot. To cite this version: Adeline Beuriot. Rôle de la protéine CASK dans l’organisation des sous populations de canaux ioniques dans le myocyte et dans l’électrophysiologie cardiaque in vivo. Biochimie, Biologie Moléculaire. Sorbonne Université, 2018. Français. �NNT : 2018SORUS528�. �tel-02947049�. HAL Id: tel-02947049 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02947049 Submitted on 23 Sep 2020. HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés..

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(10) Ǧ. . ĂǀŽŝƌĠƚĠĠƋƵŝƉĠĞĚ͛ƵŶĞŐŽƉƌŽƉŽƵƌĨŝůŵĞƌƚŽƵƚĕĂ͊ŶƚŽƵƚĐĂƐ͕ũĞƐĂŝƐƋƵĞƐŝŽŶŽƵǀƌĞƵŶ&ŽŽĚdƌƵĐŬ͕ ƚƵŶĞƐĞƌĂƐƉĂƐŵŝƐƐŝŽŶŶĠĞƉŽƵƌĞŵďĂůůĞƌůĞƐƚĂƌƚĞůĞƚƚĞƐ͕ƋƵĂŶĚũĞƉĞŶƐĞĂƵƌĠƐƵůƚĂƚůŽƌƐƋƵĞƚƵĂƐǀŽƵůƵ ƌĞƉƌŽĚƵŝƌĞůĂƉĞƚŝƚĞƉLJƌĂŵŝĚĞƋƵĞĨĂŝƚůĂďŽƵůĂŶŐğƌĞ͙ƌŝĞŶƋƵĞĚ͛LJƉĞŶƐĞƌũ͛ĞŶƌŝƐĞŶĐŽƌĞ͊DĞƌĐŝĚΖĂǀŽŝƌ ĐŽŶƚƌŝďƵĠăƌĞŶĚƌĞůĞƋƵŽƚŝĚŝĞŶĂƵƐƐŝũŽLJĞƵdžĞƚĂŐƌĠĂďůĞ͕ĂƵůĂďŽĞƚĞŶĚĞŚŽƌƐ͘:ĞƉĞŶƐĞăŶŽƐĚĠƉĂƌƚƐ ĞŶĐŽŶŐƌğƐ͕ăŵĞƐďĂŶĂŶĞƐƚƌŽƉŵƸƌĞƐĠĐƌĂƐĠĞƐĚĂŶƐƚŽŶƐĂĐ͕ăŶŽƐďĂƚĂŝůůĞƐƉŽƵƌůĂĐůŝŵĂƚŝƐĂƚŝŽŶĞƚă ŶŽƚƌĞƌĞƚŽƵƌĠƉŝƋƵĞĚĞsŝĞŶŶĞ͘WƵŝƐĞŶƚƌĞŶŽƵƐů͛ŚŝƐƚŽŝƌĞĞƐƚůŽŝŶĚ͛ġƚƌĞĨŝŶŝĞ͕ũĞƚĞƌĂƉƉĞůůĞƋƵĞůĞƉĞƚŝƚ Zŵ͛ĞƐƚƉƌŽŵŝƐăƐĂŵĂũŽƌŝƚĠ͊͊ DĞƌĐŝ'ŝůůĞƐ͕ũ͛ĂŝĞƵďĞĂƵĨŽƵŝůůĠĚĂŶƐŵŽŶǀŝĞƵdžďŽƚƚŝŶ͕ũĞŶ͛ĂŝƉĂƐĞŶĐŽƌĞƚƌŽƵǀĠůĞƐĐŽŽƌĚŽŶŶĠĞƐ Ě͛ƵŶ ŵĂŐŝĐŝĞŶ ǀĂƵĚŽƵ ƐƉĠĐŝĂůŝƐƚĞ ĞŶ ĞdžŽƌĐŝƐŵĞ Ğƚ ŵĂŐŝĞ ŶŽŝƌĞ ƋƵŝ ƉŽƵƌƌĂŝƚ ĚĠŵĂƌĂďŽƵƚĞƌ ůĞ >ĂŶŐĞŶĚŽƌĨĨ͘ ǀĞĐ ůĞ ƚĞŵƉƐ͕ ;ǀĂ ƚŽƵƚ Ɛ͛ĞŶ ǀĂ ʹǀĞŶŐĞĂŶĐĞ ƉĞƌƐŽŶŶĞůůĞͲͿ ũ͛Ăŝ ďŝĞŶ ĐŽŵƉƌŝƐ ƋƵĞ Ɛŝ ůĞ >ĂŶŐĞŶĚŽƌĨĨ Ă ĚĠĐŝĚĠ ĚĂŶƐ ůĞƐ ƉŝƌĞƐ ŵŽŵĞŶƚƐ ĚĞ ŶĞ ƉůƵƐ ŵĂƌĐŚĞƌ͕ ŝů Ŷ͛LJ ŵĂůŚĞƵƌĞƵƐĞŵĞŶƚ ƉĂƐ Ě͛ĞdžƉůŝĐĂƚŝŽŶƐ ƌĂƚŝŽŶŶĞůůĞƐ͘ WĞƵƚͲġƚƌĞ ĨĂƵĚƌĂŝƚͲŝů ů͛ŝŵŵŽůĞƌ͍ KŶ ĚĂŶƐĞƌĂ ĂƵƚŽƵƌ ƚŽƵƚ ĞŶ ĐƌŝĂŶƚ ƵƌŶ ĂďLJƵƌŶĞƚƚƵƌŝŐŽůĞƌĂƐĂǀĞĐƚŽŶƌŝƌĞƚŽŶŝƚƌƵĂŶƚƋƵŝĂŵĞƵƚĞƌĂƚŽƵƚů͛ĠƚĂŐĞ͊WƵŝƐƋƵĂŶĚůĞďƌĂƐŝĞƌƐĞƌĂ ĨŝŶŝ͕ ŽŶ ŝƌĂ ĨĂƌ ĨĂƌĂǁĂLJ ĐŚĞƌĐŚĞƌ ă ŵĂŶŐĞƌ ƚŽƵƚ ĞŶ ĚĠďĂƚƚĂŶƚ ƐƵƌ ůĞƐ ĚĞƌŶŝĞƌƐ ĨŝůŵƐ ă ů͛ĂĨĨŝĐŚĞ͕ ĚĞ :ĂŬĞ'LJůůĞŶŚĂů Ğƚ ĚĞ dŽŵ ,ĂƌĚLJ͕ ĚĞ ƐĠƌŝĞƐ Ğƚ ĂƵƚƌĞƐ ĨŝůŵƐ ;ƋƵĞ ũĞ Ŷ͛Ăŝ ƉĂƐ ĞŶĐŽƌĞ ǀƵƐ ŵĂŝƐ ũĞ ǀĂŝƐ ƌĂƚƚƌĂƉĞƌ ŵŽŶ ƌĞƚĂƌĚ ŵġŵĞ Ɛŝ ƚƵ Ŷ͛LJ ĐƌŽŝƐ ƉůƵƐͿ ĞŶƐƵŝƚĞ ƚƵ ŵĞ ŵĞƚƚƌĂƐ ƵŶĞ ƐƵƉĞƌďĞ ŵƵƐŝƋƵĞ ďŝĞŶ ĞŶƋƵŝƋƵŝŶĂŶƚĞĚĂŶƐůĂƚġƚĞƉĂƌĐĞƋƵĞƚŽŶĐĞƌǀĞĂƵĞƐƚďƌĂŶĐŚĠƐƵƌŚĂŶƚĞ&ƌĂŶĐĞ͕Z&DĞƚũĞŶĞƐĂŝƐ ƋƵĞůůĞĂƵƚƌĞƐƚĂƚŝŽŶĞŶƉĞƌŵĂŶĞŶĐĞ͕ƉŽƵƌŶŽƚƌĞƉůƵƐŐƌĂŶĚĚĠƐĞƐƉŽŝƌ͊^ĂŶƚĠă:ŽũŽůĂĂƌĂǀĂŶĞĞƚDƌ DĂƌĐŚĂŶĚ͊ DĞƌĐŝ EŝĐŽůĂƐ͕ ĂǀĞĐ ƚŽŶ ĨƌĂŶĐͲƉĂƌůĞƌ Ğƚ ƚĞƐ ƉĞƚŝƚĞƐ ƉŝƋƵĞƐ ƐŽƵǀĞŶƚ ĚĞƐƚŝŶĠĞƐ ă EĂĚŝŶĞ ƋƵŝ ŽŶƚ ƚŽƵũŽƵƌƐĨĂŝƚŵŽƵĐŚĞ͕ů͛ŽďůŝŐĞĂŶƚăƐŽƌƚŝƌĚĞƐĂŐƌŽƚƚĞƉŽƵƌƌŝƉŽƐƚĞƌ͘sŽƐŐƵĠŐƵĞƌƌĞƐǀŽŶƚŵĞŵĂŶƋƵĞƌ͊ DĞƌĐŝĚ͛ĂǀŽŝƌƚŽƵũŽƵƌƐƌĠƉŽŶĚƵăŵĞƐ ƋƵĞƐƚŝŽŶƐ Ě͛ĠůĞĐƚƌŽƉŚLJ ;ŵġŵĞ ĐĞůůĞƐĚĞĚĞƌŶŝğƌĞ ŵŝŶƵƚĞͿ Ğƚ Ě͛ĂǀŽŝƌĐŽŶƚƌŝďƵĠăŵŽŶĞŶŐƌĂŝƐƐĞŵĞŶƚĂǀĞĐůĞƐŵĂĚĞůĞŝŶĞƐϮϰŚĞƚůĞƐŬŝůŽƐĚĞĐŽŽŬŝĞƐ͊ DĞƌĐŝ:ĞĂŶͲWŝĞƌƌĞ͕ƉŽƵƌƚĂďŽŶŶĞŚƵŵĞƵƌăƚŽƵƚĞŚĞƵƌĞĚĞůĂũŽƵƌŶĠĞ͕ƉŽƵƌƚ͛ġƚƌĞĂƵƐƐŝďŝĞŶŝŶƚĠŐƌĠ ĚĂŶƐŶŽƚƌĞďƵƌĞĂƵĚĞũŽLJĞƵdžůƵƌŽŶƐ͘&ŝŶĂůĞŵĞŶƚ͕ƚƵĞƐĂƵƐƐŝďĂǀĂƌĚƋƵĞŶŽƵƐ͊KŶƉŽƵƌƌĂďŝĞŶƚƀƚƚĞ ĚĠĐĞƌŶĞƌůĞƚƌŽƉŚĠĞĚĞƐϭϬϬϭǁĞƐƚĞƌŶďůŽƚƐƌĠĂůŝƐĠƐ͘ DĞƌĐŝDŽŶŝƋƵĞ͕ƉŽƵƌǀŽƚƌĞŐĞŶƚŝůůĞƐƐĞĞƚƉŽƵƌƚŽƵƚĞƐůĞƐĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶƐƋƵĞů͛ŽŶĂƉƵĂǀŽŝƌƉĞŶĚĂŶƚ ƋƵĞũĞƌĠƋƵŝƐŝƚŝŽŶŶĂŝƐůĞƐƉĂŝůůĂƐƐĞƐĚĞďŝŽĐŚŝŵŝĞĞƚĚĞƋWZĚƵůĂďŽ͘DġŵĞƐŝĐĞƐĚĞƌŶŝĞƌƐŵŽŝƐ͕ǀŽƵƐ ŵ͛ĂǀĞnjƚĂƋƵŝŶĠĞĞŶŵĞĚĞŵĂŶĚĂŶƚƚŽƵƚĞƐůĞƐƐĞŵĂŝŶĞƐƐŝũ͛ĂǀĂŝƐĨŝŶŝĚ͛ĠĐƌŝƌĞŵĂƚŚğƐĞ͕ũĞƐĂŝƐƋƵ͛ĂƵ ĨŽŶĚĐ͛ĠƚĂŝƚƵŶĞŵĂŶŝğƌĞĚĠƚŽƵƌŶĠĞƉŽƵƌƐĂǀŽŝƌŽƶũ͛ĞŶĠƚĂŝƐ͘:ĞǀŽƵƐƐŽƵŚĂŝƚĞďĞĂƵĐŽƵƉĚĞĐŽƵƌĂŐĞ ƉŽƵƌůĞƐƉƌŽĐŚĂŝŶĞƐĠƚĂƉĞƐĚĞǀŽƚƌĞďƌĞǀĞƚ͕ũĞƐƵŝƐŝŵƉĂƚŝĞŶƚĞĚ͛ĞŶǀŽŝƌůĞƌĠƐƵůƚĂƚĨŝŶĂů͘ DĞƌĐŝůĂŝŶ͕ƉŽƵƌĂǀŽŝƌŝŶŝƚŝĠĚĞƐŐĠŶĠƌĂƚŝŽŶƐĚĞƉĂƚĐŚĞƵƌƐĞƚĂǀŽŝƌƚŽƵũŽƵƌƐƌĠƐŽůƵůĞŵŽŝŶĚƌĞƉĞƚŝƚ ƉƌŽďůğŵĞƌĞŶĐŽŶƚƌĠƐƵƌůĞƐŝŶƐƚĂůůĂƚŝŽŶƐ͘:͛ĂŝĞƵďĞĂƵĞƐƐĂLJĠ͕ũĞŶĞĐŽŵƉƌĞŶĚƐƚŽƵũŽƵƌƐƉĂƐůĞĐŽĚĞƋƵŝ ĨĂŝƚƚŽƵƌŶĞƌůƉŚLJ͕ƚƵĞƐďŝĞŶůĞƐĞƵůăƉŽƵǀŽŝƌůĞůŝƌĞ͘ DĞƌĐŝ EĂƚŚĂůŝĞ D͘ ƉŽƵƌ ƚĂ ďŽŶŶĞ ŚƵŵĞƵƌ͕ ƚĂ ŐĞŶƚŝůůĞƐƐĞ Ğƚ ƉŽƵƌ ƚŽƵƚĞ ů͛ĂŝĚĞ ƋƵĞ ƚƵ ŶŽƵƐ ĂƐ ĂƉƉŽƌƚĠĞƉŽƵƌŶŽƚƌĞĠƚƵĚĞŝŶǀŝǀŽ͘ :ĞƌĞŵĞƌĐŝĞĂƵƐƐŝDĂůŽƌŝĞ͕ĞŶĐŽƌĞƵŶƉƌĠŶŽŵĂǀĞĐƵŶͨŝͩƋƵŝĂůƵŝĂƵƐƐŝĂƉƉŽƌƚĠŵŽƵůƚĐŽŶĨƵƐŝŽŶƐ͘ >ĞƐĂůůĞƌƐĞƚǀĞŶƵĞƐĞŶƚƌĞŶŽƐďƵƌĞĂƵdžĐŽŵƉůğƚĞŵĞŶƚŽƉƉŽƐĠƐŽŶƚĐŽŶƚƌŝďƵĠĂƵdžϭϬ͘ϬϬϬƉĂƐũŽƵƌŶĂůŝĞƌƐ ƌĞĐŽŵŵĂŶĚĠƐƉĂƌů͛KƌŐĂŶŝƐĂƚŝŽŶDŽŶĚŝĂůĞĚĞůĂ^ĂŶƚĠ͘:ĞƐƵŝƐƚŽƵƚĚĞŵġŵĞĞŶƚŝğƌĞŵĞŶƚĚ͛ĂĐĐŽƌĚ ƉŽƵƌů͛ŝŶƐƚĂůůĂƚŝŽŶĚ͛ƵŶƐƚĂŶĚĚĞƚƌŽƚƚŝŶĞƚƚĞƐĞŶůŝďƌĞͲƐĞƌǀŝĐĞĚĂŶƐůĞĐŽƵůŽŝƌ͘:ĞŵĞƌĂƉƉĞůůĞĐŽŵŵĞƐŝ Đ͛ĠƚĂŝƚ ŚŝĞƌ ĚƵ ĨĂŵĞƵdž ͨDĞƌĐƵƌĞ ;ůŽǀĞͿ ,ŽƚĞůͩ ĚĞ EĂŶƚĞƐ͕ ƋƵ͛ĞƐƚͲĐĞ ƋƵ͛ŽŶ Ă ƌŝ ĞŶ ĚĠĐŽƵǀƌĂŶƚ ůĂ.

