2015 ? la prostate pourraient nous aideren Quels biomarqueurs pour le cancerde Le point sur . . .

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Quels biomarqueurs pour le cancer de la prostate pourraient nous aider en 2015 ?

Which prostate cancer biomarkers could help us in 2015?

C.M.Champy A.delaTaille

InsermU055Eq07,serviced'urologie,hôpitalHenri- Mondor,Assistance publique–HôpitauxdeParis, facultédemédecine,universitéParisEst–Créteil, 51,avenueduMaréchal-de-Lattre-de-Tassigny,94000 Créteil,France

MOTSCLÉS

Cancerdelaprostate(CaP) Biomarqueurs

Dépistage

KEYWORDS

Prostaticneoplasm Biologicalmarkers Earlydetectionofcancer

Auteurcorrespondant: C.M.Champy,

InsermU055Eq07,service d'urologie,hôpitalHenri-Mondor, Assistancepublique–Hôpitauxde Paris,facultédemédecine, universitéParisEst–Créteil,51, avenueduMaréchal-de-Lattre-de- Tassigny,94000Créteil,France.

Adressee-mail: [email protected]

RÉSUMÉ

Objectif.–Fairelepointsurlesbiomarqueurspotentiellementutilisablesenpratiquequotidienne pourlediagnosticprécoceducancerdelaprostate.

Méthode.–Analysedelalittérature (PubMed,Medline)de3outilsactuellementdisponibles, PCA3,PHIPSAetlesplateformesdegénomiqueOncotype/Prolaris/Decipher.

Résultats.–LePSAsérique,outilactueldudiagnosticprécoceducancerdelaprostate(CaP), manquedespécificitéetdesmarqueursplusspécifiquesdel'agressivitéetdel'évolutivitédu cancersontdoncnécessairespourmieuxindiquerlasurveillanceactiveetdéfinirlespatients àrisquededécèsspécifique.Cetterevuedelalittératuresoulignel'intérêtduPCA3urinaireet duPHIPSAcommeoutilsdediagnostic,ainsiquel'intérêtdesplateformesgénomiquesutilisées surlesbiopsiesdelaprostateoulespiècesdeprostatectomietotaleafindemieuxidentifierles patientsàrisquedeprogression.

Conclusion.–Cestestsprometteurscombinentl'avantage d'êtrepeuinvasifsetrelativement simples.Cependant,lagrandehétérogénéitéducancerdelaprostateassociéeauxvariations individuellesimposentdevalidercesoutilsprospectivementsurdelargescohortesdepatients.

SUMMARY

Objective.–To review the potentialusebiomarkersin clinicalpracticefor earlydiagnosis of prostatecancer.

Method.–Literaturereview(PubMed,Medline)of3toolsarecurrentlyavailable,PCA3,PSA IHPandgenomicsplatformsOncotype/Prolaris/Decipher.

Results.–Serum PSA,routinelyusedfor prostatecancer (PCa)screening,lacksspeciﬁcity.

Developmentofmorespeciﬁcnon-invasivebiomarkersaimstotargetclinicallysigniﬁcantPCa screening,toidentifylowriskindolentPCatobetterselectindicationsforactivesurveillance,and toidentify,amongpatientswithbiochemicalrecurrence,thoseatriskfordeathfromPCa.This present review emphasizes PCA3 and PSA IHP interestas diagnostic tools, and genomic plateformsinteresttoidentifypatientsathighriskfordiseaseprogression.

Conclusion.–Thesepromisingtestscombinetheadvantageofbeingminimally invasiveand relatively simple. However, the heterogeneity of prostate cancer associated with individual variationsneededtovalidatethesetoolsprospectivelyonlargecohortsofpatients.

