Dapagliflozine/saxagliptine pour traiter le diabète de type 2

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L’amélioration a été observée 30 jours après le traitement et s’est maintenue tout au long de la période de suivi de 2 ans. En compa- raison de ceux du groupe témoin, les patients traités ont aussi obtenu une amélioration des tests de seuil de sensibilité à la lumière du champ visuel complet, des champs visuels et de la meilleure acuité visuelle corrigée.^8,9

EXCRÉTION DU VECTEUR – Après le traitement avec le vore- tigene neparvovec-rzyl dans le cadre de l’étude clinique de phase III, l’ADN vecteur a été excrété transitoirement (de 1 à 14 jours après l’injection) à un taux faible dans les larmes de l’œil injecté chez 45 % des patients ; l’excrétion au niveau de l’œil non injecté (ou injecté an- térieurement) a été observée chez 7 % des patients jusqu’à 3 jours après l’injection. L’ADN vecteur a été détecté dans le sérum de 10 % des patients.

EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables les plus fré- quents du voretigene neparvovec-rzyl rapportés lors des essais cli- niques ont été des hyperhémies conjonctivales (22 %), des cataractes (20 %), des augmentations de la pression intraoculaire (15 %), des déchirures de la rétine (10 %), un amincissement du stroma cornéen (7 %), un trou maculaire (7 %), des dépôts sous-rétiniens (7 %), des inflammations et des irritations oculaires (5 % chacune), des dou- leurs oculaires (5 %) et une maculopathie (5 %). Une endophtalmie est survenue chez un patient et la perte de la fonction fovéale a été observée chez un autre ; ces deux effets indésirables graves étaient liés au procédé d’administration. Aucune réaction immunitaire clini- quement significative n’a été rapportée.

POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Luxturna est fourni en emballages contenant un flacon à usage unique du médicament et deux flacons de solvant à usage unique. Après dilution, une dose contient 1,5 × 10¹¹ vecteurs génomiques dans un volume total de 0,3 ml et est administrée en injection sous-rétinienne. Le traitement de chaque œil doit s’effectuer à des jours différents, à intervalle rap- proché, mais distants d’au moins 6 jours. Tous les patients doivent recevoir un traitement oral de corticostéroïdes de 7 jours, débuté 3 jours avant l’administration du voretigene neparvovec-rzyl dans chaque œil, suivi d’une réduction progressive de la dose sur les 10 jours suivants, pour prévenir d’éventuelles réactions immunitaires

à la capside du vecteur et à la protéine RPE65. Aux Etats-Unis, le coût du médicament seul pour le traitement d’un œil est 425 000 USD.¹⁰ CONCLUSION – Le voretigene neparvovec-rzyl, une thérapie gé- nique basée sur un vecteur viral administrée en injection sous-réti- nienne, a amélioré la fonction visuelle pendant au moins 3 ans chez des patients atteints d’une forme rare de dystrophie rétinienne héré- ditaire en relation avec une mutation du gène RPE65. L’efficacité et la sécurité d’emploi à long terme du voretigene neparvovec-rzyl restent à établir, et le traitement est très coûteux.

Références

1. Sharif W, Sharif Z . Leber’s congenital amaurosis and the role of gene the- rapy in congenital retinal disorders. Int J Ophthalmol 2017;10:480.

2. Dalkara D, et al. Let there be light: gene and cell therapy for blindness.

Hum Gene Ther 2016;27:134.

3. Scholl HP, et al. Safety and proof-of-concept study of oral QLT091001 in retinitis pigmentosa due to inherited deficiencies of retinal pigment epithe- lial 65 protein (RPE65) or lecithin:retinol acyltransferase (LRAT). PLoS One 2015;10:e0143846.

4. Sundaram V, et al. Retinal dystrophies and gene therapy. Eur J Pediatr 2012;171:757.

5. Öner A. Recent advancements in gene therapy for hereditary retinal dys- trophies. Turk J Ophthalmol 2017;47:338.