(11) Ǧ. . ĐŚĂŵďƌĞ͊ƉƌğƐƚŽƵƚ͕ƉŽƵƌƋƵŽŝƐ͛ĞŵďġƚĞƌăĨĂŝƌĞĚĞǀƌĂŝĞƐĐůŽŝƐŽŶƐ͍>ĞǀĞƌƌĞĐ͛ĞƐƚƉůƵƐƚĞŶĚĂŶĐĞ͘KŶ ĂƵƌĂǀĠĐƵŶŽƚƌĞĨŝŶĚĞƚŚğƐĞĞŶĚĠĐĂůĠŵĂŝƐŽŶƐĞƐĞƌĂŵƵƚƵĞůůĞŵĞŶƚƐŽƵƚĞŶƵĞƐăďĂƐĞĚĞůŽŶŐƵĞƐ ĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶƐ ũƵƐƋƵ͛ĂƵ ďŽƵƚ ĚĞ ůĂ ŶƵŝƚ Ğƚ ĚĞ ŶŽŵďƌĞƵdž ƉĞƚŝƚƐ ĚĠůŝƌĞƐ͘ ^ĂŶƐ ĐŽŵƉƚĞƌ ůĞƐ ƉĂƵƐĞƐ ďŝĞŶ ŵĠƌŝƚĠĞƐĂƵƚŽƵƌĚ͛ƵŶĐŽƵƐĐŽƵƐƵůƚƌĂůŝŐŚƚ͘:ĞŶΖŽƵďůŝĞƉĂƐůĞ/ĚĞĐąůŝŶĞƵƌĚĞĐŚĂƚƐ͕ũĞƚĞũƵƌĞƋƵĞƐŝ ũĞǀŽŝƐƵŶĞŽĨĨƌĞƉĂƐƐĠĞ͕ũΖĞŶǀŽŝĞŶŽƐsƐĞƚƉƵŝƐƐŝŶŽŶŽŶŽƵǀƌŝƌĂŶŽƚƌĞĠĐŽůĞƉŽƵƌĐŚĂƚŽŶƐ͕ŽŶĂĚĠũă ƚƌŽƵǀĠƚĞůůĞŵĞŶƚĚ͛ŝĚĠĞƐƉŽƵƌůĂĚĠĐŽĞƚůĞƐĂĐƚŝǀŝƚĠƐ͊ŽƵƌĂŐĞƉŽƵƌůĂĚĞƌŶŝğƌĞůŝŐŶĞĚƌŽŝƚĞ͊.  DŝůůĞŵĞƌĐŝƐăƚŽƵƚĞůĂƚĞĂŵĚĞĚũĞƵŶ͛Ɛ͕ŵĞŶƚŝŽŶƐƉĠĐŝĂůĞĂƵĨƌĂŝĐŚĞŵĞŶƚĚŝƉůƀŵĠŽĐƚĞƵƌKůŝǀŝĞƌ ƚƵ ĂƐ ŵƵƐĐůĠ ŵŽŶ ĐĞƌǀĞĂƵ ƋƵŽƚŝĚŝĞŶŶĞŵĞŶƚ ĞŶƚƌĞ ϭϴŚϯϬ Ğƚ ϭϵŚ ĂǀĞĐ ƚĞƐ ƋƵĞƐƚŝŽŶƐ ĨĂƌĨĞůƵĞƐ͕ ă dŝƉŚĂŝŶĞ ƉŽƵƌ ůĞƐ ŶŽģůƐ ĚĞ ů͛ƵŶŝƚĠ ƚŽƵũŽƵƌƐ ƌĠƵƐƐŝƐ Ğƚ ƚŽŶ ĠŶĞƌŐŝĞ ĚĠďŽƌĚĂŶƚĞ͕ ă DĂƌŝŽŶ ƚƵ ƚ͛ĞƐ ƚĞůůĞŵĞŶƚ ǀŝƚĞ ŝŶƚĠŐƌĠĞ ƋƵ͛ŽŶ ƉŽƵƌƌĂŝƚ ĐƌŽŝƌĞ ƋƵĞ ƚƵ ĂƐ ƚŽƵũŽƵƌƐ ĨĂŝƚ ƉĂƌƚŝĞ ĚĞ ů͛ƵŶŝƚĠ͕ ă ŽƌŽƚĂ ƋƵŝ ĐŽŶƚŝŶƵĞăġƚƌĞƉĂƌƚĂŶƚĞƉŽƵƌƚŽƵƚĞƐŶŽƐŝĚĠĞƐĚĞƐŽƌƚŝĞƐ͕ƉŽƵƌƚŽŶƐŽƵƚŝĞŶĞƚƚŽŶŽƌĞŝůůĞĂƚƚĞŶƚŝǀĞ ƋƵĂŶĚƚƵĠƚĂŝƐĞŶĐŽƌĞĂƵůĂďŽ͕ăDĂŐƵĞůŽŶŶĞƋƵŝĞƐƚĚĞƐĐĞŶĚƵĞĚ͛ƵŶĠƚĂŐĞĐŚĂƋƵĞũŽƵƌăů͛ŚĞƵƌĞĚƵ ĚĠũĞƵŶĞƌĞƚăƚĂĨŽůŝĞůŽƌƐĚĞƐƐŽŝƌĠĞƐ͕ăDĂƚŚŝůĚĞƋƵŝĨĂŝƚƉĂƌƚŝĞĚĞůĂƉƌŽĐŚĂŝŶĞĐƵǀĠĞĚĞƐƐŽƵƚĞŶĂŶĐĞƐ͕ ŽŶǀĂĚĞǀŽŝƌƚ͛ĂďĂŶĚŽŶŶĞƌŵĂŝƐŽŶƐĞƌĂƚŽƵƐůăƉŽƵƌůĞũŽƵƌ:͕ĐŽƵƌĂŐĞ͊ůŽĚŝĞ͕ŶŽƵǀĞůůĞŵĞŶƚĂƌƌŝǀĠĞ͕ ũĞƚĞƐŽƵŚĂŝƚĞďŽŶŶĞĐŚĂŶĐĞƉŽƵƌůĂƐƵŝƚĞ͘:͛ŽƵďůŝĞĐĞƌƚĂŝŶĞŵĞŶƚĚĞƐŐĞŶƐĞƚũĞŵ͛ĞŶĞdžĐƵƐĞŵĂŝƐũĞ ƌĞŵĞƌĐŝĞƚŽƵƐĐĞƵdžƋƵŝŽŶƚƉĂƌƚŝĐŝƉĠăŶŽƐƐŽƌƚŝĞƐ͘ŶĐŽƌĞŵĞƌĐŝƉŽƵƌƚŽƵƐĐĞƐďŽŶƐŵŽŵĞŶƚƐƉĂƐƐĠƐ ĞŶƐĞŵďůĞĂƵƚŽƵƌĚĞƐƐŽŝƌĠĞƐĚĞũĞƵdžĚĞƐŽĐŝĠƚĠ͕ĚĞďůŝŶĚƚĞƐƚŽƶĂǀĞĐDĂƌŝŽŶŽŶĂĨĂŝƚĚĞůĂĨŝŐƵƌĂƚŝŽŶ ;ƚ͛ŝŶƋƵŝğƚĞƉĂƐ͕ƵŶũŽƵƌŽŶƐĞƌĂŵĞŝůůĞƵƌĞƐƋƵ͛ĞƵdžͿ͕Ě͛ŚĞƵƌĞƐĚĞŬĂƌĂŽŬĠĞŶĚŝĂďůĠĞƐŽƶůĞƐƚLJŵƉĂŶƐŽŶƚ ƐĂŝŐŶĠũƵƐƋƵΖăůĂĚĞƌŶŝğƌĞŶŽƚĞ͕ĚĞďŽŶŶĞƐďŽƵƐƚŝĨĂŝůůĞƐƐĂŶƐĨƌƵŝƚƐĞƚƐĂŶƐůĠŐƵŵĞƐ͕ĚĞďŽŝƐƐŽŶƐƉĂƐĚƵ ƚŽƵƚĂůĐŽŽůŝƐĠĞƐ͕ĚΖĞƐĐĂƉĞŐĂŵĞƐ͕ĚĞĐŽŶŐƌğƐ͕ĚĞĨŽƵƐƌŝƌĞƐ͕ĚĞůŽŶŐƵĞƐĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶƐĞƚƉŽƵƌƚŽƵƐĐĞƐ ƉĞƚŝƚƐƌŝĞŶƐƋƵŝƐƚĞŶƚůĞŵŽƌĂů͘.  :ĞŶ͛ŽƵďůŝĞƉĂƐŶŽŶƉůƵƐůΖĂŶĐŝĞŶŶĞĠƋƵŝƉĞϯƋƵŝŵΖĂĂĐĐƵĞŝůůŝĞĚĂŶƐΗůĂŵĂŶŐĞŽŝƌĞΗƋƵĂŶĚũĞƐƵŝƐ ĂƌƌŝǀĠĞ͘DĞƌĐŝăĂŵŝůůĞ͕ƚƵĂƐĠƚĠƵŶǀĠƌŝƚĂďůĞƉŝůŝĞƌƉĞŶĚĂŶƚŵĞƐĚĞƵdžƉƌĞŵŝğƌĞƐĂŶŶĠĞƐĚĞƚŚğƐĞ͕ ŵĞƌĐŝ ƉŽƵƌ ƚŽŶ ƐŽƵƚŝĞŶ͕ ƚĞƐ ĞŶĐŽƵƌĂŐĞŵĞŶƚƐ͕ ƚŽƵƚĞƐ ŶŽƐ ĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶƐ͕ ƉŽƵƌ ĐĞƐ ŬŝůŽƐ ĚĞ ŐąƚĞĂƵdž ŝŶŐƵƌŐŝƚĠƐ;ƉŽƵƌůĂďŽŶŶĞĐĂƵƐĞͿ͘dŽŶĚĠƉĂƌƚĂƵƌĂůĂŝƐƐĠƵŶŐƌĂŶĚǀŝĚĞ͕ũ͛ĞƐƉğƌĞƋƵ͛ŽŶĂƵƌĂů͛ŽĐĐĂƐŝŽŶ ĚĞƐĞƌĞǀŽŝƌƐŝũĞƉĂƐƐĞƵŶũŽƵƌƉĂƌDŽŶƚƌĠĂů͘DĞƌĐŝăĂƚŚĞƌŝŶĞƉŽƵƌŵ͛ĂǀŽŝƌŝŶŝƚŝĠĞĂƵƉƌŽũĞƚ^<Ğƚ ƉŽƵƌŶŽƚƌĞĐŽŵƉůĠŵĞŶƚĂƌŝƚĠůŽƌƐĚĞƐŵĂŶŝƉƐƌŽĐĂŵďŽůĞƐƋƵĞƐƉŽƵƌůĞƐƌĠǀŝƐŝŽŶƐĚƵƉĂƉŝĞƌ͘DĞƌĐŝă &ůŽƌĞŶƚ ƉŽƵƌ ĂǀŽŝƌ ƚĞŶƚĠ ĚĞ ŐŽƵǀĞƌŶĞƌ ĐĞ ŚĂƌĞŵ ĚĞ ĨŝůůĞƐ͕ ĚĞ ŶŽƵƐ ĂǀŽŝƌ ĐŚŽƵĐŚŽƵƚĠĞƐ ă ĐŽƵƉ ĚĞ ĨƌŝĂŶĚŝƐĞƐƐƵĐƌĠĞƐ ĞƚĂŝĚĠĞƐĚĂŶƐŶŽƐ ŵĂŶŝƉƐ͘:Ğ ŶĞƐƵŝƐƉĂƐ ƉƌġƚĞĚΖŽƵďůŝĞƌůĂĚĠŵŽůŝƚŝŽŶ ĚĞŶŽƚƌĞ ŵŝĐƌŽďƵƌĞĂƵĂůŽƌƐƋƵĞŶŽƵƐĠƚŝŽŶƐƚŽƵũŽƵƌƐĚĞĚĂŶƐ͊DĞƌĐŝăĠůŝŶĞƉŽƵƌƚĂŐƌĂŶĚĞŐĞŶƚŝůůĞƐƐĞĞƚƚĂ ĚŝƐĐƌĠƚŝŽŶ͕ƚƵĂƐƚŽƵũŽƵƌƐĠƚĠĚŝƐƉŽŶŝďůĞƉŽƵƌŵ͛ĂŝĚĞƌ͕ƐĂŶƐĐŽŵƉƚĞƌƚĞƐĚĠŵŽŶƐƚƌĂƚŝŽŶƐĚĞLJŽŐĂĚĂŶƐ ůĞ ďƵƌĞĂƵ Ğƚ ũ͛ĞƐƉğƌĞ ƚĞ ƌĞǀŽŝƌ ƚƌğƐ ƉƌŽĐŚĂŝŶĞŵĞŶƚ͘ hŶĞ ƉĞŶƐĠĞ ĠŐĂůĞŵĞŶƚ ƉŽƵƌ ŚƌŝƐƚŝŶĞ͕ ŶŽƚƌĞ ĂŶĐŝĞŶŶĞƐĞĐƌĠƚĂŝƌĞĚĞĐŚŽĐƋƵŝĂƌĠƵƐƐŝƉĂƌǀĞŶƚƐĞƚŵĂƌĠĞƐăƌĠƐŽƵĚƌĞƚŽƵƐŶŽƐƉƌŽďůğŵĞƐ͕ŵĞƌĐŝ ƉŽƵƌǀŽƚƌĞĚLJŶĂŵŝƐŵĞ͕Đ͛ĞƐƚƚŽƵũŽƵƌƐƵŶƉůĂŝƐŝƌƋƵĂŶĚǀŽƵƐƉĂƐƐĞnjŶŽƵƐǀŽŝƌ͘.  DĞƌĐŝĠŐĂůĞŵĞŶƚĂƵdžƐƚĂŐŝĂŝƌĞƐ͕ŵĠĚĞĐŝŶƐĞƚƐĐŝĞŶƚŝĨŝƋƵĞƐƋƵŝƐŽŶƚǀĞŶƵƐŐŽŶĨůĞƌŶŽƐƌĂŶŐƐƉŽƵƌ ƉůƵƐŝĞƵƌƐ ŵŽŝƐ͕ ĂƵdž ĨŽƵƐ ƌŝƌĞƐ ĚĞǀĂŶƚ ĚĞƐ ŵĂŶŝƉƐ ƚŽƚĂůĞŵĞŶƚ ƌĂƚĠĞƐ͕ ĚĞ ůĂ ŵĂůĂĚƌĞƐƐĞ ĚĞ ĐĞƌƚĂŝŶƐ͕ Ě͛ĂǀŽŝƌĂŶŝŵĞƌůĂǀŝĞĂƵůĂďŽƌĂƚŽŝƌĞĞƚŵΖĂǀŽŝƌƉĞƌŵŝƐĚĞƚƌĂŶƐŵĞƚƚƌĞƵŶƉĞƵĚĞŵĞƐĐŽŶŶĂŝƐƐĂŶĐĞƐ͘. .

