159 TRAITEMENTS ALTERNATIFS – Les traitements complémentaires
et alternatifs sont largement utilisés pour soulager les symptômes de la ménopause chez les femmes ménopausées, mais de données so- lides relatives à la sécurité d’emploi et à l’efficacité manquent.
Les phytœstrogènes (isoflavones, coumestanes ou lignanes) sont des composés non stéroïdiens dérivés des plantes qui se lient aux récepteurs des œstrogènes et qui ont des propriétés à la fois œstro- géniques et antiœstrogéniques. Une méta-analyse a montré que l’in- gestion d’aliments contenant du soja ou des extraits de soja (tous deux sources d’isoflavones) était associée à une réduction modeste des bouffées de chaleur et de la sécheresse vaginale.22 Une méta- analyse de 9 études a montré que les graines de lin (des lignanes) soulageaient les symptômes vasomoteurs, mais les résultats des études étaient contradictoires.23,24 Dans une étude randomisée et contrôlée, un extrait de pollens purifié administré par voie orale s’est montré significativement plus efficace qu’un placebo pour soulager les bouffées de chaleur.25
Dans une étude d’une année portant sur 351 femmes ménopausées symptomatiques, l’actée à grappes noires n’a pas significativement réduit les symptômes vasomoteurs en comparaison du placebo.26 L’huile d’onagre, le ginseng, le dong quai, l’igname, le trèfle des prés et l’acupuncture ont tous été essayés pour traiter les symptômes va- somoteurs, mais il n’existe pas de preuve acceptable que l’un ou l’autre soit efficace.27
Références
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Etéplirsen pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne
L’étéplirsen (Exondys 51 – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un oligonucléotide antisens, a bénéficié d’une procédure accélérée d’homologation par la FDA des Etats-Unis pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) chez les patients por- teurs d’une mutation du gène de la dystrophine susceptible d’être corrigée par un saut de l’exon 51. C’est le premier médicament ap- prouvé pour le traitement de la DMD.
LA MALADIE – La DMD est une maladie neuromusculaire progres- sive récessive, liée au chromosome X et caractérisée par une ab- sence quasi complète de dystrophine (une protéine) dans les cellules musculaires. La dystrophine est essentielle au maintien de l’intégrité des myocytes.1 Environ 1 enfant mâle sur 3600 présente une DMD.
Les patients avec une DMD commencent à manifester une faiblesse musculaire progressive lorsqu’ils sont âgés de 3 à 5 ans et ils de- viennent habituellement incapables de se déplacer au début de l’adolescence. Le décès survient presque toujours avant 40 ans. Un traitement de prednisone (Cortancyl et autres – F ; Lodotra et autres – CH ; Lodotra – B) à haute dose (0,75 mg/kg/jour) est fré- quemment utilisé pour ralentir la progression de la maladie.
MÉCANISME D’ACTION – L’étéplirsen est un brin d’acide nu- cléique synthétique qui se lie à l’exon 51 de la séquence d’ARN pré- messager codant la dystrophine, ce qui provoque l’exclusion (le
« saut ») de cet exon durant la transcription. Chez les patients atteint d’une DMD avec des mutations susceptibles d’être corrigées par un saut de l’exon 51 (environ 13 % des cas de DMD), cela permet la
formation d’une dystrophine tronquée et partiellement fonction- nelle similaire à celle formée lors de dystrophie musculaire de Becker, qui est une maladie moins sévère.2
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de l’étéplirsen était basée sur les résultats d’une étude clinique qui a utilisé l’augmentation du taux de dystrophine dans les muscles squelettiques comme mar- queur de substitution. Aucune corrélation n’a été établie entre les taux de dystrophine et les issues cliniques chez les patients atteints d’une DMD traités avec l’étéplirsen.3
Dans une étude ouverte non publiée (résumée sur la notice insérée dans l’emballage), 13 patients souffrant d’une DMD ont reçu 30 mg / kg d’étéplirsen une fois par semaine pendant 48 semaines.
