A. Schoepfer I. Pache
C. Nichita G. Dorta D. Moradpour
introduction
Au cours de cette dernière année, l’actualité en gastroentérolo
gie et hépatologie a été marquée par plusieurs études impor
tantes touchant de multiples sujets, dont nous vous présentons un florilège.
infliximab
,
azathioprine oul’
association des deuxpourle traitementdelamaladie decrohnL’étude SONIC (Study of biologic and immunomodulator naïve patients in Crohn’s disease), une étude randomisée, contrô
lée et en double aveugle, a évalué l’efficacité de l’infliximab (5 mg/kg IV aux semaines 0, 2, 6 et ensuite toutes les huit se
maines ; n = 169), de l’azathioprine (2,5 mg/kg/jour PO ; n = 170), ou des deux médicaments combinés (n = 169) pour l’induction et le maintien d’une rémission clinique dans une population de 508 patients avec une maladie de Crohn d’activité modérée à sévère.1 Le critère de jugement primaire de l’étude était le taux de patients en rémission clinique sans corticostéroïde à la semaine 26. A la semaine 26, 56,8% des patients sous thérapie combinée, 44,4% des patients traités par infliximab et 30% des patients traités par azathioprine ont atteint le critère de jugement primaire de l’étude (fi
gure 1A). A la semaine 26, une guérison des lésions des muqueuses était consta
tée chez 43,9% des patients traités par infliximab plus azathioprine, comparés à 30,1% des patients traités par infliximab et 16,5% des patients traités par azathio
prine (figure 1B). Des infections sévères ont été constatées chez 3,9% des patients sous thérapie combinée, 4,9% des patients traités par infliximab et 5,6% des pa
tients traités par azathioprine.
En conclusion, les patients souffrant d’une maladie de Crohn modérée à sévère, traités d’emblée par l’association d’infliximab et d’azathioprine, obtiennent plus fréquemment une rémission que les patients traités avec infliximab ou azathio
prine seul. Ces résultats, encourageants et reçus avec enthousiasme, ne peuvent pas être extrapolés aux patients traités par infliximab suite à un échec d’un trai
tement par azathioprine. En outre, même si le taux d’infections sévères était comparable dans les trois groupes, un risque élevé d’infections opportunistes et de rares lymphomes T hépatospléniques ont été observés dans le passé. Actuel
lement, un traitement combiné de novo ne serait pas automatiquement pris en Highlights in gastroenterology
and hepatology 2010
This review highlights recent advances in gastroenterology and hepatology, including the treatment of Crohn’s disease, of eosino
philic esophagitis, of chronic hepatitis C, and of hepatic encephalopathy as well as the role of high resolution manometry in the investiga
tion of esophageal motility disorders. These new developments will be summarized and discussed critically, with a particular emphasis on their potential implications for current and future clinical practice.
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 25-9
Cette revue mentionne des avancées récentes en gastroentéro
logie et hépatologie, en particulier de nouvelles données sur le traitement de la maladie de Crohn, de l’œsophagite à éosino
philes, de l’hépatite C chronique, de l’encéphalopathie hépa
tique ainsi que le rôle de la manométrie haute résolution dans l’investigation des troubles moteurs œsophagiens. Ces nouvelles acquisitions sont résumées et discutées, en insistant particu
lièrement sur leurs implications potentielles dans la pratique clinique actuelle et future.
Actualités en gastroentérologie et hépatologie
nouveautés en médecine 2010
Dr Alain Schoepfer, Isabelle Pache et Cristina Nichita
Prs Gian Dorta et Darius Moradpour Service de gastroentérologie et d’hépatologie
CHUV, 1011 Lausanne Alain.Schoepfer@chuv.ch Isabelle.Pache@chuv.ch Cristina.Nichita@chuv.ch Gian.Dorta@chuv.ch Darius.Moradpour@chuv.ch
charge par les caisses en Suisse. Il semble donc opportun d’évaluer la possibilité d’une thérapie combinée de ma
nière individuelle, en impliquant un spécialiste et en tenant compte des bénéfices et des risques potentiels.
budésonidetopiquepour letraitement del
’
œsophagiteà éosinophilesL’œsophagite à éosinophiles (EoE) est reconnue comme étant de plus en plus fréquente. Elle est définie par la pré
sence de symptômes de dysfonction œsophagienne et d’une infiltration éosinophile de la muqueuse œsophagien
ne (M 15 éosinophiles à fort grossissement), qui ne répon
dent pas aux inhibiteurs de la pompe à protons (figure 2).