(12) Ǧ. . DĞƌĐŝăŵĂWĂƵůŝŶĞĞƚŵŽŶďŝŶƀŵĞƚŽƵƚƚĞƌƌĂŝŶzŽŚĂŶ͕ƋƵŝƐŽŶƚĂůůĠƐĐŽŵŵĞŵŽŝũƵƐƋƵ͛ĂƵĚŽĐƚŽƌĂƚ ĞƚĂǀĞĐƋƵŝũ͛ĂŝƉƵƉĂƌƚĂŐĞƌůĞƐďŽŶƐĞƚůĞƐŵĂƵǀĂŝƐĐƀƚĠƐĚĞĐĞƚƚĞĂǀĞŶƚƵƌĞ͘KŶĂƵƌĂĚĠĐŽŵƉƌĞƐƐĠĂƵ ĐŝŶĠŵĂ͕ĂƵƚŽƵƌĚ͛ƵŶǀĞƌƌĞ͕ĚĞƉĞƚŝƚĞƐĐŽůůĂƚŝŽŶƐ;ĂŚĐĞƚƚĞͨďŽŶĞƵŚƌĂĐůĞƚĞƵŚͩͿĞƚƉĂƐƐĠĚĞƐŚĞƵƌĞƐă ƉĂƌůĞƌĚĞƚŽƵƚĞƚĚĞƌŝĞŶ͘:ĞƐƵŝƐĚĠƐŽůĠĞzŽŚĂŶĚĞƚ͛ĂǀŽŝƌĨĂŝƚƉƌŽĐƌĂƐƚŝŶĞƌƐƵƌDŵĂŝƐĐ͛ĠƚĂŝƚďŝĞŶ ŵĠƌŝƚĠĂƉƌğƐůĞƐďƌŽĐŚĞƚƚĞƐĚĞƚŚŽŶ͊DĞƌĐŝăƚŽƵƐůĞƐĚĞƵdžĚĞƚŽƵũŽƵƌƐƌĠƉŽŶĚƌĞƉƌĠƐĞŶƚ͕ůĂƐƵŝƚĞĞƐƚ ƉŽƵƌǀŽƵƐĂƵƐƐŝ͘ dŽƵƚĞƐůĞƐƉĞƌƐŽŶŶĞƐĐŽŶĐĞƌŶĠĞƐƐĂƵƌŽŶƚƐĞƌĞĐŽŶŶĂŝƚƌĞĚĂŶƐĐĞƐƋƵĞůƋƵĞƐůŝŐŶĞƐ͕ƵŶŵŝůůŝŽŶĚĞ ŵĞƌĐŝƐŶĞƐĂƵƌĂŝƚƐƵĨĨŝƌĞƉŽƵƌŵĞƐĂŵŝƐ͘ĞƵdžƋƵŝĠĐƵŵĞŶƚĂǀĞĐŵŽŝůĞƐƐĂůůĞƐĚĞĐŽŶĐĞƌƚƐƉĂƌŝƐŝĞŶŶĞƐ ĚĞƉƵŝƐĚĞƐĂŶŶĠĞƐ͕ƋƵŝƐŽŶƚĐƵƌŝĞƵdžĚ͛ĂůůĞƌĚĠĐŽƵǀƌŝƌĚĞƐĞdžƉŽƐŝƚŝŽŶƐ͕ƋƵŝĨŽŶƚŐŽŶĨůĞƌŵĂĐĂŐŶŽƚƚĞ >Ă&ŽƵƌĐŚĞƚƚĞ͕ ƋƵŝ ǀŝĞŶŶĞŶƚ ďƌƵŶĐŚĞƌ͕ ƋƵŝ ƐŽŶƚ ƚŽƵũŽƵƌƐ ƉĂƌƚĂŶƚƐ ƉŽƵƌ ů͛ĂƉĠƌŽ͕ ƋƵŝ ƐĂǀĞŶƚ ƋƵĞ ũĞ ŶĞ ĚĞǀŝĞŶĚƌĂŝũĂŵĂŝƐǀĠŐĠƚĂƌŝĞŶŶĞĐĂƌůĂĐŚĂƌĐƵƚĞƌŝĞĐ͛ĞƐƚƵŶĞďĂƐĞĠůĠŵĞŶƚĂŝƌĞĚĞŵŽŶĂůŝŵĞŶƚĂƚŝŽŶ͕ƋƵŝ ŵĞĨŽŶƚƚĂŶƚƌŝƌĞ͕ƋƵŝƐĞŵŽƋƵĞŶƚĚĞŵŽŶďƌŽŶnjĂŐĞďůĂŶĐăďůĂŶĐĐĂƐƐĠ͕ƋƵŝƐĞƐĞƌǀĞŶƚĚĞŵŽŝĐŽŵŵĞ Ě͛ĂƉƉąƚăŵŽƵƐƚŝƋƵĞƐ͕ƋƵŝƉĞƵǀĞŶƚĂƵƐƐŝĂǀŽŝƌƚƌŽŝƐĂŶƐĚ͛ąŐĞŵĞŶƚĂů͕ƋƵŝŽŶƚŐƌĂŶĚŝĞƚƋƵŝŐƌĂŶĚŝƐƐĞŶƚ ĞŶĐŽƌĞ ĂǀĞĐ ŵŽŝ͕ ƋƵŝ ŶĞ ƌĂƚĞŶƚ ũĂŵĂŝƐ ƵŶ ƌĞŶĚĞnjͲǀŽƵƐ ƌĂĐůĞƚƚĞ͕ ƋƵŝ ŶĞ ŵĞ ĨŽŶƚ ũĂŵĂŝƐ ůĂ ƚġƚĞ ƚƌğƐ ůŽŶŐƚĞŵƉƐŵġŵĞƐŝũ͛ĂƌƌŝǀĞƚŽƵũŽƵƌƐĞŶƌĞƚĂƌĚ͕ĂǀĞĐƋƵŝũĞƉĞƵdžƉĂƐƐĞƌĚĞƐŚĞƵƌĞƐĂƵƚĠůĠƉŚŽŶĞ͕ƋƵŝ ǀŝĞŶŶĞŶƚĞŶǀŝƌĠĞƐŚŽƉŝŶŐĂǀĞĐŵŽŝ͕ƋƵŝĚŝƐĞŶƚŽƵŝăƵŶĞƐŽŝƌĠĞEĞƚĨůŝdž͕ăĐĞƵdžƋƵŝĂĐĐĞƉƚĞŶƚĚĞŵĞ ƐƵƉƉŽƌƚĞƌĚĞƐũŽƵƌƐĞŶƚŝĞƌƐƉĞŶĚĂŶƚůĞƐǀĂĐĂŶĐĞƐĞƚůĞƐǁĞĞŬͲĞŶĚƐ;ƉĂƵǀƌĞƐĨŽƵƐ͊Ϳ͕ŽƵĐĞƵdžĂǀĞĐƋƵŝ ů͛ĠůŽŝŐŶĞŵĞŶƚŶĞĐŚĂŶŐĞƌŝĞŶ͕ĞƚĐĞƵdžƚŽƵũŽƵƌƐĞŶǀĂĚƌŽƵŝůůĞ͕ƉŽƵƌĐĞƐƉĞƌƐŽŶŶĞƐƋƵĞũĞĐŽŶŶĂŝƐĚĞƉƵŝƐ ϭϳĂŶƐ͕ĚĞƉƵŝƐϭϮĂŶƐŽƵĚĞƉƵŝƐůĞƉƌĞŵŝĞƌdWăůĂĨĂĐŽƶƚŽƵƚĂĐŽŵŵĞŶĐĠĂǀĞĐƵŶƐŝŵƉůĞͨdƵŶ͛ĂƐ ƉĞƌƐŽŶŶĞƚŽŝĂƵƐƐŝ͕ƚƵǀĞƵdžƋƵ͛ŽŶƐĞŵĞƚƚĞĞŶďŝŶƀŵĞ͍͕ͩũƵƐƚĞŵĞƌĐŝĚ͛ġƚƌĞůă͊.  :ĞŐĂƌĚĞůĞŵĞŝůůĞƵƌĚĞƐƌĞŵĞƌĐŝĞŵĞŶƚƐƉŽƵƌůĂĨŝŶ͕ŵĞƐĚĞƌŶŝğƌĞƐƉĞŶƐĠĞƐǀŽŶƚăŵĂĨĂŵŝůůĞ͘ ŵŽŶƉĂƉĂƋƵŝŶΖĂƵƌĂƉĂƐǀƵůĂĨŝŶĚĞĐĞƚƌĂǀĂŝůŵĂŝƐƋƵŝĞŶĂƵƌĂŝƚĠƚĠĨŝĞƌ͕ũĞůĞƐĂŝƐ͘ŵŽŶĨƌğƌĞ͕ƋƵŝ Ŷ͛ĂƚŽƵũŽƵƌƐƉĂƐƌĞƚĞŶƵůĞƐƵũĞƚƐƵƌůĞƋƵĞůƚƌĂǀĂŝůůĞƐĂƐƈƵƌ͊ƚĞŶĨŝŶăŵĂŵĂŵĂŶ͕ŵĂƉƌĞŵŝğƌĞĨĂŶ͕ ũĞŵĞƌĞǀŽŝƐƚĞƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚŵŽŶŽƌĂůƉŽƵƌůĞĐŽŶĐŽƵƌƐĚĞůĂďŽƵƌƐĞĚĞƚŚğƐĞŝůLJĂƋƵĂƚƌĞĂŶƐĚĞĐĞůĂ͕ ŶŽƵƐǀŽŝĐŝŵĂŝŶƚĞŶĂŶƚăůΖĂďŽƵƚŝƐƐĞŵĞŶƚĚĞƚŽƵƚĐĞƚƌĂǀĂŝů͘DĞƌĐŝĚ͛ĂǀŽŝƌƚŽƵũŽƵƌƐĐƌƵĞŶŶŽƵƐ͕ƉŽƵƌ ƚĞƐĞŶĐŽƵƌĂŐĞŵĞŶƚƐĞƚƚŽŶƐŽƵƚŝĞŶƐĂŶƐĨĂŝůůĞ͘ .