C.M.Champy

http://dx.doi.org/10.1016/j.fpurol.2015.09.001

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INTRODUCTION

Commentéviterlesurdiagnosticetlesurtraitementducancer delaprostate?LePSApermetunepremièreapprochemais saspécificiténepermetpasd'identifierlespatientsàrisquede cancerlétal.Danslecancerdusein,uneclassificationmolé- culairepermetdemieuxciblerletraitement.Pourlecancerde laprostate,beaucoupdebiomarqueurssontproposésdansla littérature mais finalementpeu aboutissent à une utilisation quotidienne.Cetterevue proposed'évaluer3outils disponi- bles,PCA3,PHIPSAetlesplateformesdegénomiqueOnco- type/Prolaris/Decipher, mais non encore remboursés, qui pourraient potentiellement s'incorporer à notre pratique quotidienne.

PCA3

LegènePCA3(prostatecancerantigen3oudifferentialdis- playcode3[DD3])estlocalisésurlechromosome9q21-22.Il estsurexpriméde66à140foisdansleCaPparrapportau tissu prostatique sainet n'est pasexprimé dansles autres tissus sains, ni dans les autrescancers [1,2].Sa détection dans les urines est possible après un toucher rectal et la récupérationdespremièresurinesémises.

PCA3chezlespatientscandidatsàune première sériedebiopsiesdela prostate

Plusieurs études prospectives ont étudié l'intérêt du score PCA3par rapportaudosageduPSAsérique,totaloulibre, chezdespatientsayantsubidesbiopsiesdeprostatepourune élévationduPSAouuneanomaliedutoucherrectal.Lescore PCA3étaitsigniﬁcativementsupérieurauPSApourdiscrimi- nerlespatientsavec CaPdespatientssains,entermesde valeursprédictivespositiveetnégativeetdespéciﬁcité,avec cependantunesensibilitéplusfaible(82%vs98%respec- tivement).CettesupérioritéétaitindépendantedutauxdePSA etduvolumeprostatique[3,4](Fig.1).

PCA3chezlespatientscandidatsàdes rebiopsies

L'intérêt du score PCA3a également été étudié chez les patientsayanteuunepremièresériedebiopsiesprostatiques négative.LescorePCA3avaitunemeilleurevaleurprédictive négativequeledosageduPSAainsiquedurapportPSAlibre/

total.Ilétaitindépendantdel'âgedupatient,dutauxdePSA, duvolumeprostatiqueetdunombredebiopsiesantérieures.

Plus lescore PCA3était élevé,plusle risquede CaPétait élevé.Ainsi,unepremièresériedebiopsiesnégativesetun scorePCA3faiblepermettraitdesurseoiràdenouvellesbiop- sies[5,6].Unscoresupérieurà35feraitproposerdenouvelles biopsiesavecuntauxdedétectionducancerde39%(sen- sibilitéde47%etspéciﬁcitéde72%)contre22%pourun scorePCA3inférieurà35(p=0,0001)(Fig.2).

PCA3commefacteurpronostique

Par ailleurs, le score PCA3a été étudié dans sa capacité à discriminer les CaP signiﬁcatifs ounon. Plusieursétudes ontcorrélélescritèresanatomopathologiquesdespiècesde prostatectomie totale avec le score PCA3. Le scorePCA3

étaitsigniﬁcativement plusfaibleen casde scorede Glea- son<7vs7ainsi que pourles stades pT2vs pT3 [7–9].

Whitmanetal.ontmontréquelescorePCA3étaitunfacteur prédictifindépendantd'extensionprostatiqueextracapsulaire etdevolumetumoral<0,5cm³.En choisissantunscorede 47,laspéciﬁcitéétaitde94%etlavaleurprédictivepositivede 80% pour l'extension extracapsulaire. La combinaison du PSA sérique et du score de Gleason biopsique au score PCA3permettaitl'obtentiond'unecourbeROCdiscriminante Figure1.ComparaisonPCA3etPSAsériquedansladétectiondu CaPensituationdebiopsies.CourbesROCPCA3(ASC0,787), PSA(AUC0,564),pourcentagePSAlibre(ASC0,594)etPSA densité(ASC0,684).L'airesouslacourbeduPCA3est signiﬁcativementsupérieureauxautresparamètres.

Imageoriginale deLaTailleetal.Improvedpredictionofbiopsyoutcomeusing prostatecancergene3(PCA3)inmenundergoinganinitialbiopsy.Presentedat the24thAnnualEuropeanAssociationofUrologyCongress,Stockholm,Sweden.