Alors que des études cliniques ont déjà montré que des
corticostéroïdes topiques (fluticasone propionate ou bu
désonide PO) sont efficaces chez les enfants avec EoE,2,3 ces données manquent pour les adultes. Une étude suisse publiée en 2010, randomisée, contrôlée et en double aveu
gle, a montré pour la première fois que le budésonide induit de manière très efficace une rémission histologique et cli
nique dans une population d’adolescents et d’adultes.4 Les 38 patients atteints d’EoE ont été randomisés pour suivre un traitement soit de budésonide (2 x 1 mg en sus
pension PO), soit de placebo pendant quinze jours. Le critère de jugement primaire était une diminution de l’in
filtration éosinophile de la muqueuse œsophagienne. L’ef
ficacité de la thérapie a également été mesurée clinique
ment, endoscopiquement et par plusieurs biomarqueurs.
Le budésonide, contrairement au placebo, a réduit de façon significative l’infiltration éosinophile (de 68 à 6 à fort gros
sissement (p l 0,001) vs de 62 à 57 (p = 0,48) pour le groupe placebo) (figure 3A). Le score mesurant la dysphagie a aussi été significativement amélioré par le budésonide mais pas par le placebo (figure 3B). Finalement, le budésonide a ré
duit l’apoptose épithéliale ainsi que l’activité de divers biomarqueurs. Aucun effet secondaire sérieux n’a été do
cumenté.
Une thérapie de quinze jours par du budésonide topi
que est donc bien tolérée et très efficace pour atteindre une rémission histologique et clinique chez des patients atteints d’une EoE. Toutefois, des données sur le traitement à long terme n’existent pas encore et sont attendues avec impatience.
manométriehauterésolutiondans lestroubles moteursœsophagiens
La manométrie haute résolution (MHR) a amélioré signi
ficativement l’exactitude et la reproductibilité du diagnos
tic dans le domaine des troubles moteurs œsophagiens.
Figure 1. Résultats principaux de l’étude SONIC A. Taux de rémissions cliniques sans corticostéroïde en semaine 26 (cri- tère de jugement primaire de l’étude). B. Taux de guérisons des lésions des muqueuses en semaine 26 (un des critères de jugement secondaires).
p l 0,001
p l 0,001 p = 0,02
p = 0,06
Infliximab + Infliximab Azathioprine azathioprine
Infliximab + Infliximab Azathioprine azathioprine
p = 0,006
p = 0,02 56,8%
43,9%
30,1%
16,5%
96/169
47/107 28/93 18/109
75/169 51/170
44,4%
30,0%
100
60 50 40 30 20 10 0
100
60 50 40 30 20 10 0
Patients (%)Patients (%)
A
B
Figure 2. Œsophagite à éosinophiles
Infiltration éosinophile de la muqueuse œsophagienne chez un patient de 28 ans avec œsophagite à éosinophiles qui s’est présenté avec une impac- tion alimentaire (avec l’amabilité de la Dr Hanifa Bouzourene, Institut de pathologie, CHUV, Lausanne).
