CONCLUSION GENERALE
« What people thinks of as the moment of discovery is really the discovery of the question. »
Jonas Salk, discover of the first polio vaccine
A. Les machineries de dégradation des ARNm cellulaires consistent en une multitude de composants et de stratégies dont le but est de faire d’un ARNm un bon substrat pour des exoribonucléases. Ces mécanismes ont été décrits dans la revue Médecine-Sciences. Cette figure est ici pour illustrer la redondance des mécanismes de dégradation pour un type d’ARN
B. Le virus de la Polio encode pour une protéase qui cible, pour un clivage endonucléolytique, l’enzyme de décoiffage des ARNm, Dcp1.
A
B
Conclusion générale
53 CONCLUSION GENERALE
Dans tous les organismes, des bactéries aux eucaryotes en passant par les archées, des mécanismes de surveillance de toutes les classes d’ARN ont été mis en place au cours de l’évolution. Ils sont universels. Ces contrôles de qualité sont actifs à toutes les étapes de vie d’un ARN, et ce depuis son site de synthèse jusqu’à son site de fonction. Ils se fondent sur le recrutement par des cofacteurs spécifiques de facteurs généraux (dont l’exosome à ARN est l’exemple canonique). La robustesse de ces mécanismes est portée par leur redondance, c’est- à-dire, qu’une multitude de voies peuvent mener à la dégradation d’un ARN, le cas le mieux décrit est celui des ARNm (Fig. 41A ; Fig. 31 pour les ARNr).
La dégradation des ARN n’est pas simplement un dispositif d’ébouage, dans la cellule mais joue véritablement un rôle vital en intégrant les quantités d’ARN en réponse à des besoins et à des adaptations environnementales. En plus, elle sert à éliminer rapidement des ARN non désirables (par exemple mutés, mal reployés ou incorrectement maturés). Les machineries de dégradation des ARN jouent donc des rôles importants en déterminant la quantité et la qualité de l’expression des gènes. Les virus ont compris l’importance de détourner ces mécanismes pour protéger leurs transcrits en rendant, entre autre, inefficace les machineries de surveillance des ARN cellulaires (Dickson & Wilusz, 2011). Par exemple, il a été récemment décrit que le virus de la polio synthétisait une protéase capable de cibler Dcp1a, un cofacteur majeur de décoiffage et de la voie 5’-3’ de dégradation des ARNm (Dougherty et al, 2011). Ceci a pour conséquence de disrupter les « P-bodies », sites cytoplasmiques d’accumulation de nombreux facteurs de dégradation des ARN et probablement de rendre inefficace les aspects majeurs de la machinerie cellulaire de dégradation cytoplasmique des ARN (Fig. 41B).
Les ARN ribosomiques (ARNr) ne font pas exception et font l’objet de plusieurs mécanismes de surveillance, que ce soit dans le nucléole, leur site de production, le noyau et le cytoplasme, leur site de destination (Fig. 31). Les ribosomes fournissent la base de la production de toutes les protéines et dirigent la croissance cellulaire. De plus en plus de pathologies sont associées aux ribosomes ou à des ribosomes défectueux. En 2005, pour la première fois, le groupe du Pr Keller a suggéré qu’une dysfonction du ribosome était un
hMTR4 (structure de l’homologue Mtr4 chez S.cerevisiae Weir. et al., 2010) est positionnée de manière centrale et associé avec l’exosome nucléaire (flèches en pointillés). Dans le nucléoplasme, hMTR4 forme un complexe trimérique stable avec ZCCHC8, une protéine à doigt de zinc et avec RBM7, une protéine potentiellement de liaison à l’ARN. Le complexe NEXT est exclus du nucléole, où hMTR4 s’associe avec les homologues putatifs des composants de TRAMP, ZCCHC7 (Air2) et hTRF4-2. Ce dernier est également retrouvé en dehors du nucléole.
Conclusion générale
évènement précoce dans le développement de la maladie d’Alzheimer menant à la synthèse de protéines anormales (Ding et al, 2005).
La biogenèse des ribosomes requiert l’action coordonnée des trois ARN polymérases (Pol). Il a été démontré que la dérépression de la transcription Pol I menait à une dérepression concomitante de transcrits Pol II préférentiellement de protéines ribosomiques et de facteurs de synthèse des ribosomes (Chedin et al, 2007; Laferte et al, 2006). Ces évidences expérimentales soulignent le rôle critique de la régulation de l’activité de la transcription Pol I pour la physiologie de la cellule.
Les enjeux de la recherche sur la surveillance des ARN résident dans la compréhension détaillée de l’expression régulée de nos gènes. Le nombre de substrats de l’exosome n’a fait qu’augmenter depuis sa découverte il y a 14 ans (Mitchell et al, 1997). La plupart, sinon toutes, les extrémités 3’ des ARN ont, en conditions physiologiques, une chance de rencontrer l’exosome, ce qui pose la question de comment ces substrats sont ciblés pour la dégradation. Nous avons proposé un modèle pour répondre à cette question en impliquant les protéines Nrd1/Nab3 dans la surveillance des ARNr. Nous spéculons qu’elles serviraient de signal d’appel pour le recrutement de la machinerie de dégradation. Nous avons également renforcé l’idée selon laquelle la synthèse des ARN est intimement liée à leur surveillance.
Le principal co-activateur de l’exosome nucléaire chez la levure est le complexe de polyadénylation TRAMP. Jusqu’il y a peu, l’existence d’activateurs similaires dans les cellules humaines restait vague. En août 2011, le complexe NEXT (« nuclear exosome targeting ») a été décrit. Il contient l’homologue de Mtr4, une protéine à doigt de zinc, ZCCHC8 et une protéine potentiellement de liaison à l’ARN, RBM7 (Lubas et al, 2011).
NEXT est requit pour la dégradation par l’exosome de PROMPTs, transcrits non codants. Les voies de dégradation de l’exosome nucléaire humain comprennent des modules de cofacteurs spatialement organisés qui divergent du modèle de levure (Fig. 42)
Eliminer des ARN normaux par des mécanismes non efficacement discriminants pourrait avoir des conséquences aussi délétères pour une cellule que de ne pas se débarrasser d’ARN aberrants.
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