(13)  .

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(15) ƒ –‹˜ƒ–‹‘†— ƒƒŽƒͳǤͷǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤʹ͵. ͵Ǥ. ƒƒŽ‘’ƒ–Š‹‡• ƒ”†‹ƒ“—‡•Ž‹±‡•ƒ— ƒƒŽƒͳǤͷǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤʹͷ. ͶǤ. ƒ”–‡ƒ‹”‡•†— ƒƒŽƒͳǤͷǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤʹ͸. C.. LesprotéinesMAGUKs..........................................................................................32 ͳǤ. ƒ•—’‡”ˆƒ‹ŽŽ‡†‡• •ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͵ʹ. ʹǤ. ‡”ØŽ‡†‡• •†ƒ•Ž‡ à—”ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͵͹. D.. LaprotéineCASK....................................................................................................40 ͳǤ. ‡• ”‹’–‹‘‰±±”ƒŽ‡ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͶͲ. ʹǤ. ‡•†‘ƒ‹‡•ˆ‘ –‹‘‡Ž•†‡ǣ•–”— –—”‡•‡–ˆ‘ –‹‘•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͶͶ ƒǤ. ‡†‘ƒ‹‡

(16)

(17) ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͶͷ. „Ǥ. ‡•†‘ƒ‹‡•ʹ͹‡–ʹ͹ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͶ͹. Ǥ. ‡†‘ƒ‹‡ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͶͻ. †Ǥ. ‡†‘ƒ‹‡ ͵ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͷͳ. ‡Ǥ. ‡†‘ƒ‹‡ ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͷʹ. ˆǤ. ‡†‘ƒ‹‡ ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͷͶ. ͵Ǥ. E.   . ›•ˆ‘ –‹‘•†‡Žƒ’”‘–±‹‡ǡ“—‡ŽŽ‡• ‘•±“—‡ ‡•ǫǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͷͺ ƒǤ. Š‡œŽ‡”‘‰‡—”ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͷͺ. „Ǥ. Š‡œŽǯ ‘‡ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͸Ͳ. Objectifsdetravail.................................................................................................62.

(18) . ƒ–±”‹‡Ž•‡–±–Š‘†‡• A.. Culturecellulaire....................................................................................................63 ͳǤ.

(19) •‘Ž‡‡–‡– —Ž–—”‡†‡ ƒ”†‹‘›‘ ›–‡•†‡”ƒ–•ƒ†—Ž–‡•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͸͵. ʹǤ. ‹‰±‡ ‡ŽŽ—Žƒ‹”‡Ȃ Ǧʹͻ͵ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͸Ͷ. B.. Transfectionsetinfectionsadénovirales.......................................................64 ͳǤ.

(20) ˆ‡ –‹‘•ƒ†±‘˜‹”ƒŽ‡•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͸ͷ. ʹǤ. ”ƒ•ˆ‡ –‹‘ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͸ͷ. C.. Traitementspharmacologiques........................................................................66. D.. Biochimie...................................................................................................................67 ͳǤ. š–”ƒ –‹‘•‡–†‘•ƒ‰‡•’”‘–±‹“—‡•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͸͹ ƒǤ. ’ƒ”–‹”†‡ ‡ŽŽ—Ž‡•‡ —Ž–—”‡ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͸͹. „Ǥ. ’ƒ”–‹”†‡–‹••—•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͸ͺ. ʹǤ. ‡•–‡”Ž‘–ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͸ͺ. ͵Ǥ. ‹‘–‹›Žƒ–‹‘†‡•’”‘–±‹‡•†‡•—”ˆƒ ‡ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͸ͻ. ͶǤ. ‘Ǧ‹—‘’”± ‹’‹–ƒ–‹‘ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹Ͳ. ͷǤ. Ǧ’—ŽŽ†‘™ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹ͳ. E.. Imagerie.....................................................................................................................71 ͳǤ. ”±’ƒ”ƒ–‹‘†‡•± Šƒ–‹ŽŽ‘•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹ͳ. ʹǤ.

(21) —‘ˆŽ—‘”‡• ‡ ‡ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹ʹ. ͵Ǥ.  “—‹•‹–‹‘†‡•‹ƒ‰‡•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹ʹ ƒǤ. ‹ ”‘• ‘’‹‡͵†± ‘˜‘Ž—–‹‘ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹ʹ. „Ǥ. ‹ ”‘• ‘’‹‡

(22)  ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹Ͷ. F.. Anticorps...................................................................................................................75. G.. Étudedel’expressiondesgènes........................................................................75 ͳǤ. š–”ƒ –‹‘†‡••‡–†‘•ƒ‰‡ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹ͷ. ʹǤ. ‡˜‡”•‡”ƒ• ”‹’–ƒ•‡ȋȌ‡–“—ƒ–‹–ƒ–‹˜‡ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹͸. H.. Électrophysiologiecellulaire.............................................................................77 ͳǤ. ʹǤ. I.   . ”‡‰‹•–”‡‡–†‡• ‘—”ƒ–•‡ ‘ˆ‹‰—”ƒ–‹‘ ‡ŽŽ—Ž‡‡–‹°”‡ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹ͺ ƒǤ. ƒ–±”‹‡ŽǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹ͺ. „Ǥ. ”‡‰‹•–”‡‡–†‡• ‘—”ƒ–•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹ͺ ‘Ž—–‹‘•†ǯ‡”‡‰‹•–”‡‡–ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤ͹ͻ. Traitementsdesdonnéesetanalysesstatistiques.....................................80.

(23) . ±•—Ž–ƒ–• A.. Projet1.......................................................................................................................81 ͳǤ. ‘–‡š–‡‡–‘„Œ‡ –‹ˆǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͺͳ. ʹǤ. —„Ž‹ ƒ–‹‘ͳ:“LateralmembraneǦspecificMAGUKCASKdownǦregulatesNaV1.5 channelincardiacmyocytes”ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͺͳ. ͵Ǥ. ±•—±†‡•”±•—Ž–ƒ–•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͳͲͻ. ͶǤ. ±•—Ž–ƒ–• ‘’Ž±‡–ƒ‹”‡•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͳͳͳ. ͷǤ. ‘ Ž—•‹‘ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͳͳͷ. B.. Projet2.....................................................................................................................116 ͳǤ. ‘–‡š–‡‡–‘„Œ‡ –‹ˆǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͳͳ͸. ʹǤ. —„Ž‹ ƒ–‹‘ʹǣ“CASKcouplessodiumchannelexocytosistocelladhesionsin cardiomyocytesviadistinctfunctionaldomains”ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͳͲͻ. ͵Ǥ. ±•—±†‡•”±•—Ž–ƒ–•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͳ͵͹. ͶǤ. ±•—Ž–ƒ–• ‘’Ž±‡–ƒ‹”‡•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͳ͵ͺ. ͷǤ. ‘ Ž—•‹‘ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͳͶͷ. C.. Projet3.....................................................................................................................146 ͳǤ. ‘–‡š–‡‡–‘„Œ‡ –‹ˆǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͳͶ͸. ʹǤ. ±•—Ž–ƒ–•ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͳͶͺ. ͵Ǥ. ‘ Ž—•‹‘ǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤǤͳ͸ͷ. ‹• —••‹‘‡–‡”•’‡ –‹˜‡• A.. Résumédestravaux.............................................................................................166. B.. Discussionetperspectives................................................................................167. ±ˆ±”‡ ‡•‹„Ž‹‘‰”ƒ’Š‹“—‡•………………………………………………………………..177  .