6. Maguire AM, et al. Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber’s congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2009;374:1597.

7. Bennett J, et al. Safety and durability of effect of contralateral-eye adminis- tration of AAV2 gene therapy in patients with childhood-onset blindness caused by RPE65 mutations: a follow-on phase 1 trial. Lancet 2016;388:661.

8. Russell S, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2- hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017;390:849.

9. FDA Clinical Review. Voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna). December 16, 2107. Accessible à: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Cellular- GeneTherapyProducts/ApprovedProducts/ucm589507.htm. Consulté le 15 mars 2018.

10. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant. Cela correspond à un cata- logue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source: AnalySource® Monthly. 5 mars 2018. Reproduit avec permis- sion de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2018. www.fdbhealth.

com/policies/drug-pricing-policy.

Dapagliflozine/saxagliptine pour traiter le diabète de type 2

La FDA des Etats-Unis a approuvé Qtern (Qtern – CH ; non commer- cialisé – F, B), une association à doses fixes de l’inhibiteur du co- transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) dapagliflozine (Forxiga – CH, B ; non commercialisé – F) et de l’inhibiteur de la di- peptidyl-peptidase 4 saxagliptine (Onglyza – F, CH, B) pour le traite- ment oral des adultes avec un diabète de type 2. La dapagliflozine et la saxagliptine sont toutes deux disponibles depuis des années seules et en association avec la metformine à libération prolongée (Xigduo XR – CH ; non commercialisé – F, B, respectivement Kombi- glyze XR – CH ; non commercialisé – F, B).¹ Trois combinaisons d’inhi- biteurs SGLT2/DPP-4 sont maintenant disponibles aux Etats-Unis (voir tableau ci-contre).

ESSAIS CLINIQUES – Dans une étude chez 320 patients avec une hémoglobine glyquée (HbA1c) entre 7 et 10,5 % stabilisés sous trai- tement en mode ouvert de metformine et de 5 mg/jour de saxaglip- tine pendant 8 à 16 semaines, puis randomisés pour recevoir en plus 10 mg/jour de dapagliflozine ou un placebo pendant 24 semaines, la variation moyenne par rapport au départ de l’HbA1c (critère d’éva- luation primaire) a été significativement plus importante avec la dapagliflozine que le placebo (-0,82 vs -0,10 %). Le poids corporel moyen a diminué de 1,9 kg avec l’ajout de la dapagliflozine et de 0,4 kg avec l’addition du placebo, une différence statistiquement si- gnificative.² Des résultats similaires ont été rapportés après prolon- gation de 28 semaines de cette étude.³

Dans une étude chez 315 patients avec une HbA1c entre 7 et 10,5 % stabilisés avec un traitement en mode ouvert de metformine et de 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 16 semaines puis randomisés pour recevoir en plus 5 mg/jour de saxagliptine ou un placebo pen- dant 24 semaines, la variation moyenne de l’HbA1c par rapport à l’in- clusion a été significativement plus importante avec la saxagliptine que le placebo (-0,51 vs -0,16 %). Le poids corporel moyen a diminué de 0,53 kg après l’ajout de la saxagliptine et de 0,51 kg après l’ajout du placebo.⁴ Une prolongation de 28 semaines de cette étude a montré des résultats similaires.⁵

EFFETS INDÉSIRABLES – Des hypoglycémies surviennent peu fré- quemment avec les inhibiteurs du SGLT2 et de la DPP-4. Les inhibi- teurs du SGLT2, y compris la dapagliflozine, sont associés à des infections fongiques génitales et à des infections urinaires à répéti- tion. Ils augmentent l’excrétion du sodium et peuvent provoquer une hypovolémie, une déshydratation et des atteintes rénales aiguës.⁶ Les inhibiteurs du SGLT2 peuvent aussi induire une augmentation du cholestérol LDL et une acidocétose.^7,8 La dapagliflozine est associée à des cancers de la vessie ; Qtern ne doit pas être utilisé chez les pa- tients avec un cancer évolutif de la vessie.

