ﺎﻨﺘﻤﻠﻋ ﺎﻣ ﻻﺇ ﺎﻨﻟ ﻢﻠﻋ ﻻ ﻚﻧﺎﺤﺒﺳ
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31
DOYENS HONORAIRES :
1962 - 1969 : Professeur_Abdelmalek FARAJ 1969 - 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 - 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 - 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 - 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 - 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Brahim LEKEHAL
Vice Doyen charge de la Recherche et de la Coopé ration
Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Younes RAHALI
Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR : Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie –Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Décembre 1988
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne -Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taibi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. KHARBACH Aicha Gynécologie Obstétrique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur du CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie - Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie -Obstétrique
Pr. ŞENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Inspecteur du SSM
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie - Orthopédie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur HMI Mohammed V
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hộp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumophtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr, AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d'Enfants Rabat
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D chargé Aff Acad. Est.
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAQURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio - Vasculaire. Directeur Hôpital Ibn Sina Mé
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr, KISRA Mounir Chirurgie - Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo - Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr, ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation
Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra Biochimie chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale
Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités
Pr. BELYAMANI Lahcen Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie-Chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountasșir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
Décembre 2010 Pr.ZNATI Kaoutar
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique
Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie
Pr. DRIŞSI Mohamed * Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
* Enseignants Militaires Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr. AMOR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali * Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI NIZARE Neuro-chirurgie
Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryem Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique
Pr. OUKABLI Mohamed Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la Pharmacie
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim * Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali * Traumatologie Orthopédie
* Enseignants Militaires
AVRIL 2013
Pr. EL KHATIB MOHAMED KARIM* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr. BENCHAKROUN Mohammed Traumatologie-Orthopédie
Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique
Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique
Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKACEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHIRI Latifa Rhumatologie
PROFESSEURS AGREGES:
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. HAFIDI Jawad Anatomie
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
NOVEMBRE 2018
Pr. AMELLAL Mina Anatomie
Pr. SOULY Karim Microbiologie
Pr. TAHRI Rjae Histologie-Embryologie-Cytogénétique
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naima Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 04/02/2020 Khaled Abdellah
Chef du Service des Ressources Humaines FMPR
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ﻟﺇ
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ﺔﻨﻳﺰﺤﻟﺍﻭ ﺓﻮﻠﺤﻟﺍ ﺓﺎﻴﺤﻟﺍ ﺏﻭﺭﺩ ﻲﻓ ﻢﻬﺘﻘﻓﺮﺑﻭ ، ﺕﺪﻌﺳ ﻢﻬﻌﻣ ﻦﻣ ﻰﻟﺇ ﻲﻓﺎﺼﻟﺍ ﻕﺪﺼﻟﺍ ﻊﻴﺑﺎﻨﻳ
ﺮﻴﺨﻟﺍﻭ ﺡﺎﺠﻨﻟﺍ ﻖﻳﺮﻃ ﻰﻠﻋ ﻲﻌﻣ ﺍﻮﻧﺎﻛ ﻦﻣ ﻰﻟﺇ ﺕﺮﺳ
ﻫﺪﺟﺃ ﻒﻴﻛ ﺖﻓﺮﻋ ﻦﻣ ﻰﻟﺇ
ﻦ
ﻬﻌﻴﺿﺃ ﻻ ﻥﺃ ﻲﻧﻮﻤﻠﻋﻭ
ﻦ
ﻲﺗﺎﻘﻳﺪﺻ
ﺇ
ﺔﻤﻳﺮﻜﻟﺍ ﻲﺘﻠﺋﺎﻋ ﻰﻟ
ﻖﻴﻓﻮﺘﻟﺍﻭ ﺡﺎﺠﻨﻟﺍ ﻲﻟ ﺍﻮﻨﻤﺗ ﻦﻣ ﻰﻟﺇ
ﻲﺘﺣﺮﻓ ﻲﻧﻮﻛﺭﺎﺸﻴﻟ ﺍﺬﻬﻛ ﺎﻣﻮﻳ ﺍﻭﺮﻈﺘﻧﺍ ﻭ
ﻱﺪﻫﺃ ﹰﺎﻌﻴﻤﺟ ﻢﻬﻴﻟﺇ
ﺍﺬﻫ ﻲﻠﻤﻋ
A notre maitre Président du Jury
Professeur Mimoun ZOUHDI
Chef de Service du Laboratoire de Bactériologie Hôpital Ibn Sina
J’ai l’honneur de vous remercier d'avoir accepté de présider le jury de cette
thèse.
Veuillez croire à l’expression de ma profonde reconnaissance et de mon
grand respect.
A notre maitre et Rapporteur de thèse
Monsieur Yassine SEKHSOKH
Professeur de Microbiologie
A la faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
Vous m’avez fait un grand honneur en acceptant de m’encadrer. Vous
avez été toujours disponible, à l’écoute de mes nombreuses questions.
Je vous remercie infiniment de Votre patience, et Votre gentillesse.
Je vous suis très reconnaissante de vos encouragements et de vos précieux
conseils dans la réalisation de cette thèse.
A notre maître et membre de jury
Monsieur Ahmed GAOUZI
Professeur de Pédiatrie A la Faculté de Médecine et de Pharmacie Rabat
Je vous remercie d’avoir accepté de faire parti du jury de cette thèse.