(24) .  &ŝŐƵƌĞϭ͗^LJƐƚğŵĞĚĞĐŽŶĚƵĐƚŝŽŶĐĂƌĚŝĂƋƵĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘Ϯ &ŝŐƵƌĞϮ͗>ĞƉŽƚĞŶƚŝĞůĚΖĂĐƚŝŽŶĐĂƌĚŝĂƋƵĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϰ &ŝŐƵƌĞϯ͗>ĞĐŽƵƉůĂŐĞĞdžĐŝƚĂƚŝŽŶͲĐŽŶƚƌĂĐƚŝŽŶĚĂŶƐůĞĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϲ &ŝŐƵƌĞϰ͗ŽŵĂŝŶĞƐƐƉĠĐŝĂůŝƐĠƐĚƵƐĂƌĐŽůĞŵŵĞĚĞƐĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘͘͘͘ϳ &ŝŐƵƌĞϱ͗^ƚƌƵĐƚƵƌĞƐĚĞƐĚĞƵdžĐŽŵƉůĞdžĞƐƉƌŽƚĠŝƋƵĞƐƉƌĠƐĞŶƚƐĂƵĐŽƐƚĂŵğƌĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϭϬ &ŝŐƵƌĞϲ͗^ƚƌƵĐƚƵƌĞĚƵĚŝƐƋƵĞŝŶƚĞƌĐĂůĂŝƌĞĚĞƐĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϭϮ &ŝŐƵƌĞϳ͗dƌĂĨŝĐĚĞƐĐĂŶĂƵdžŝŽŶŝƋƵĞƐ͗ǀŽŝĞƐĂŶƚĠƌŽŐƌĂĚĞĞƚƌĠƚƌŽŐƌĂĚĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϭϱ &ŝŐƵƌĞϴ͗ZĠŐƵůĂƚŝŽŶĚŝĨĨĠƌĞŶƚŝĞůůĞĚƵĐŽƵƌĂŶƚƐŽĚŝƋƵĞĚĂŶƐůĞƐĚŽŵĂŝŶĞƐƐƉĠĐŝĂůŝƐĠƐĚƵ ĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϭϳ &ŝŐƵƌĞϵ͗DŽĚğůĞĚĞƐƐŽƵƐƉŽƉƵůĂƚŝŽŶƐĚĞĐĂŶĂƵdžƐŽĚŝƋƵĞƐEĂsϭ͘ϱĂƵƐĞŝŶĚƵƐĂƌĐŽůĞŵŵĞĚƵ ĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϭϳ &ŝŐƵƌĞϭϬ͗^ƚƌƵĐƚƵƌĞĚƵĐĂŶĂůƐŽĚŝƋƵĞEĂsϭ͘ϱ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϭϵ &ŝŐƵƌĞϭϭ͗WĂƐƐĂŐĞĚĞƐŝŽŶƐƐŽĚŝƵŵăƚƌĂǀĞƌƐůĞĨŝůƚƌĞĚĞƐĠůĞĐƚŝǀŝƚĠĚƵĐĂŶĂůEĂsϭ͘ϱ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘Ϯϯ &ŝŐƵƌĞϭϮ͗>ĞƐƚƌŽŝƐĠƚĂƚƐĐŽŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶŶĞůƐĚ͛ƵŶĐĂŶĂůŝŽŶŝƋƵĞĚĠƉĞŶĚĂŶƚĚƵƉŽƚĞŶƚŝĞů͙͙͙͙͙͙͘͘Ϯϱ &ŝŐƵƌĞϭϯ͗WĂƌƚĞŶĂŝƌĞƐŝĚĞŶƚŝĨŝĠƐĚƵĐĂŶĂůƐŽĚŝƋƵĞEĂsϭ͘ϱ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘͘͘͘͘͘ϯϭ &ŝŐƵƌĞϭϰ͗>ĂƐƵƉĞƌĨĂŵŝůůĞĚĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐDĞŵďƌĂŶĞƐƐŽĐŝĂƚĞĚ'ƵĂŶLJůĂƚĞ<ŝŶĂƐĞƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘ϯϯ &ŝŐƵƌĞϭϱ͗ŐĞŶĐĞŵĞŶƚĚĞƐĚŽŵĂŝŶĞƐĨŽŶĐƚŝŽŶŶĞůƐĚĞůĂƉƌŽƚĠŝŶĞ^<͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘͘͘͘ϰϱ &ŝŐƵƌĞϭϲ͗>ĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐƉĂƌƚĞŶĂŝƌĞƐĚƵĚŽŵĂŝŶĞD<//ĚĞ^<͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘͘ϰϳ &ŝŐƵƌĞϭϳ͗>ĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐƉĂƌƚĞŶĂŝƌĞƐĚĞƐĚŽŵĂŝŶĞƐ>ϮϳĞƚ>ϮϳĚĞ^<͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϰϵ &ŝŐƵƌĞϭϴ͗>ĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐƉĂƌƚĞŶĂŝƌĞƐĚƵĚŽŵĂŝŶĞWĚĞ^<͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϱϭ &ŝŐƵƌĞϭϵ͗>ĞƐŝŶƚĞƌĂĐƚŝŽŶƐƉŽƐƐŝďůĞƐĞŶƚƌĞůĞƐĚŽŵĂŝŶĞƐ^,ϯͲ'h<ĚĞůĂƉƌŽƚĠŝŶĞ^<͙͙͙͙͙͘͘͘͘͘͘͘ϱϮ &ŝŐƵƌĞϮϬ͗>ĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐƉĂƌƚĞŶĂŝƌĞƐĚƵĚŽŵĂŝŶĞ'h<ĚĞ^<͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϱϲ &ŝŐƵƌĞϮϭ͗ZƀůĞĚĞůĂƉƌŽƚĠŝŶĞ^<ĚĂŶƐůĂĨŽƌŵĂƚŝŽŶĞƚůĞŵĂŝŶƚŝĞŶĚĞů͛ĂƌĐŚŝƚĞĐƚƵƌĞĚĞůĂ ƐLJŶĂƉƐĞ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘͘ϱϳ &ŝŐƵƌĞϮϮ͗WƌŝŶĐŝƉĞĚƵƚƌĂŝƚĞŵĞŶƚĚĞƐŝŵĂŐĞƐƉĂƌůĂĚĠĐŽŶǀŽůƵƚŝŽŶ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘ϳϯ &ŝŐƵƌĞϮϯ͗WƌŝŶĐŝƉĞĚĞůĂŵŝĐƌŽƐĐŽƉŝĞd/Z&͕ĐŽŵƉĂƌĂŝƐŽŶĂǀĞĐů͛ĠƉŝĨůƵŽƌĞƐĐĞŶĐĞ͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ϳϰ &ŝŐƵƌĞϮϰ͗KƌŐĂŶŝƐĂƚŝŽŶĚĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐD'h<ƐĚĂŶƐůĞĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘ϴϮ &ŝŐƵƌĞϭϱ͗>ĂĚĞƐƚŝŶĠĞĚĞƐĐĂŶĂƵdžƐŽĚŝƋƵĞƐEĂsϭ͘ϱǀĞƌƐůĂŵĞŵďƌĂŶĞĞƐƚŝŶĨůƵĞŶĐĠĞƉĂƌƐĞƐ ƉĂƌƚĞŶĂŝƌĞƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘ϭϭϬ &ŝŐƵƌĞϮϲ͗>ĞƐƚƌĂŝƚĞŵĞŶƚƐĂƵdžŝŶŚŝďŝƚĞƵƌƐĚƵƉƌŽƚĠĂƐŽŵĞ͕>>EĞƚD'ͲϭϯϮŶ͛ĂůƚğƌĞŶƚƉĂƐůĂ ŵŽƌƉŚŽůŽŐŝĞĚĞƐĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘͘͘ϭϭϮ &ŝŐƵƌĞϮϳ͗ŝƐƚƌŝďƵƚŝŽŶĚƵĐĂŶĂůEĂsϭ͘ϱăůĂŵĞŵďƌĂŶĞĚƵĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞĂƚƌŝĂůĞŶƉƌĠƐĞŶĐĞĚĞ^< ĞƚĚ͛ŝŶŚŝďŝƚĞƵƌƐĚƵƉƌŽƚĠĂƐŽŵĞ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘ϭϭϯ. .

(25)   &ŝŐƵƌĞϮϴ͗>ĂƉƌŽƚĠŝŶĞ^<ŶĞƉĂƌƚŝĐŝƉĞƉĂƐăůĂĚĠŐƌĂĚĂƚŝŽŶĚĞƐĐĂŶĂƵdžEĂsϭ͘ϱ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙ϭϭϰ &ŝŐƵƌĞϮϵ͗>ĞĐŽƵƌĂŶƚƐŽĚŝƋƵĞ/EĂĞŶƉƌĠƐĞŶĐĞĚĞůĂƉƌŽƚĠŝŶĞ^<ƐƵƌĞdžƉƌŝŵĠĞŶ͛ĞƐƚƉĂƐƌĞƐƚĂƵƌĠ ĂƉƌğƐƵŶƚƌĂŝƚĞŵĞŶƚĂƵD'ͲϭϯϮĚĂŶƐůĞƐĐĞůůƵůĞƐĂƚƌŝĂůĞƐĚĞƌĂƚƐĂĚƵůƚĞƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘ϭϭϱ &ŝŐƵƌĞϯϬ͗ZĞƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶƐĐŚĠŵĂƚŝƋƵĞĚƵĐŽŵƉůĞdžĞŵĂĐƌŽŵŽůĠĐƵůĂŝƌĞĐŽŵƉŽƐĠĚĞůĂƉƌŽƚĠŝŶĞ^<͕ ĚƵ ĐŽŵƉůĞdžĞ LJƐƚƌŽƉŚŝŶĞͲ'ůLJĐŽƉƌŽƚĠŝŶĞƐ Ğƚ ĚƵ ĐĂŶĂů ƐŽĚŝƋƵĞ EĂsϭ͘ϱ ă ůĂ ŵĞŵďƌĂŶĞ ůĂƚĠƌĂůĞ ĚĞƐ ĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙ϭϯϴ &ŝŐƵƌĞ ϯϭ ͗ >Ğ ĐŽƵƌĂŶƚ ƉŽƚĂƐƐŝƋƵĞ /<ϭ ĞƐƚ ƌĠŐƵůĠ ŶĠŐĂƚŝǀĞŵĞŶƚ ƉĂƌ ůĂ ƉƌŽƚĠŝŶĞ ^< ĚĂŶƐ ůĞƐ ĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞƐǀĞŶƚƌŝĐƵůĂŝƌĞƐĚĞƌĂƚƐĂĚƵůƚĞƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘͘ϭϰϬ &ŝŐƵƌĞϯϮ͗>ĞĐŽƵƌĂŶƚƉŽƚĂƐƐŝƋƵĞ/ƚŽ Ŷ͛ĞƐƚƉĂƐƌĠŐƵůĠƉĂƌůĂƉƌŽƚĠŝŶĞ^<ĚĂŶƐůĞƐĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞƐ ǀĞŶƚƌŝĐƵůĂŝƌĞƐĚĞƌĂƚƐĂĚƵůƚĞƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘ϭϰϭ &ŝŐƵƌĞ ϯϯ ͗ >͛ŝŶŚŝďŝƚŝŽŶ ĚĞ ůĂ ƉƌŽƚĠŝŶĞ ^< ŶĞ ŵŽĚŝĨŝĞ ƉĂƐ ů͛ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ƉƌŽƚĠŝƋƵĞ ĚĞƐ ĐĂŶĂƵdž ƉŽƚĂƐƐŝƋƵĞƐ<ŝƌϮ͘dž͕<sϰ͘džĞƚ<ŝƌϯ͘ϭ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙ϭϰϮ &ŝŐƵƌĞϯϰ͗>ĞĐŽƵƌĂŶƚƉŽƚĂƐƐŝƋƵĞ/<ƵƌŶ͛ĞƐƚƉĂƐƌĠŐƵůĠƉĂƌůĂƉƌŽƚĠŝŶĞ^<ĚĂŶƐůĞƐĐĞůůƵůĞƐĂƚƌŝĂůĞƐĚĞ ƌĂƚƐĂĚƵůƚĞƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘ϭϰϯ &ŝŐƵƌĞ ϯϱ ͗ >Ğ ĐŽƵƌĂŶƚ ĐĂůĐŝƋƵĞ /Ă ĞƐƚ ƌĠŐƵůĠ ŶĠŐĂƚŝǀĞŵĞŶƚ ƉĂƌ ůĂ ƉƌŽƚĠŝŶĞ ^< ĚĂŶƐ ůĞƐ ĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞƐǀĞŶƚƌŝĐƵůĂŝƌĞƐĚĞƌĂƚƐĂĚƵůƚĞƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙ϭϰϰ &ŝŐƵƌĞϯϲ͗ZĞƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶƐĐŚĠŵĂƚŝƋƵĞĚĞůĂƉƌŽƉĂŐĂƚŝŽŶĂŶŝƐŽƚƌŽƉĞĚƵƉŽƚĞŶƚŝĞůĚ͛ĂĐƚŝŽŶ͙͙͙͙͘͘ϭϰϲ &ŝŐƵƌĞ ϯϳ͗ ŝĨĨĠƌĞŶĐĞ ĚĞ ŵŽƌƉŚŽůŽŐŝĞ ĞŶƚƌĞ ĚĞƐ ĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞƐ ĞŶ ĐƵůƚƵƌĞ Ğƚ ĚĞƐ ĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞƐ ĨƌĂŠĐŚĞŵĞŶƚŝƐŽůĠƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘ϭϰϴ &ŝŐƵƌĞϯϴ͗>ĞƐǀĞŶƚƌŝĐƵůĞƐƐŽŶƚƉůƵƐŝŶĨĞĐƚĠƐƉĂƌůĞǀŝƌƵƐsͲƐŚ^<ƋƵĞůĞƐŽƌĞŝůůĞƚƚĞƐ͙͙͙͙͙͙͙͘ϭϱϬ &ŝŐƵƌĞϯϵ͗dƌŽƉŝƐŵĞƚŝƐƐƵůĂŝƌĞĚĞů͛sϮͬϵͲƐŚ^<ăϯŵŽŝƐƉŽƐƚͲŝŶĨĞĐƚŝŽŶ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘ϭϱϭ &ŝŐƵƌĞϰϬ͗DĞƐƵƌĞƐĚĞƐƉĂƌĂŵğƚƌĞƐĚƵǀĞŶƚƌŝĐƵůĞŐĂƵĐŚĞĞŶĠĐŚŽĐĂƌĚŝŽŐƌĂƉŚŝĞƐĞůŽŶůĞŵŽĚĞdDƐƵƌ ůĞĐƈƵƌĚĞƌĂƚĂĚƵůƚĞ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘ϭϱϮ &ŝŐƵƌĞϰϭ͗ZĞƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶƐĐŚĠŵĂƚŝƋƵĞĚƵƚƌĂĐĠĚ͛ƵŶĠůĞĐƚƌŽĐĂƌĚŝŽŐƌĂŵŵĞŶŽƌŵĂů͙͙͙͙͙͙͙͙͘ϭϱϲ &ŝŐƵƌĞϰϮ͗ŝŵŝŶƵƚŝŽŶĚĞůĂǀŝƚĞƐƐĞĚĞĚĠƉŽůĂƌŝƐĂƚŝŽŶĞƚĚĞů͛ĂŵƉůŝƚƵĚĞĚƵƉŽƚĞŶƚŝĞůĚ͛ĂĐƚŝŽŶăϱ,nj ĐŚĞnjůĞƐƌĂƚƐsͲƐŚ^<͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘ϭϱϵ &ŝŐƵƌĞϰϯ͗sĂƌŝĂƚŝŽŶĚĞůĂĚƵƌĠĞĚƵƉŽƚĞŶƚŝĞůĚ͛ĂĐƚŝŽŶăϳϱĞƚϵϬйĚĞƌĞƉŽůĂƌŝƐĂƚŝŽŶ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘ϭϲϭ &ŝŐƵƌĞϰϰ͗>ĞƐƚĂƵdžĚ͛ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶƉƌŽƚĠŝƋƵĞĞƚĚ͛ZEŵĞƚĚĞ^<ƌĞƐƚĞŶƚŝŶĐŚĂŶŐĠƐĐŚĞnjůĞƐƌĂƚƐĂLJĂŶƚ ƌĞĕƵƐů͛sͲƐŚ^<ĂǀĞĐůĞƚĂŐ'&WăϭŵŽŝƐĞƚϯŵŽŝƐƉŽƐƚŝŶũĞĐƚŝŽŶ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘ϭϲϮ &ŝŐƵƌĞϰϱ͗>͛sͲƐŚ^<ƐĂŶƐƚĂŐ'&WŶĞŵŽĚŝĨŝĞƉĂƐůĞƚĂƵdžĚ͛ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶƉƌŽƚĠŝƋƵĞĚĞ^<ăϯŵŽŝƐ ƉŽƐƚŝŶũĞĐƚŝŽŶ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘ϭϲϯ &ŝŐƵƌĞϰϲ͗>͛sͲƐŚ^<ƐĂŶƐƚĂŐ'&WŶĞŵŽĚŝĨŝĞƉĂƐůĞƚĂƵdžĚ͛ZEŵĚĞ^<ăϯŵŽŝƐƉŽƐƚŝŶũĞĐƚŝŽŶ ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘ϭϲϰ &ŝŐƵƌĞϰϳ ͗WƌŽĨŝůĚ͛ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶƉƌŽƚĠŝƋƵĞĂƵĐŽƵƌƐĚƵĚĠǀĞůŽƉƉĞŵĞŶƚĚĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐƐƉĠĐŝĂůŝƐĠĞƐĚƵ ĚŝƐƋƵĞŝŶƚĞƌĐĂůĂŝƌĞĞƚĚĞůĂŵĞŵďƌĂŶĞůĂƚĠƌĂůĞĚĂŶƐůĞƐĐĂƌĚŝŽŵLJŽĐLJƚĞƐĚĞƌĂƚƐ͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͙͘͘ϭϳϬ.  .

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Figure 3. CASK (calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase) is associated with and interacts with Na V 1.5 channels
Figure 7A). Immunostainings of Na V 1.5 channels were per- per-formed and quantified by drawing lines in contact zones versus free membranes
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