Cette technologie permet une meilleure reconnaissance de l’achalasie, une meilleure interprétation des conditions hypercontractiles, y compris du spasme œsophagien diffus et l’identification d’une nouvelle entité : l’obstruction fonc
tionnelle du sphincter œsophagien inférieur (SEI). Grâce à la MHR, l’achalasie est classifiée en trois soustypes avec des implications sur la réponse au traitement : l’achalasie classique, l’achalasie avec compression et l’achalasie spas
tique.5 La classification de Chicago, qui est l’outil de base pour l’interprétation des tracés de MHR, a été établie en position de décubitus dorsal. Néanmoins, l’examen en po
sition assise semble plus physiologique. Mion et coll. ont examiné si la position du corps influence les caractéris
tiques de la jonction œsogastrique et la motilité œsopha
gienne chez 100 patients.6 Le protocole de la MHR a inclus l’examen en position de décubitus dorsal, respectivement assise, et les tracés ont été analysés par deux opérateurs indépendants. Les résultats suivants ont été notés : la pres
sion de repos et la pression résiduelle du SEI n’ont pas été influencées par la position du tronc, mais le type mor
phologique de la jonction œsogastrique a été discordant chez douze patients. Le pourcentage d’ondes œsophagien
nes normales a été plus bas en position assise (56% vs 67%, p = 0,0001) et il existait plus souvent un apéristaltisme en position assise (13% vs 20%, p = 0,01). Chez les patients avec péristaltisme hypotensif, il existe une diminution du pourcentage des ondes normales (35% vs 51%, p l 0,01), de l’amplitude des contractions (39 vs 45 mmHg, p = 0,02), de la contraction distale intégrante (511 vs 756 mmHg.cm.s, p l 0,01) en position assise. Les patients avec une obs
truction fonctionnelle du SEI avaient une diminution de l’amplitude des ondes en position assise (52 vs 69 mmHg, p l 0,01) et une diminution de la contraction distale inté
grante (904 vs 1531 mmHg.cm.s, p = 0,02). Les patients avec achalasie, spasme œsophagien distal et péristaltisme hy
pertensif n’avaient pas de modifications significatives dans les deux positions. En conclusion, la position du tronc pen
dant la réalisation de la MHR influence une partie des résul tats chez certains patients et une classification des trou bles de la motilité œsophagienne qui prend en consi
dération la position du corps serait utile.
stéatohépatitenonalcoolique
:
enfinunethérapie complémentaire
?
La stéatohépatite non alcoolique (nonalcoholic steatohepa- titis, NASH) est une pathologie dont la prévalence est en constante progression et qui peut conduire à une cirrhose et au carcinome hépatocellulaire.7 Si certains patients s’amé
liorent en changeant leur hygiène de vie (perte pondérale, exercice physique), d’autres ne parviennent pas à s’astrein
dre à ces mesures ou n’y répondent que partiellement. Il y a peu d’autres mesures thérapeutiques disponibles, même si différentes molécules, comme l’acide ursodéoxycholique, la pioglitazone et la vitamine E ont été évaluées dans quel
ques études.8
L’étude PIVENS (Pioglitazone or vitamine E for NASH study), une étude randomisée multicentrique américaine, a inclus 247 patients non diabétiques ayant un NASH prou
vé histologiquement.9 Les patients ont reçu soit 800 U/jour de vitamine E, soit 30 mg/jour de pioglitazone ou un pla
cebo durant 96 semaines. Si l’objectif primaire de l’étude, une amélioration histologique mesurée par un score com
plexe tenant compte des différents éléments typiques du NASH, a été atteint seulement chez les patients traités par vitamine E (43% vs 19% pour le placebo, p l 0,001), les deux traitements ont permis une amélioration significative de paramètres histologiques importants ainsi que des transa
minases. Notons qu’aucun des deux traitements n’amélio
rait le stade de fibrose. Durant le suivi, les patients sous pioglitazone ont eu une augmentation significativement Figure 3. Budésonide pour le traitement de l’œoso-
phagite à éosinophiles
A. Infiltration éosinophile de la muqueuse œsophagienne avant (rouge) et après quinze jours (bleu) de traitement par budénoside topique ou placebo chez 38 patients atteints d’œsophagite à éosinophiles. B. Score de dysphagie avant (rouge) et après quinze jours (bleu) de traitement par budénoside topique ou placebo.