A notre maître et membre de jury
Mme. Mariama CHADLI
Professeur de Microbiologie
A la faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
Je vous remercie de m’avoir honoré par votre présence.
Veuillez accepter, chère maître, dans ce travail l’assurance de mon estime
et mon profond respect.
LISTE
Liste des abréviations
AAF : Aggregative Adherence Fimbriae
ACE : Antigène Carcino-Embryonnaire
ACP : Acyl Carrier Protein
ADN : Acide Desoxy-Ribonucléique
AIDA-1 : Adhesin Involved in Diffuse Adherance AIEC : Adherent-Invasive Escherichia coli
AOM : Azoxymethane
ARNt : Acides Ribonucléiques de Transfert
B.fragilis : Bacteroides fragilis
BMP4 : Bone Morphogenetic Protein 4
CCR : Cancer Colorectal
CDB : Cassure Double Brin
CDK 1 : Cyclin Dependent kinase 1
CDT : Cytoletal Distending Toxin
CIF : Cycle-Inhibiting Factor
CNF : Cytotoxic necrotizing factor
CU : Colite Ulcéreuse
DAEC : Diffusely Adherent E. coli DAPI : 4',6-Diamidino-2-Phénylindole
DMH : Diméthylhydrazine
DSS : Dextran Sodium Sulfate
E. faecalis : Enterococcus faecalis E. coli : Eschrichia coli
EAEC :Enteroaggregative Escherichia coli EHEC : Enterohemorrhagic Escherichia coli EIEC : Enteroinvasive Escherichia coli ETEC : Enterotoxigenic Escherichia coli
ExPEC : Extra- Intestinal Pathogenic Escherichia coli
F. nucleatum : Fusobacterium nucleatum F. prausnitzii :Faecalibacterium prausnitzii
FadA : Fusobacterium adhésine A
FGF : Fibroblast Growth Factor
GM-CSF : Ganulocyte Macrophages Colony Stimulating Factor GTPase : Guanosine Triphosphatase
H2AX : H2A histone family member X
HGF : Hepatocyte Growth Factor
HNPCC : Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer
IgA : Immunoglobuline A
IL-1 : Interleukine 1
IL-6 : Interleukine 6
INO : Institut Nationale d’Oncologie InPEC : Intestinal Pathogenic Escherichia coli IRM : Imagerie par Résonnance Magnétique
KS : Kétoacyl Synthase
LEE : locus d’attachement et d’effacement des entérocytes
LT : Lymphocyte T
MAM : Méthylazoxyméthanol
MCP-1 : Monocyte Chemoattractant Protein 1
MICI : Maladie Inflammatoire Chronique de l’Intestin MLEE : MultiLocus Enzyme Electrophoresis
NF-κB : Nuclear Factor-kappa B NK : Natural Killer
NMEC : Neonatal Meningitis-causing Escherichia coli NRPS : Non-Ribosomal Peptide Synthases
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PAF : Polypose Adénomateuse Familiale
PCP : Peptidyl Carrier Protein
Pks : Polyketide Synthétase
RCH : Rectocolite Hémorragique
ROS : Reactive Oxygen Species
SASP : Senescence-Associated Secretory Phenotype SENP1 : Sentrin-Specific Protease 1
SIPS : Sénescence Induite Prématurément par le Stress SST3 : Système de Sécrétion de Type III
Th17 : Lymphocytes T helpers 17
TNFα : Tumour Necrosis Factor α
UFC : Unité Formant Colonie
UPEC : UroPathogenic Escherichia coli
UV-B : Rayons Ultra Violet B
LISTE
Liste des figures
Figure 1: Composition qualitative et quantitative du microbite intestinale . ...7 Figure 2: Fonctions du microbiote intestinal ... 10 Figure 3: Principaux effecteurs bactériens identifiés comme possiblement impliqués dans la carcinogenèse colique ... 14
Figure 4: Morphologie d’Escherichia coli ... 17 Figure 5: Aspect du milieu Mac Conkey après pousse d’E.coli ... 18 Figure 6: Aspect du milieu DRIGALSKI après pousse d’E.coli ... 18 Figure 7: Arbre phylogénétique de l’espèce E. coli sensu stricto ... 23 Figure 8: Anatomie du colon et rectum ... 25 Figure 9: Incidence de certain cancer chez la femme au Maroc (OMS 2014) ... 27 Figure 10: Incidence de certain cancer chez l’homme au Maroc (OMS 2014) ... 27 Figure 11: Organisation de l’îlot génomique pks ... 40 Figure 12: Induction des cassures double-brin de l’ADN après infection par E.coli produisant la colibactine ... 42
Figure 13: Effet génotoxique de la colibactine in vivo dans un modèle d’anse ligaturée de côlon. ... 43 Figure 14: Cinétique du cycle cellulaire suivant une infection avec E.coli pks+ ... 44 Figure 15: Mode d’action de la colibactine ... 46 Figure 16: Cinétique du cycle cellulaire de cellules intoxiquées par la CDT . ... 48 Figure 17: Effets cytopathiques de la CIF ... 49 Figure 18: Mode d’action de la CIF ... 50 Figure 19: Effets cytopathiques de la CNF ... 52 Figure 20: Mode d’action de la CNF ... 52 Figure 21: Conséquence de l’activation de la voie NF-kB ... 54 Figure 22: Interleukine-6 et cancer (modifiée) ... 55 Figure 23: Cascade d’activation de la voie NF-κB par le TNF-α . ... 56 Figure 24: Mécanisme de la cancérogenèse par la DMH ... 58