L’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4, y compris la saxagliptine, est associée à des pancréatites aiguës ; une revue de la FDA et de l’EMA (European Medicines Agency) n’a pas trouvé de lien de causalité, mais jusqu’à ce que davantage de données soient disponibles, les deux agences considèrent les pancréatites comme un risque as- socié à ces médicaments.⁹

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Qtern est disponible en comprimés contenant 10 mg de dapagliflozine et 5 mg de saxaglip- tine. Le dosage recommandé est d’un comprimé une fois par jour le matin, avec ou sans aliments. Les comprimés doivent être avalés en- tiers, ils ne doivent pas être écrasés, mâchés ni divisés. La combi- naison ne doit pas être débutée chez les patients avec un TFGe < 60 ml/min/1,73 m² et elle est contre-indiquée chez ceux avec un TFGe

< 45 ml/min/1,73 m². Qtern ne doit pas être pris en concomitance avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5.¹⁰

CONCLUSION – Qtern, une combinaison à doses fixes de dapagli- flozine, un inhibiteur du SGLT2, et de saxagliptine, un inhibiteur de la DPP-4, est plus pratique et moins coûteux que ses deux composants administrés séparément. Son efficacité et sa tolérabilité n’ont pas été comparées à celles des combinaisons empagliflozine/linagliptine (Glyxambi – CH ; non commercialisé dans cette association – F, B) ou ertugliflozine/sitagliptine (Steglujan – F, CH, B). Seule l’empagliflo- zine (Jardiance – CH, B ; non commercialisé – F) est homologuée par la FDA pour diminuer le risque de décès d’origine cardiovasculaire chez les patients avec un diabète de type 2 et une maladie cardiovas- culaire. La sécurité d’emploi à long terme de tous ces médicaments reste à établir.

69 Références

1. Médicaments pour traiter le diabète de type 2. Med Lett Drugs Ther, édi- tion française 2017;39:223.

2. Mathieu C, et al. Randomized, double-blind, phase 3 trial of triple therapy with dapagliflozin add-on to saxagliptin plus metformin in type 2 diabetes.

Diabetes Care 2015;38:2009.

3. Mathieu C, et al. Efficacy and safety of triple therapy with dapagliflozin add-on to saxagliptin plus metformin over 52weeks in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2016;18:1134.

4. Matthaei S, et al. Randomized, double-blind trial of triple therapy with saxagliptin add-on to dapagliflozin plus metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38:2018.

5. Matthaei S, et al. One-year efficacy and safety of saxagliptin add-on in patients receiving dapagliflozin and metformin. Diabetes Obes Metab 2016;18:1128.

6. Inhibiteurs du SGLT2 et fonction rénale. Med Lett Drugs Ther, édition fran- çaise 2016;38:105.

7. En bref: acidocétose avec les inhibiteurs du SGLT2. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:107.

8. Peters AL, et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care 2015;38:1687.

9. Egan AG, et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs – FDA and EMA assessment. N Engl J Med 2014; 370:794.

10. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein. Med Lett Drugs Ther 2017 September 18 (epub). Accessible à: www.medicalletter.

org/downloads/CYP_PGP_Tables.pdf. Consulté le 15 mars 2018.