Leur taux moyen de dystrophine lors de l’inclusion, exprimé en pour- centage de la valeur chez les sujets sains, était 0,16 % ; après
Pharmacologie
Classe Oligonucléotide antisens
Formulation Flacons à dose unique à 100 mg/2 ml et 500 mg/10 ml
Voie d’administration Intraveineuse Métabolisme Non significatif Elimination Rénale (60-70 %)
Demi-vie 3-4 heures
160
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48 semaines il avait augmenté à 0,44 %, une différence statistique- ment significative. L’augmentation médiane a été de 0,1 %.
Dans une étude en double aveugle de 24 semaines, 12 garçons âgés de 7 à 13 ans ont été randomisés pour recevoir 30 ou 50 mg/kg d’étéplirsen ou un placebo une fois par semaine. Après 24 semaines, la variation moyenne au test de marche de 6 minutes (TM6M) n’était pas significativement différente entre les groupes étéplirsen et placebo.4
Dans une extension ouverte de l’étude de 24 semaines, les patients des groupes étéplirsen ont continué à recevoir le même dosage et ceux du groupe placebo ont été randomisés pour recevoir 30 ou 50 mg/kg du médicament une fois par semaine.5 Une analyse a pos- teriori effectuée par le fabricant à la semaine 48 a exclu 2 patients recevant l’étéplirsen car ils n’arrivaient plus à déplacer peu de temps après l’inclusion ; le reste des patients traités avec l’étéplirsen ont eu de meilleurs résultats au TM6M après 48 semaines que ceux qui avaient reçu le placebo pendant les 24 premières semaines avant de changer pour l’étéplirsen. Tous les patients qui ont pris l’étéplirsen pendant une période allant jusqu’à 4 ans pendant la phase d’exten- sion de l’étude ont présenté un déclin graduel de leur fonction phy- sique, et il n’y avait pas d’évidence de bénéfice clinique chez les patients traités en comparaison de contrôles historiques appariés.6 Après 180 semaines, le taux moyen de dystrophine était de 0,93 % de celui des sujets sains.
L’effet de l’étéplirsen sur les taux de dystrophine semble lié à la dose.
La FDA des Etats-Unis a demandé que le fabricant conduise de nou- velles études pour évaluer les bénéfices cliniques de l’étéplirsen à des doses beaucoup plus élevées (p. ex. 30 mg/kg/jour).
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables observés au moins ≥ 25 % plus souvent sous étéplirsen par rapport au placebo durant l’étude de 24 semaines ont inclus des troubles de l’équilibre, des vomissements et des dermatites de contact. Des érythèmes transitoires, une rougeur du visage et des élévations de la tempéra- ture corporelle se sont produits les jours des perfusions. Aucun effet indésirable grave n’est survenu chez les patients qui ont reçu l’été- plirsen pendant environ 3 ans.
POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Le dosage recom- mandé de l’étéplirsen est de 30 mg/kg une fois par semaine en per- fusion intraveineuse sur environ 35-60 minutes. Un flacon de 500 mg d’Exondys 51 coûte 8000 USD et un flacon de 100 mg coûte 1600 USD ; une année de traitement pour un enfant de 25 kg re- viendra à environ 665 000 USD.7
CONCLUSION – L’étéplirsen est le premier médicament approuvé pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).
Il augmente légèrement les taux de dystrophine dans les cellules musculaires des patients porteurs de mutations spécifiques du gène de la dystrophine que l’on retrouve dans environ 13 % des cas de DMD. On ne sait pas si ce médicament extrêmement coûteux appor- tera un quelconque bénéfice clinique significatif ou ralentira la pro- gression de la maladie.
Références
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6. FDA Briefing Document. Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee Meeting. April 25, 2016. Eteplirsen. Accessible à:
www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMate- rials/Drugs/PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryCommit- tee/UCM497063.pdf. Consulté le 27 octobre 2016.
7. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant. Cela correspond à un cata- logue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source: AnalySource® Monthly. 5 octobre 2016. Reproduit avec per- mission de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2016. www.fdb- health.com/policies/drug-pricing-policy.