Liste des tableaux
Tableau I: Caractères biochimiques d’E.coli ... 19 Tableau II: Six pathovars d’E.coli phathogènes intestinales ... 21 Tableau III: Classification TNM du CCR ... 31 Tableau IV: Classification moléculaire du CCR ... 32
INTRODUCTION ... 1 І- MICROBIOTE INTESTINAL ... 5 1. Généralités ... 5 2. Composition du microbiote intestinal ... 5 3. Rôles du microbiote intestinal ... 7 3.1. Rôle métabolique ... 7 3.1.1. Dégradation et fermentation des glucides ... 7 3.1.2. Métabolisme des protéines ... 8 3.1.3. Métabolisme des lipides ... 8 3.1.4. Métabolisme des gaz ... 9 3.1.5. Utilisation de l’ammoniac ... 9 3.2. Rôle de barrière de protection pour l’hôte ... 9 3.3. Rôle de maturation du système immunitaire ... 10 4. Implication du microbiote en pathologie ... 11 4.1. Obésité ... 11 4.2. Autisme ... 11 4.3. Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)... 12 4.4. Cancer colorectal ... 12 4.4.1. Fusobacterium nucleatum ... 13 4.4.2. Bacteroides fragilis ... 13 4.4.3. Escherichia coli ... 13 4.4.4. Streptococcus gallolyticus ... 13 4.4.5. Enterococcus faecalis ... 14 II- ESCHERICHIA COLI ... 16 1. Généralités ... 16 2. Historique ... 16 3. Taxonomie ... 17 4. Caractères bactériologiques ... 17 4.1. Morphologie ... 17 4.2. Caractères culturaux ... 18 4.3. Caractères biochimiques ... 19 5. Pathotypes d’E.coli ... 19 5.1. Souches d’E.coli pathogènes intestinales ... 19 5.1.1. E.coli entérohémorragiques ... 19 5.1.2. E.coli entéropathogènes ... 20 5.1.3. E.coli entérotoxinogènes ... 20
5.1.4. E.coli entéroinvasives ... 20 5.1.5. E.coli entéroagrégatifs ... 20 5.1.6. Souches à adhésion diffuse ... 21 5.2. Souches d’E.coli pathogènes extra-intestinales ... 22 5.2.1. E.coli uropathogènes ... 22 5.2.2. E.coli responsables de méningites néonatales... 22 6. Phylogroupes de E.coli ... 22 III-CANCER COLORECTAL ... 25 1. Généralités ... 25 1.1. Anatomie colorectale ... 25 1.2. Définition du CCR ... 26 2. Epidémiologie ... 26 2.1. Au niveau mondial ... 26 2.2. Au niveau national ... 27 3. Symptomatologie ... 28 4. Facteurs de risque ... 28 4.1. Facteurs génétiques ... 28 4.2. Maladie inflammatoire de l'intestin ... 29 4.3. Facteurs alimentaires ... 29 4.4. Alcoolisme et tabagisme ... 29 5. Diagnostic ... 30 5.1. Interrogatoire et examen clinique ... 30 5.2. Examens complémentaires ... 30 5.2.1. Coloscopie totale ... 30 5.2.2. Biologie ... 30 5.2.3. Imagerie ... 31 6. Classification ... 31 6.1. Classification TNM ... 31 6.2. Nouvelle classification moléculaire du cancer colorectal ... 31 7. Traitement ... 32 7.1. Cancer du colon ... 32 7.1.1. Chirurgie ... 32 7.1.2. Chimiothérapie ... 32 7.2. Cancer du rectum ... 33 7.2.1. Chirurgie ... 33 7.2.2. Radiothérapie endocavitaire ... 33 7.2.3. Traitement néoadjuvant ... 33
7.2.4. Traitement adjuvant ... 33 7.2.5. Radiothérapie ... 33 7.2.6. Chimiothérapie ... 34 8. Prévention ... 34 8.1. Prévention primaire ... 34 8.2. Prévention secondaire ... 34 IV- RELATION ENTRE ESCHERICHIA COLI ET CANCER COLORECTAL ... 37 1. Fréquence d’isolement d’E.coli dans l’étiologie du cancer colorectal ... 37 2. Spécificités du phylogroupe B2 ... 38 3. Potentiel génotoxique des toxines ... 39 3.1. Colibactine ... 39
3.1.1. Support génétique ... 39
3.1.2. Biosynthèse et régulation ... 41 3.1.3. Effet génotoxique ... 42 3.1.4. Effets sur le cycle cellulaire ... 43 3.1.5. Effet sur la prolifération cellulaire ... 45 3.1.6. Effet sur le développement tumoral ... 45 3.2. Cytoletal Distending Toxin ... 46 3.2.1. Effet génotoxique ... 47 3.2.2. Effet sur la prolifération cellulaire ... 48 3.3. Cycle-inhibiting factor ... 48 3.3.1. Effets cytopathiques ... 49 3.3.2. Effet pro-tumoral ... 50 3.4. Cytotoxic necrotizing factor ... 50 3.4.1. Effets cytopathiques ... 51 3.4.2. Effet anti-apoptotique ... 53 3.4.3. Activation de la voie NF-κB ... 53 4. Rôle de l’inflammation ... 54 4.1. Certaines cytokines pro-inflammatoires ... 54 4.2. Rôle des toxines ... 56 4.3. Infection à E.coli adhérente et invasive ... 57 5. Activité de la β-glucuronidase ... 57 CONCLUSION ... 59 RESUMES ... 61 REFERENCES ... 65
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Le tube digestif humain est colonisé par 1014 micro-organismes répartis en 160 espèces bactériennes, qui constituent un écosystème complexe appelé : « microbiote intestinal » qui est maintenant bien reconnu pour son impact sur la santé et le bien-être de l’Homme.