A
B
p l 0,001
p l 0,001 p = 0,24
p = 0,48 100
70 60 50 40 30 20 10 0
6
5
4
3
2
1
0
Infiltration éosinophileScore de dysphagie
Budésonide Placebo
Budésonide Placebo
plus importante de leur poids, soit en moyenne 4,7 kg contre 0,4 à 0,7 kg pour les autres groupes. Donc si les deux subs
tances actives utilisées ont été efficaces, la vitamine E a permis une amélioration significative des atteintes histo
logiques sans prise pondérale.
Les limites de cette étude sont l’absence de données concernant les patients diabétiques, les limites de l’apport de l’histologie dans une maladie ne touchant pas le foie de façon homogène et l’absence d’un groupe traité par les deux substances. Notons aussi que moins de la moitié des patients ont répondu de manière significative à un des deux traitements. Comme ces traitements devraient être poursuivis audelà de deux ans, la question de leur sécu
rité à long terme se pose.10,11 Un traitement par vitamine E ne peut donc remplacer la prise en charge principale que constitue le changement d’hygiène de vie mais peut être proposé en complément chez certains patients, peutêtre en combinaison avec de l’acide ursodéoxycholique.
espoirdeguérisonpour lespatients ayantunehépatitecchroniquegéno
-
type
1
n’
ayantpas réponduàun traitementstandardGrâce à la combinaison d’interférona pégylé (PEG
IFNa) et de ribavirine, 4050% des patients ayant une hé
patite C chronique génotype 1 parviennent à obtenir une éradication virale. Pour les patients naïfs porteurs de ce génotype, des études récentes ont montré que l’adjonc
tion au traitement standard d’un inhibiteur de la protéase virale NS34A, comme le télaprevir ou le bocéprévir, per
mettait d’augmenter significativement les chances de ré
ponse virale soutenue (RVS), soit la persistance d’un HCV
RNA indétectable six mois après la fin du traitement.1214 L’efficacité de cette triple thérapie reste à prouver lors d’un retraitement pour nonréponse ou récidive suite à un traitement standard.
L’étude PROVE3 (Protease inhibition for viral evalua
tion 3), une étude internationale, randomisée, contrôlée et en double aveugle, a étudié l’efficacité de l’ajout du téla
previr (750 mg PO toutes les huit heures) chez 465 patients n’ayant pas eu de RVS après un traitement complet par PEGIFNa et ribavirine.15 Les patients, dont 57% étaient des nonrépondeurs et 16% avaient une cirrhose compen
sée, ont été randomisés pour recevoir soit :
A. douze semaines de triple thérapie suivies de douze semai nes de traitement standard (T12PR24), soit
B. vingtquatre semaines de triple thérapie suivies de vingtquatre semaines de traitement standard (T24PR48), soit
C. vingtquatre semaines de télaprevir et PEGIFNa sans ribavirine (T24P24) vs
D. quarantehuit semaines de traitement standard par PEGIFNa et ribavirine sans télaprevir (PR48).
Le taux de RVS était de 51 et 53% dans les groupes A et B, 24% dans le groupe C contre 14% dans le groupe D (figu
re 4). De manière peu surprenante, les taux de RVS étaient plus élevés chez les rechuteurs que chez les nonrépon
deurs au traitement standard préalable. Ils étaient de 69, 76, 42 et 20% dans les groupes A, B, C et D respectivement pour les rechuteurs et de 39, 38, 11 et 9% pour les nonré
pondeurs. Un taux de près de 40% de RVS dans cette popu
lation de patients difficiles à traiter est remarquable ! Notons néanmoins que l’ajout du télaprevir a augmenté significa
tivement le pourcentage et la sévérité des effets secon
daires cutanés (éruption maculopapulaire, prurit). Si le taux
Figure 4. Résultats principaux de l’étude PROVE3
Taux de réponses virales soutenues en fonction du type de traitement et de la réponse au traitement antérieur. Rel : rechute (relapse) au traitement antérieur ; NR : non-réponse au traitement antérieur.