Résultats des études cliniques avec la combinaison dapagliflozine/saxagliptine

Traitement Modification

de l’HbA1c à 24 semaines¹

Modification de l’HbA1c à 52 semaines¹

Modification du poids à 24 semaines¹

Modification du poids à 52 semaines¹ Mathieu C et al.² (n = 320)

Metformine + saxagliptine 5 mg/jour

+ dapagliflozine 10 mg/jour –0,82 % –0,74 % –1,9 kg –2,1 kg

+ placebo –0,10 % –0,07 % –0,4 kg –0,4 kg

Matthaei S et al.³ (n = 315)

Metformine + dapagliflozine 10 mg/jour

+ saxagliptine 5 mg/jour –0,51 % –0,38 % –0,53 kg ≤ 1,5 kg

+ placebo –0,16 % –0,05 % –0,51 kg ≤ 1,5 kg

1. Variation moyenne par rapport aux valeurs initiales.

2. Résultats à 24 semaines (Mathieu C, et al. Diabetes Care 2015 ;38 :2009). Résultats à 52 semaines (Mathieu C, et al. Diabetes Obes Metab 2016 ;18 :1134).

3. Résultats à 24 semaines (Matthaei S, et al. Diabetes Care 2015 ;38 :2018). Résultats à 52 semaines (Matthaei S, et al. Diabetes Obes Metab 2016 ;18 :1128).

Composants des combinaisons d’inhibiteurs du SGLT2/de la DPP-4 et de Qtern

Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte habituelle

France

€

Coût ¹ Suisse

CHF (€) Belgique

€ Empagliflozine/linagliptine

Glyxambi – CH ; non commercialisé dans cette association – F, B

Comprimés pelliculés à 10/5 mg 10/5-25/5 mg PO 1 ×/jour^2,3 – 109.40

(95.13) –

Ertugliflozine/sitagliptine

Steglujan – USA ; non commercialisé dans cette association – F, CH, B

Comprimés pelliculés à 5/100

et 15/100 mg 5/100-15/100 mg PO 1 ×/jour⁴ – – –

Dapagliflozine/saxagliptine

Qtern – CH ; non commercialisé dans cette association – B ; non commercialisé – F

Comprimés pelliculés à 5/10 mg 10/5 mg PO 1 ×/jour^5,6 – 117.25 (101.97) –

Dapagliflozine

Forxiga – CH, B ; non commercialisé – F Comprimés pelliculés à 5 et 10 mg CH : 5-10 mg PO 1 ×/jour ⁵

B : 10 mg PO 1 ×/jour – 74.46

(64.75) 75.17 Saxagliptine

Onglyza – F, CH, B Comprimés pelliculés à

F : 5 mg CH, B : 2,5 et 5 mg

F : 5 mg PO 1 ×/jour⁷

CH, B : 2,5-5 mg PO 1 ×/jour⁷ 31.79 67.00 (58.28) 52.90

Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

1. Coût pour 30 jours de traitement à la posologie habituelle la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.

2. L’association empagliflozine/linagliptine ne doit pas être instaurée chez les patients avec un TFGe < 45 ml/min/1,73 m². Elle est contre-indiquée chez les patients avec un TFGe < 30 ml/min/1,73 m².

3. L’association empagliflozine/linagliptine ne doit pas être prise en concomitance avec un inducteur puissant de la glycoprotéine P ou du CYP3A4.

4. L’association ertugliflozine/sitagliptine ne doit pas être instaurée chez les patients avec un TFGe entre 30 et < 60 ml/min/1,73 m². Elle est contre-indiquée chez les patients avec un TFGe < 30 ml/min/1,73 m².

5. L’association dapagliflozine/saxagliptine ne doit pas être instaurée chez les patients avec un TFGe < 60 ml/min/1,73 m² ou utilisée chez ceux avec un cancer de la vessie évolutif. La dapagliflozine est contre-indiquée chez les patients avec un TFGe < 30 ml/min/1,73 m² et l’association dapagliflozine/saxagliptine chez ceux avec un TFGe < 45 ml/min/1,73 m².

6. L’association dapagliflozine/saxagliptine ne doit pas être prise en concomitance avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5.

7. La posologie recommandée de la saxagliptine est de 2,5 mg 1 ×/jour chez les patients avec un TFGe < 45 ml/min/1,73 m² ou chez ceux prenant des inhibi- teurs puissants du CYP3A4/5.