Ce microbiote intestinal exerce de nombreuses fonctions physiologiques. Parmi ces fonctions : la fermentation des substrats, le développement du système immunitaire, ainsi que la maturation du tube digestif de l’hôte…
Malgré tous leurs effets bénéfiques, les bactéries du microbiote peuvent être impliquées dans de nombreuses pathologies.
La fameuse Escherichia coli, la bactérie la plus étudiée par les microbiologistes, fait partie de ce microbiote. C’est une bactérie à Gram négatif de la famille des Entérobactériaceae. Dans cette dernière, E.coli joue un rôle prépondérant en raison de sa présence constante et de sa large prédominance sur les autres espèces : elle constituerait 80 % dans la flore aérobie avec une concentration avoisinant les 108 E.coli/g de selles terminales. Cette espèce normalement commensale peut acquérir des facteurs de pathogénicité impliqués dans des infections intestinales et extra-intestinales.
Le cancer colorectal est un problème mondial de santé publique. Il est classé (parmi les cancers les plus fréquents au monde) au 4ème rang chez l’homme et au 3ème rang chez la femme, et c’est le premier cancer digestif au Maroc.
Au cours des deux dernières décennies, la compréhension des processus multifactoriels qui aboutissent au cancer a considérablement augmentée .Aux nombreux facteurs qui contribuent conjointement à la formation de tumeurs, des composants bactériens du microbiote humain ont maintenant été ajoutés.
Des souches particulières appartenant à Escherichia coli ont été identifiées comme un facteur de risque potentiel de cancer colorectal (CCR). Ce sont des bactéries productrices de génotoxines/cyclomodulines principalement la colibactine produite par des souches de E.coli appartenant le plus souvent au phylogroupe B2. Cette colibactine agit, entre autres, par différents mécanismes, notamment par un effet génotoxique endommageant l’acide désoxyribonucléique (ADN) de la cellule hôte et induisant par la suite une hyperprolifération cellulaire.
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D’autre par, E.coli peut contribuer à la création d’un environnement inflammatoire pro-tumorale au niveau de la muqueuse intestinale par stimulation de sécrétion des médiateurs pro-inflammatoires tels que le TNF-α, IL-6 et IL-1 qui interviennent par de nombreux mécanismes dans l’initiation, la promotion et la progression tumorale.
En fin, l’activité β-glucuronidase des bactéries du microbiote dont E.coli pourrait jouer un rôle dans la carcinogenèse colorectale en participant à la synthèse de métabolites carcinogène tels que la diméthylhydrazine (DMH), et son métabolite : le méthylazoxyméthanol (MAM).
Les objectifs généraux de cette thèse consistent à :
– Décrire grossièrement le microbiote intestinal humain, ses rôles et son implication dans certaines pathologies humaines.
– Exposer les principaux caractères d’E. coli ainsi que ses pathotypes et ses phylogroupes.
– Citer les informations nécessaires concernant le CCR.
L’objectif spécifique de ce travail est d’établir le lien causal entre E. coli et le CCR, en se basant sur une multitude d’études pour mieux comprendre le mécanisme par lequel cette espèce commensale se transforme en agent fortement pathogène.
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MICROBIOTE
INTESTINAL
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І- MICROBIOTE INTESTINAL
1. Généralités
Le microbiote intestinal humain constitue un écosystème complexe, qui est maintenant bien reconnu pour son impact sur la santé et le bien-être de l’Homme. Il contribue à la maturation du système immunitaire et assure une barrière directe contre la colonisation par des agents pathogènes. Son implication possible dans les maladies des sociétés modernes, dont la prévalence est en augmentation, a été décrite [1]. Ce microbiote constitue une biomasse très importante, comprenant notamment des centaines d’espèces bactériennes différentes .Il est à l’origine d’une intense activité fonctionnelle qui le rend physiologiquement très important. On parle d’ « organe microbien » faisant partie intégrante de l’hôte, composé de 1014 micro-organismes. Les progrès en biologie moléculaire de ces 15 dernières années ont permis de mettre en évidence une perturbation de la composition du microbiote au cours de nombreuses pathologies, dont le cancer colorectal. L'abondance de certaines bactéries est augmentée au cours du cancer Fusobacterium nucleatum, Bacteroides
fragilis et Escherichia coli notamment tandis que c'est le contraire pour d'autres
(Faecalibacterium prausnitzii) [2]. De nombreux mécanismes, propres à chaque bactérie, sont impliqués dans la carcinogenèse colique, mettant en jeu le plus souvent des toxines bactériennes impliquées dans des phénomènes pro-inflammatoires et l'activation de voies de signalisation intracellulaires impliquées dans l'angiogenèse et la prolifération cellulaire. L'identification de ces bactéries permet d'envisager le microbiote intestinal comme un potentiel outil de dépistage non invasif du cancer colorectal [2].