80 70 60 50 40 30 20 10 0
Réponse virale soutenue (%)
Tous Rel NR Groupe A
T12PR24
Tous Rel NR Groupe B
T24PR48
Tous Rel NR Groupe C
T24P24
Tous Rel NR Groupe D
PR48
d’arrêts du traitement pour effets secondaires était le même dans les groupes A, C et D, il était significativement plus élevé dans le groupe B (24,7% vs 4,29,5%). Les taux d’échap
pements virologiques suite à la sélection de souches vi
rales résistant au télaprevir étaient globalement dans l’ordre de 1213% mais montaient à 2022% chez les nonrépon
deurs au traitement antérieur et à 32% dans le groupe C qui ne comprenait pas de ribavirine.
L’utilisation d’une triple thérapie permettra donc de re
traiter efficacement des patients ayant un génotype 1 et n’ayant pas éradiqué leur virus lors d’une bithérapie stan
dard. L’utilisation de ribavirine reste nécessaire. En raison des effets secondaires cutanés et devant les taux de RVS, la durée optimale de retraitement semble n’être que de douze semaines de triple thérapie suivies de douze se
maines de PEGIFNa et ribavirine. L’arrivée des antipro
téases est donc prometteuse pour les patients n’ayant in
complètement ou pas répondu à un traitement antérieur.
La sélection de souches virales résistantes dans une pro
portion considérable des patients, avec un potentiel dé
montré de résistance croisée contre d’autres inhibiteurs de la protéase virale N34A, reste néanmoins une limitation importante. Une triple thérapie comme décrite ici ne de
vrait donc pas être proposée à des patients non répondeurs qui n’ont pas de fibrose avancée et qui pourraient attendre l’arrivée de traitements antiviraux spécifiques combinés qui engendreraient moins de résistance.16
alternativeau lactulosedans l
’
encéphalopathiehépatique?
L’encéphalopathie hépatique (EH) est une complication fréquente de la cirrhose puisque des études ont montré
que 3045% des patients avaient une EH clinique et jus
qu’à 60% une EH minimale (infraclinique).17 Si la physio
pathologie reste encore mal connue, il est certain qu’un taux élevé d’ammonium est souvent impliqué. Le traitement prophylactique et thérapeutique le plus utilisé est le lac
tulose.18 Plusieurs antibiotiques ont également été étudiés, dont la rifaximine. Elle a l’avantage d’être peu absorbée par l’intestin et à un spectre large contre les grams positifs et négatifs, aérobes et anaérobes, avec un faible risque de résistance. Son utilisation est sûre et bien tolérée.19
Une étude randomisée et contrôlée a étudié l’effet de la rifaximine en prophylaxie secondaire.20 Les patients étaient randomisés à recevoir durant six mois soit 2 x 550 mg/jour de rifaximine (n = 140), soit un placebo (n = 159). A noter que dans chaque groupe, plus de 90% des patients rece
vaient du lactulose. Durant ces six mois, 22,1% des patients sous rifaximine ont fait un nouvel épisode d’EH contre 45,9% chez ceux prenant du placebo (p l 0,001), et le taux d’hospitalisations pour EH a également été significative
ment inférieur dans le groupe rifaximine (13,6% vs 22,6%, p = 0,01). L’incidence d’effets secondaires était similaire dans les deux groupes, toutefois, deux patients traités par rifaximine ont eu une colite à Clostridium difficile.
Si la rifaximine peut représenter une option thérapeu
tique pour une prophylaxie secondaire de l’EH lors d’un échec de traitement par lactulose seul mais son efficacité en monothérapie ou lors d’un épisode sévère d’EH n’est pas connue. En outre, les effets à long terme sur la flore intes tinale et le risque de développer une infection à Clostridium difficile restent à être établis. De plus, la phar
macocinétique et la sécurité de la rifaximine restent incon
nues chez des patients avec une insuffisance hépatique très avancée.
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* à lire
** à lire absolument
Bibliographie