Initiales.

Figure2.PluslescorePCA3estélevé,pluslaprobabilitéde biopsiesprostatiquesrépétéespositivesestélevée[6].

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(ASC0,90)[10].PourDurandetal.,lescorePCA3étaitun facteurprédictifindépendantdemargeschirurgicalespositives (p=0,04,ASC0,62)[8].IlapparaîtainsiquelescorePCA3 pourraitêtreunindicateurd'agressivitéduCaP.

GenProbe,Inc. aobtenul'approbationdela FoodandDrug Administration (FDA) en2012pourle test Progensa PCA3 danslediagnosticduCaP;encasdesuspiciondeCaPpour PSAsériqueélevéouanomaliedutoucherrectal,ainsiqu'a- près une ou plusieurs série(s) de biopsies prostatiques négatives.

PHIPSA

LeProstateHealthIndexaétédéveloppéparBeckmanCoul- ter en association avec le NCI Early Detection Research Networketapprouvéparle FDAen2012.Ilcombineenfait 3biomarqueurs,le PSA,leproPSAetlePSAlibre,selonla formule mathématique suivante: (proPSA/PSA libre) PSA^½.

SonutilisationamélioresigniﬁcativementlaprédictionduCaP parrapportàl'hypertrophiebénignedeprostate(HBP)chez deshommesdeplusde50ansavec unPSAtotal compris entre4et10ng/mLetuntoucherrectalnormal[11].

Uneétudeprospectivesur658patientsbénéﬁciantdebiop- siesprostatiquesmontre quelePHIestle plusperformant pourdiscriminerleCaP,maisaussilesCaPdeGleason7 et les CaP cliniquement signiﬁcatifs (ASC 0,698contre 0,654pourlePSAlibre,0,550pourleproPSAet0,549pour lePSA)[12].

Demêmeaprèsprostatectomietotale,Mearinietal.ontmon- trésur43patientsopérésconsécutivementquelePHIétaitun facteurprédictifindépendantdestadepT3,demargesposi- tivesetdeCaPdehautrisque(pT3et/ouGleason8et/ouN +) [13].Le PHIestsigniﬁcativementplusperformant que le PCA3pourprédireunvolumetumoral>0,5mL,unenvahis- sementdesvésiculesséminalesetunscoredeGleason7 [14].

LePHIPSAestdoncàlafoisunoutildediagnosticduCaP mais également de discrimination des CaP signiﬁcatifs et agressifs, aumoment desbiopsies prostatiquesmais aussi aprèsprostatectomietotale.

PLATEFORMES GÉNOMIQUES

Plusieurs tests analysant l'expression d'une signature de gènes d'intérêt ont été développés. Ces différents tests n'ont pasreçu l'approbationde laFDA maissont proposés pardeslaboratoirescertiﬁésClinicalLaboratoryImprovement Admendments(CLIA).

Oncotype DX

LetestOncotypeDXaétédéveloppéparGenomicHealth,Inc.

pour être utilisé sur des échantillons tissulaires inclus en parafﬁne (FFPE) issus de biopsies prostatiques. Il teste l'expressionde12gènesimpliquésdans4voiesdesignalisa- tiondifférentes:organisationcellulaire(FLNC,GSN,TPM2et GSTM2), prolifération (TPX2), réponse stromale (BGN, COL1A1et SFRP4) et voie des androgènes (AZGP1,

Figure3.PlateformeProlaris.Lesdifférentesétapespourl'analyseduscoregénomiqueProlaris.

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KLK2, SRD5A2et RAM13C). L'expression de 5gènes de référenceestaussianalysée.Lacombinaisonalgorithmique decesdifférentesexpressionsdegènespermetdecalculerle GenomicProstateScore(GPS).LeGPS,encoursdevalida- tion clinique,permettraitdereclassifierles patientsdans de nouveauxgroupesderisqueplusprécisafind'affinerlasélec- tiondespatientspouvantbénéficierdesurveillanceactive[15].