2. Composition du microbiote intestinal
Il est aujourd’hui accepté que le microbiote de chaque individu, est constitué de centaines d’espèces. Les densités des populations microbiennes dans ce consortium bactérien complexe atteignent leurs valeurs maximales dans le côlon, avec 1011 bactéries par gramme de contenu [2].
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La majorité des espèces bactériennes dominantes observées dans le microbiote fécal d’un individu (environ 80 %) est spécifique de cet individu [3]. Si la diversité des espèces du microbiote intestinal dominant fournit une empreinte fécale essentiellement spécifique de l’individu, la composition des taxons (genres et/ou grands groupes phylogénétiques) montre les constituants constants, que l’on trouve chez tous les individus [4].
La prise en compte des microorganismes non cultivables a affiné cette vision et l’a placée dans un cadre phylogénétique. Le phylum des Firmicutes est toujours fortement représenté. Il est constitué d’espèces appartenant aux genres Eubacterium, Clostridium,
Ruminococcus, Butyrivibrio. . Il comprend les Eubacterium rectale – Clostridium coccoides,
souvent les plus représentés (14 à 31 % des bactéries totales selon les études) [4] et également le groupe Clostridium leptum avec les espèces Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus
albus et , Ruminococcus flavefaciens qui est très souvent dominant (16 à 22 % en moyenne)
[5].
Les Bacteroidetes sont représentés par des genres liés à Bacteroides. Ils sont toujours présents et partagent la dominance avec les groupes indiqués ci-dessus (9 à 42 % des bactéries totales en moyenne).
Le phylum des Actinobacteria est moins systématiquement détecté comme dominant, mais il représente un petit pourcentage des bactéries totales. Il comprend les bifidobactéries (0,7 à 10 %) et les bactéries du groupe Collinsella-Atopobium (0,3 à 3,7 % en moyenne) [6].
Les entérobactéries sont plus rarement observées dans les deux logarithmes supérieurs de la population du microbiote fécal (0,4 à 1 %), comme c’est également le cas des lactobacilles et des streptocoques (2 %) [5].
On trouve également, occasionnellement, des espèces liées à Clostridium ramosum,
Eubacterium cylindroides, Phascolarctobacteriumè, Verrucomicrobium, Sporomusa,
Selenomonas ou Veillonella.
Enfin, les espèces bactériennes observées sont strictement associées à l’écosystème intestinal. Ceci est le résultat d’une longue coévolution avec l’hôte [7].
7
Figure 1: Composition qualitative et quantitative du microbite intestinale [8].
3. Rôles du microbiote intestinal
3.1. Rôle métabolique
3.1.1. Dégradation et fermentation des glucides
Les bactéries hydrolytiques du microbiote assure la dégradation des macromolécules (telles que l’amidon résistant, des polysaccharides végétaux et de certains oligosaccharides et sucres comme l’inuline, les gommes, les mucilages ...) en métabolites intermédiaires comme le formate, l’éthanol, le succinate, le lactate et l’hydrogène, qui ne s’accumulent pas dans l’écosystème mais sont à leur tour métabolisés par d’autres espèces bactériennes en produits finaux. Les principales espèces bactériennes pour lesquelles une activité hydrolytique a été démontrée appartiennent aux genres Bacteroides, Bifidobacterium, Ruminococcus et
8 3.1.2. Métabolisme des protéines
À la différence de la fermentation des glucides, la dégradation des protéines dans le côlon génère de nombreux métabolites potentiellement toxiques pour l’hôte (phénols, indoles, ammoniac, amines…).Cette biodégradation nécessite la contribution de différentes espèces bactériennes dotées d’activités complémentaires (protéases, désaminases, décarboxylases…) qui interagissent pour assurer la dégradation et le métabolisme des protéines
.L’hydrolyse des protéines par les enzymes protéolytiques (protéases) aboutit à la libération de peptides). Un grand nombre d’espèces bactériennes du côlon humain sont dotées d’une activité protéolytique (Bacteroides, Clostridium,Propionibacterium, Fusobacterium,
Streptococcus et Lactobacillus)[9] , et chez certaines espèces (des genres Veillonella,
Fusibacterium, Clostridium, etc.) ne fermentant pas les glucides, les acides aminées sont même utilisés comme source principale d’énergie.[10]
3.1.3. Métabolisme des lipides
Les lipides de la lumière colique comprennent les lipides non absorbés dans l’intestin grêle, ceux provenant de la desquamation des colonocytes et les lipides bactériens. Ces acides gras sont transformés (hydrolyse, oxydation, réduction, hydroxylation.) par les bactéries du microbiote colique. Le cholestérol est converti par le microbiote en coprostanol qui n’est pas absorbé et donc est éliminé dans les fèces. Les acides biliaires, produit de transformation du cholestérol par le foie, sont conjugués à la glycine ou à la taurine, La déconjugaison est effectuée par des espèces des genres Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, etc ; rend les acides biliaires plus hydrophobes et favorise leur absorption passive. Les acides cholique et chénodésoxy cholique, acides biliaires primaires principaux chez l’homme, sont transformés par 7-alpha-déshydroxylation par les espèces du genre Clostridium en acides desoxycholique et lithocholique (acides biliaires secondaires) qui pourraient avoir un effet carcinogène sur la muqueuse colique [10].
