La physiologie de la douleur chez les animaux domestiques
P.L. Toutain
ECOLE
NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E
B-Neurophysiologie de la
nociception
1-Sources et nature des stimuli
algogènes
Sources de douleur
Il existe deux grands mécanismes de genèse de la douleur : la douleur par excès de nociception et la douleur neurogène qui est liée à un mauvais
fonctionnement du système nerveux responsable de sa transmission et de son intégration.
Douleur de nociception
Douleur cutanée
choc, traumatismes, brûlure
Douleurs somatiques
tendons, muscles, articulation, périoste, vaisseaux
Douleurs viscérales
La douleur rapide par excès de nociception
Les douleurs par excès de nociception sont
provoquées par la mise en jeu normale des voies neuro-physiologiques de la douleur.
Elles résultent de lésions des tissus périphériques, qui provoquent un excès d'influx douloureux
transmis par le système
Stimuli nociceptifs
Physiques
Thermiques: brûlure,
Mécaniques: piqûre, distension (coliques)
Chimiques
La soupe inflammatoire
Substances support des stimuli algogènes
Bradykinine (sang)
Sérotonine (plaquettes)
Histamine (mastocytes); prurit
Potassium (cellules endommagées)
boiterie à chaud
Onglée
Acides (lésions tissulaires, ulcères de l’estomac)
Enzymes protéolytiques
Prostaglandines E2
Et de façon plus générale « la soupe inflammatoire »
2-Les récepteurs sensoriels
Les principaux récepteurs sensoriels
Les récepteurs du système somesthésique sont des structures spécialisées; ils ne participent pas à la
détection de la douleur mais ils sont impliqués dans son contrôle
médullaire et encéphalique
Au contraire, les
nocicepteurs sont des terminaisons neuronales libres qui seront activées par les stimuli allogènes
Les récepteurs sensoriels
Mécanorécepteurs
Toucher, pression légère
Corpuscule de Meissner (toucher), corpuscule de
Pacini (pression en profondeur), corpuscule de Merkel (pression en profondeur)
Thermorécepteurs
Chaud, froid
Corpuscules de Krause (diminution de la température
& toucher) et de Ruffini (dans la peau)
Propriocepteurs
Changement de longueur et de tension des muscles et tendons
Faisceaux neuromusculaires, organes tendineux de Golgi
Sélectivité des nocicepteurs
Les thermorécepteurs détectant les
3-Les récepteurs des stimulus
douloureux ou nocicepteurs
Nocicepteurs
Récepteurs répondant aux stimuli douloureux
Extrémités neuronales libres des neurones primaires
Corps cellulaires sont dans les ganglions spinaux
Pas de capteurs spécialisés terminaux (type corpuscule de Pacini ) mais signalisation par des récepteurs membranaires protéiques activateurs de canaux ioniques
Ils assurent la transduction de stimuli divers en potentiels d’action
Contrairement aux récepteurs somesthésiques, ces récepteurs maintiennent leur activité en présence du stimulus (pas
d’adaptation) et leur activité peut augmenter pour un stimulus donné par sensibilisation ce qui conduit à l’hyperalgésie.
Localisation des nocicepteurs
Peau
600 terminaisons libres au cm2
Localisation précise de la douleur
Viscères
Récepteurs polymodaux (stimuli mécaniques &
chimiques)
Irritation des muqueuses, distension,
contracture, torsion, traction, météorisation, impaction, ischémie…
Os, tendons, muscles, articulations
Le récepteur vanilloïde
Le récepteur TRPV1, non spécifique, répond à la fois à la
capsaïcine (ligand), aux températures élevées, et aux lésions tissulaires (stimulus physiques et chimiques).
Cette protéine a été nommée récepteur vanilloïde de type 1 (VR1) (ou Transient Receptor Potential vanilloïde 1 (TRPV1)) car c’est le groupe vanilloïde qui caractérise la capsaïcine
TRPV1 appartient à une famille de protéines (les TRP) qui
comporte au moins 3 classes de canaux ioniques qui assurent la transmission de signaux issus de cellules en réponse à des stimulus « transitoires » comme la lumière, la température, le pH, les stimulus mécaniques et chimiques etc.
Le récepteur vanilloïde TRPV1
La capsaïcine active le récepteur TRPV1 et provoque une entrée de calcium ce qui entraîne une dépolarisation
(transduction électrochimique) ;
l’influx nerveux remonte vers le SNC qui interprète le message comme étant une brûlure
L’exposition permanente à la capsaïcine entraîne une désensibilisation (mort du neurone ou altération de son fonctionnement)
TRPV1 est également exprimé dans la corne dorsale, les ganglions de la chaîne latérale et le SNC
TRPV1 est exprimé dans les cellules immunitaires
Les autres récepteurs TRPV
TRPV1 a été le premier récepteur à être cloné
Actuellement on a identifié 4
récepteurs activés par la chaleur et 2 récepteurs activés par le froid
Le menthol stimule les récepteurs du froid comme la capsaïcine active les récepteurs de la chaleur
Les nocicepteurs et leurs récepteurs
moléculaires
(exemple de la douleur cancéreuse)
Le nocicepteur (rose) est équipé de différents types de récepteurs pour
détecter et transmettre des signaux algogènes (ici produits par des cellules cancéreuses qui sont en jaune) .