ScoreProlaris

Ils'agitd'untestmoléculairedéveloppéparMyriadGenetics, Inc. aﬁn de déterminer le risque de progressiondu CaP. Il s'effectuesurdestissusFFPE,obtenussurbiopsiesdepro- state ou pièces de prostatectomie totale (Fig. 3). Il teste l'expressionde46gènesdifférents,dont31gènesimpliqués danslaprogressionducyclecellulaireet15gènesménagers sélectionnéssurleurassociationàlaprogressionduCaP.Ila étémontréqu'unefaibleexpressiondecesgènesestassociée avecunfaiblerisquedeprogressionduCaP,alorsqu'uneforte expressionestcorréléeavecunrisquedeprogressionduCaP important [16–18]. Le score Prolaris permet de classer les patientsen3groupes:< 1, 1à 0,01et>0.Cooperberg etal.ontmontréquelaprobabilitédesurviesansprogression étaitdifférenteseloncescore,chezlespatientsclassésdans le groupe bas risque selon le Cancer of the ProstateRisk AssessmentPost-Surgical(CAPRA-S)[17,19](Fig.4).

ScoreDecipher

Le score génomique Decipher analyse l'expression de 22gènesimpliquésdansdenombreusesvoiesdesignalisa- tionbiologiques.IlestutilisésurdestissusFFPEobtenussur pièces de prostatectomie totale [20]. Dans une série de 85patients en récidive biochimique après prostatectomie totale pourCaPlocalisédehautrisqueclinique,Rossetal.

ont montréqu'un scoreDecipherélevé étaitstatistiquement associéàunrisqueplusimportantdemétastases(p=0,01) [21] (Fig. 5). Le score Decipher pourrait donc être un outil d'aideàladécisionthérapeutiquepostopératoire.

CONCLUSION

Ilexistedoncdenombreuxtestsprometteursquicombinent l'avantage d'être peu invasifs et relativement simples.

Figure4.ScoreProlariscommeoutilprédictifdeprogressiondu CaP.CourbedesurviesansprogressionselonKaplan-Meierdes patientsavecCaP,classéscommedebasrisqueselonlescore CAPRA-S,selonlescoreProlaris[17](CCP:CellCycle Progression,correspondauscoreProlaris).

Figure5.ScoreDeciphercorréléàlasurvenuedemétastaseschez despatientsenrécidivebiochimiqueaprèsprostatectomietotale.

Incidencecumulativedesmétastasescliniquesselonlesgroupes derisqueduscoregénomiqueDecipher(GC:GenomicClassiﬁer [scoregénomique])[21].

Lespointsessentielsàretenir

LetestProgensaPCA3danslediagnosticduCaPa obtenul'approbationdelaFDAencasdesuspicionde CaPpourPSAsériqueélevéouanomaliedutoucher rectal, ainsi qu'après une ou plusieurs série(s) de biopsiesprostatiquesnégatives.Sa détection dans lesurinesestpossibleaprèsuntoucherrectaletla récupérationdespremièresurinesémises.

LePHIPSAestapprouvéparlaFDAetestutilepour discriminerleCaPdel'HBPensituationdediagnos- ticinitial.Ilsembleégalementintéressantpourpré- dire le caractère signiﬁcatif du CaP ainsi que son agressivité,aumomentdudiagnosticcommeaprès traitementchirurgical.

Lesdifférentesplateformesgénomiquessontutilisées surdestissusinclusenparaffine(biopsiedeprostate oupiècedeprostatectomietotale).Ellespermettraient declasserlespatientsdansdesgroupesderisque plus précis,afin d'affiner lesindications de surveil- lanceactiveetdetraitementadjuvant.

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Cependant,lagrandehétérogénéitéducancerdelaprostate associéeauxvariations individuellesimpose devalider ces outilsprospectivementsurdelargescohortesdepatients.La questionduremboursementrestelaclédeleursutilisationsen pratique.

Déclarationdeliensd'intérêts

PourlePrAlexandredelaTaille:GenProbeMyriadetBeckman.

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