9 3.1.4. Métabolisme des gaz
L’hydrogène est le gaz majoritairement produit lors des processus fermentaires, et ce, en grande quantité de façon quotidienne dans le côlon. Son élimination, essentielle à l’efficacité du processus fermentaire, est possible de plusieurs manières. Il peut être excrété par l’émission de gaz rectaux ou par voie pulmonaire, mais la plus grande partie de l’hydrogène est transformée in situ par des bactéries du microbiote colique dites hydrogénotrophes [11]. Les trois types de transformation principaux sont: en méthane par les archées méthanogènes (présents dans le microbiote colique de 30 à 50 % des adultes), en acétate par les bactéries acétogènes, et enfin, en sulfures au potentiel délétère pour le côlonocyte par les bactéries sulfatoréductrices (dont le genre prédominant est Desulfovibrio) [10].
3.1.5. Utilisation de l’ammoniac
L’ammoniac obtenu après la désamination des acides aminés est la principale source d’azote pour un très grand nombre d’espèces bactériennes dans le côlon. À l’intérieur de la cellule bactérienne, des aminotransférases permettent aussi, grâce au transfert de l’ammoniac sur les squelettes carbonés, la synthèse d’acides aminés nécessaires à la bactérie [8]. L’ammoniac est un composé potentiellement toxique pour l’hôte. Dès les faibles concentrations (5-10 mmol), Sa concentration dans le côlon résulte d’un équilibre entre la désamination des acides aminés par les bactéries et de l’utilisation de l’ammoniac par les cellules pour leur biosynthèse. En stimulant la synthèse des protéines, la fermentation des glucides contribue à diminuer la concentration d’ammoniac dans la lumière colique [9].
3.2. Rôle de barrière de protection pour l’hôte
Le microbiote exerce sur la muqueuse intestinale un rôle de barrière, empêchant notamment la colonisation de microorganismes exogènes par compétition entre bactéries commensales et bactéries exogènes par compétition entre bactéries au niveau des sites de fixation épithéliaux, mais également vis-à-vis des nutriments [2].
10
À l’état stable, l’équilibre des différentes populations permet le maintien de cet effet protecteur qui s’exerce par de nombreux mécanismes et interactions avec les composants de la barrière épithéliale intestinale [12].Par ailleurs le microbiote produit des bactériocines et il est capable de stimuler la production de peptides antimicrobiens par les cellules épithéliales, il induit également la production de IgA sécrétoires et favorise le bon fonctionnement des jonctions serrées entre les cellules épithéliales, ce qui diminue l’invasion par des bactéries pathogènes [10]
3.3. Rôle de maturation du système immunitaire
Le microbiote intestinal intervient également dans le développement et la maturation du système immunitaire. Certaines bactéries ont la capacité de stimuler les lymphocytes T helpers 17 (Th17) intestinaux, qui sont impliqués dans la réponse anti-infectieuse mais aussi dans les processus inflammatoires chroniques, maladies auto-immunes et cancers. D’autres bactéries stimulent les lymphocytes T régulateurs (Treg) .L’équilibre entre lymphocytes
T helper 17 (T h17) et Treg est indispensable pour maintenir l’homéostasie intestinale [2].
11
4. Implication du microbiote en pathologie
Vu le rôle fondamental joué par le microbiote intestinal dans la réponse immunitaire ainsi que dans différentes voies métaboliques essentielles de l’hôte, on peut facilement imaginer l’impact fonctionnel d’un déséquilibre de ce microbiote sur le développement de différentes pathologies immunitaires et métaboliques.
4.1. Obésité
Les chercheurs se sont intéressés au microbiote intestinal comme pouvant être un facteur environnemental influençant l’obésité. Son rôle dans le stockage des graisses et l’obésité a donc été récemment investigué. Des résultats parus dans le journal Nature en 2006 suggèrent que le microbiote intestinal contribue à l’absorption par l’hôte de glucides et de lipides et régule le stockage des graisses [13]. Ces effets seraient liés à l’induction par le microbiote de la lipogenèse hépatique et du stockage des triglycérides dans les adipocytes [13].
D’autre part, la même équipe a montré que le microbiote de souris obèses (ob/ob), invalidées pour le gène de la leptine, comportait une proportion anormalement élevée de firmicutes et anormalement basse de bacteroidetes [13]. De plus, le transfert du microbiote de ces souris obèses à des souris axéniques induisait une augmentation de l’extraction énergétique des aliments ingérés supérieure à celle induite par le transfert d’un microbiote de souris minces [13]. Chez l’homme obèse, il existe, dans le microbiote fécal, une proportion augmentée de firmicutes et diminuée de bacteroidetes, comparativement aux sujets minces et la perte de poids semble corrélée avec l’augmentation de la proportion de bacteroidetes [13].
4.2. Autisme
En 2013, un groupe de chercheurs américains a montré que, chez des souris avec des troubles autistiques, l’intestin contenait moins de bactéries de l’espèce Bacteroides fragilis que chez les souris témoins. L’administration de cette souche bactérienne a permis une amélioration des troubles psychomoteurs liés à l’anxiété et une amélioration de la communication entre individus [14]. Ainsi que des études préliminaires ont montré qu’il existait une forme de dysbiose chez les enfants autistes avec une diminution de Akkermansia
12
muciniphila et de Bifidobacterium spp. dans les selles de ces patients [15]. Une autre étude
récente a montré, sur des biopsies réalisées chez des enfants présentant un trouble autistique et souffrant de troubles gastro-intestinaux, une augmentation des phylotypes appartenant à la famille Alcaligenaceae et au genre Sutterella, particulièrement les espèces S. wadsworthensis et S. stercoricanis [16].
4.3. Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
Certaines anomalies du microbiote intestinal sont mises en évidence au cours des MICI parmi les : une forte instabilité du microbiote au cours du temps, la présence d’environ 30 % de bactéries inhabituelles et une restriction de la biodiversité généralement aux dépens du phylum des firmicutes [17].
La dysbiose est donc un élément clé dans la physiopathologie des MICI. Une étude microbiologique , a permis de mettre en évidence la dysbiose ( particulièrement un dimunition de l’espèce Faecalibacterium prausnitzii) associée à la maladie de Crohn (MC) comme facteur prédictif de récidive clinique après arrêt du traitement par infliximab au cours d’une MC bien contrôlée. La quantité de bactéries appartenant aux groupes Clostridium coccoides et
Bacteroides (et apparentés) ainsi que la prévalence de l’espèce F. prausnitzii dans les selles
permet de discriminer les patients qui resteront en rémission des futurs rechuteurs [18].
4.4. Cancer colorectal
Les bactéries du microbiote pourraient être impliquées dans la carcinogenèse selon un modèle «driver-passenger». La première étape consistant en la colonisation de l'intestin par des bactéries pathogènes «driver» à potentiel pro-inflammatoire et pro-carcinogène (B.fragilis, E. coli notamment) qui contribueraient à l'initiation du cancer colorectal .La progression tumorale entraînerait alors une modification dans le microenvironnement tumoral, permettant une colonisation par des bactéries opportunistes «passenger» (F.nucleatum,
Streptococcus gallolyticus notamment) favorisant le développement de la tumeur [19].
Des études concordantes permettent aujourd'hui d'identifier certaines bactéries dont la présence ou l'absence influence la survenue et le développement du cancer colorectal :
13 4.4.1. Fusobacterium nucleatum
C’est une bactérie à Gram négatif faisant partie de la flore buccal mais rarement présente au sein du microbiote intestinal, plusieurs études ont récemment mis en évidence une augmentation de sa prévalence au sein du microbiote de patients atteints de cancer colorectal, comparativement à des patients sains [20]. F. nucleatum peut se comporter comme une bactérie opportuniste bénéficiant de l'immunodépression locale induite par la tumeur ou peut participer activement à la tumorogenèse [21]. Des facteurs de virulence ont été identifiés .Par exemple, la Fusobacterium adhésine A (FadA) serait capable de se lier à l'E-cadhérine, activant la voie de signalisation β-caténine/Wnt qui régule de nombreux processus impliqués dans la carcinogenèse [22].
4.4.2. Bacteroides fragilis
C’est un bacille à Gram négatif anaérobie commensal du côlon. Certaines souches toxinogènes, produisant la Bacteroides fragilis toxin (BFT) ou fragilysine, qui possède en outre la propriété de cliver l'E-cadhérine, induisant une libération de β-caténine, aboutissant à la transcription de l'oncogène c-myc [2].
4.4.3. Escherichia coli
E.coli est une bactérie à Gram-négatif aéro-anaérobie facultative commensale de
l'intestin, dont les formes pathogènes sont responsables de diverses maladies. Depuis plusieurs années, des études ont démontré l'existence d'une corrélation entre E. coli et cancer colorectal, avec notamment une augmentation des taux d'E.coli dans le côlon au cours du processus du cancer colorectal [23]. Les espèces impliquées sont le plus souvent productrices de cyclomodulines, toxines capables d'induire des cassures double-brin d'ADN et des instabilités chromosomiques. Parmi elles, on trouve le cytotoxic necrotizing factor-1 (CNF-1) mais surtout la colibactine [24].
4.4.4. Streptococcus gallolyticus
Est une bactérie à Gram positif commensale de l'intestin dont la présence est également corrélée à la survenue du cancer colorectal. L'association entre S. gallolyticus (anciennement
14
mécanismes impliqués n'aient à l'époque été identifiés. [26] Les mécanismes mis en jeu ne sont pas clairement identifiés mais impliqueraient divers mécanismes pro-inflammatoires initiés par la translocation à travers l'épithélium intestinal, avec secondairement activation de la voie Cyclooxygénase 2 (COX2). On ne sait cependant pas si cette bactérie est opportuniste dans le cas du cancer ou si elle contribue activement à la tumorogenèse [2].
4.4.5. Enterococcus faecalis
C’est une bactérie à Gram positif, est également retrouvée en quantité augmentée au cours du cancer colorectal. Elle possède la capacité d'induire la production de radicaux libres de l'oxygène (ROS) pouvant entraîner des altérations de l'ADN et des instabilités génomiques, ainsi que de produire des anions superoxydes extracellulaires [27].
Figure 3: Principaux effecteurs bactériens identifiés comme possiblement impliqués dans la carcinogenèse colique [2].
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II- ESCHERICHIA COLI
1. Généralités
E.coli est un bacille à Gram négatif aéro-anaérobie facultative de l’intestin de l’Homme
et des autres mammifères. C’est un coliforme fécal généralement commensal, non pathogène, vivant sur la peau et les muqueuses sans nuire l’hôte qui l’héberge.
E. coli est une espèce au sein de laquelle on retrouve à la fois des souches commensales,
colonisant les individus sains, et des souches ayant acquis des facteurs de virulence. Il s’agit également d’agent responsable d’infections intestinales et extra-intestinales, et un modèle particulièrement intéressant par sa fréquence et sa responsabilité dans la survenue d’infections communautaires et nosocomiales très diverses et par les connaissances accumulées.
Les populations de E. coli intestinales se comptent à des niveaux de l’ordre de 107 à 109 Unité Formant Colonie par gramme (UFC/g) de fèces ce qui en fait la bactérie aéro-anaérobie facultative majoritaire de notre tube digestif. Il s’agit de l’une des premières espèces à coloniser l’intestin encore stérile du nouveau-né à partir de la flore digestive de la mère si la naissance a lieu par les voies naturelles, ou de l’environnement si elle se fait par césarienne [28].
2. Historique
En 1885, le médecin allemand Théodore Escherisch (1857-1911), a publié ses travaux sur un court bâtonnet à Gram négatif aux extrémités arrondies « Bacterium coli commune », présent dans les matières fécales et l’intestin d’enfants [29]. En observant la fréquence des diarrhées néonatales, avait déjà posé la question de l’implication du colibacille dans les entérites [30].
En 1894, ce même auteur retrouva cette bactérie, dans des cas d'infection urinaire [30]. En 1919 Castellani et Chalmers ont proposé d’appeler cette bactérie Escherichia coli en hommage aux travaux d’Escherich [31]. Dans les années 1950, de nombreuses souches d’Escherichia coli ont été incriminées en tant qu’agent étiologique de diarrhées infantiles [32].
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3. Taxonomie [33]
L’espèce est, en bactériologie, l’unité de base de toute démarche taxonomique .Il convient de définir l’espèce E. coli dans le phylum supérieur qui l’inclut :
« Bacterium coli commune », ou «: Escherichia coli ». Sa classification est la suivante :
- Règne : Procaryotae - Domaine : Bacteria - Phylum : Proteobacteria - Classe : Gammaproteobacteria - Ordre : Enterobacteriales - Famille : Enterobacteriaceae - Genre : Escherichia
- Espèce : Escherichia coli
4. Caractères bactériologiques
4.1. Morphologie
Les Escherichia coli sont des bacilles à Gram négatif, qui peuvent être mobiles avec ciliature péritriche ou immobiles, parfois capsulés mesurant de 2 à 4 μm de long et d’un diamètre d’environ 0,6 μm [34].
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4.2. Caractères culturaux
E. coli pousse sur milieu ordinaire à une température entre 15 °C et 45 °C avec une
température optimale de 37°C. Elle une grande tolérance de variation de pH avec un pH optimum de 7,5. Incubées 24 heures sur gélose agar à 37°C, les colonies sont convexes, lisses et incolores. Elles ont en général un diamètre compris entre 1 et 3 mm avec une structure granulaire et une marge intacte. La surface est brillante et la consistance gluante.
Elle pousse sur milieux sélectifs pour entérobactéries type Mac Conkey, Drigalski.
Milieu Mac Conkey
C’est un milieu qui contient deux inhibiteurs de la flore Gram positive : les sels biliaires, et le cristal violet. Les colonies apparaissent rouges entourées d’un halo opaque de la même couleur du à la précipitation des sels biliaires sont lactose +.
Figure 5: Aspect du milieu Mac Conkey après pousse d’E.coli [36].
Gélose lactosée de DRIGALSKI
Ce milieu est utilisé pour isoler les Entérobactéries et des bacilles à Gram négatif non exigeants. Il permet la différenciation en colonie lactose positif et lactose négatif [37].
Les colonies de E.coli apparaissent jaunes (lactose+).
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4.3. Caractères biochimiques [39]
Tableau I: Caractères biochimiques d’E.coli .
Réaction M an ito l G lu c os e La c tos e S ac c h ar os e M an n itol X y los e P rod u c ti on D e H 2S Gélose au sucre Triple et fer ou au sucre double de Russel Pente Bout Caractère + AG AG ± AG AG - A AG
(+) : positive (-) : négative (±):variable AG : acide et gaz A : acide
5. Pathotypes d’E.coli
Les premières distinctions faites entre les différentes souches pathogènes ont été basées sur leur tropisme clinique, permettant de séparer les souches à tropisme intestinal de celles à tropisme extra-intestinal.
5.1. Souches d’E.coli pathogènes intestinales
On classe les souches d’E.coli pathogènes intestinales sous la dénomination commune « Intestinal Pathogenic E. coli » (InPEC). Au sein des InPEC, on distingue des pathotypes, au nombre de 6, en fonction de l’expression de leur virulence. L’étape commune à tous ces pathotypes et préliminaire à l’expression de la virulence est l’adhésion aux entérocytes, ce qui leur permet de résister au péristaltisme intestinal et à l’élimination hors de l’hôte. Les mécanismes du pouvoir pathogène de ces différents pathotypes sont très divers et leur virulence est multifactorielle [40].
5.1.1. E.coli entérohémorragiques (EHEC)
Ces souches sont responsables de diarrhées sanglantes et colites hémorragiques liées à la production de toxines Shiga-like toxine. Les infections par des EHEC peuvent conduire à un syndrome hémolytique et urémique qui se manifeste entre autres par une anémie hémolytique, une thrombopénie et une insuffisance rénale aiguë. Dans un premier temps, les bactéries adhérent aux entérocytes en utilisant des adhésines fimbriales nommées Hemorragic Coli Pilus [41].