Le récepteur vanilloïde de type 1 (VR1) détecte les H+ produits par les cellules cancéreuses
Les récepteurs endothéline-A (ETAR) détectent l’endothéline (ET) qui est libérée par la cellule cancéreuse
Les autres récepteurs exprimés sont le récepteur aux prostaglandines (EP), qui détecte la PGE2 qui est produit par l’inflammation (macrophages)
Le Nerve growth factor (NGF) libéré par les macrophages se lie au récepteur tyrosine kinase (TrkA) et l’ATP se lie aux récepteurs purinergiques P2X3.
La capsaïcine (8-méthyle N-
vanillyle 6-nonénamide) est le composé actif du piment rouge (capsicum)
C’est un alcaloïde irritant de l’épithélium et elle produit une sensation de brûlure dans la
bouche (le piquant, goût épicé).
La capsaïcine est utilisée dans
des crèmes locales pour soulager la douleur nerveuse périphérique
La capsaïcine
La capsaïcine est utilisée pour doper (scandale des JO de Pékin)
Par ses effets irritants, elle joue le rôle d’un vésicant pour barrer le cheval
A plus long terme, la capsaïcine détruit les extrémités neuronales impliquées dans la
transmission de signaux algogènes et elle pourrait être utilisée pour réaliser
La capsaïcine et le dopage chez
le cheval
Capsaïcine et dopage chez le cheval
4-Fibres nerveuses associées
aux nocicepteurs
Classification générale des fibres nerveuses
Myélinisées vs. Non myélinisées
Pour les fibres myélinisées, la vitesse de transmission de l’influx nerveux sera fonction du diamètre
Les fibres en relation avec les nocicepteurs sont les fibres Aδ (myélinisées) et fibres C (non myélinisées);
Ces fibres sont également impliquées dans la
transmission des stimuli thermiques physiologiques
Sélectivité des fibres associées aux nocicepteurs
Les fibres périphériques qui répondent à des stimulus mécaniques ou thermiques non
douloureux ne sont pas impliquées dans la transmission des signaux douloureux
Elles n’augmentent pas leur fréquence de décharge en cas d’augmentation de
l’intensité du stimulus
Les fibres nociceptives ne commencent à
décharger que pour des intensités importantes;
elles sont recrutées en cas de stimulus douloureux
Sélectivité des récepteurs
Thermorécepteurs vs. thermonocicepteurs
Classification des nocicepteurs sur la base des fibres associées
Fibres myélinisées du groupe Aδ
Vitesse de conduction assez rapide de 20m/s
Stimuli mécaniques aigus, dangereux
champ récepteur étroit
Stimuli thermiques douloureux
Fibres non myélinisées du groupe C
Vitesse de conduction lente de 2m/s;
Récepteurs dits polymodaux (répondent à la fois aux stimuli mécaniques, thermiques et chimiques)
Récepteurs « silencieux » sensibles aux stimulations supraphysiologiques
Champ récepteur large (il est plus important de détecter une douleur que de la localiser)
douleurs lentes, sourdes, différées
Récepteurs sujets à sensibilisation
5- Les voies ascendantes de la
nociception
Types de voies nerveuses
Afférentes (Ascendantes)
transmission des influx de la périphérie vers l’encéphale
Neurone de premier ordre
Neurone de deuxième ordre ou deutoneurone
Neurone de troisième ordre
Efférentes (Descendantes)
transmission des influx de l’encéphale vers la périphérie
Les voies de la douleur : généralités
Le signal algogène est véhiculé par une fibre
nerveuse de petit calibre (Aδ ou C)
Il se dirige vers la corne postérieure de la moelle épinière où il existe un premier relais intégratif
Neurones de premier ordre (1)
Substance grise de la ME Premier relai intégratif
F.Néospinothalamique
V I
Fibre Aδ Fibres C
F. Paléospinothalamique
Glutamate
Substance P
Neurones de deuxième ordre
Les axones des neurones de deuxième ordre (les deutoneurones) croisent la ligne médiane et montent directement vers le tronc cérébral dans le cadran, antérolatéral (ou ventrolatéral) de l’hémi-moelle controlatérale
Ces fibres forment les faisceaux
spinothalamiques (néospinothalamique et
paléospinothalamique ou spinoréticulaire) qui forment la principale voie ascendante des
stimuli thermiques et nociceptifs
Voies de la douleur rapide: Aδ
Douleur rapide (1 sec)
Protoneurone = Fibres Aδ;
vitesse 5-30m/sec
Déclenche un réflexe d’évitement
Font synapse dans la couche I de Rexed
(Lamina marginalis);
médiateur=glutamate;
Deuxième neurone:
Les faisceaux spinothalamiques
Apres avoir décussé, les deutoneurones (ou cellule T pour transmission) remontent dans la partie antérolatérale de la substance
blanche.
Cette voie ascendante est formée de 2 contingents principaux:
Le faisceau néospinothalamique:
Se projette dans le thalamus ventrobasal (VB)
Impliqué dans la douleur aiguë et la
perception de la température (non algogène)
Le faisceau paléospinothalamique ou spinoréticulaire:
Se projette sur la formation réticulaire (éveil),
Puis sur le noyau intralaminaire thalamique
Ce faisceau est impliqué dans les douleurs profondes, chroniques…
Ces faisceaux se projettent, in fine ,sur le
Le faisceau
paléospinothalamique
Système polysynaptique véhiculant des douleurs type colique chez le cheval
Ramifications pour le bulbe
Ripostes végétatives à la douleur (tachycardie, FR, mydriase….)
Ramifications pour la formation réticulaire
Eveil
Ramifications pour l’hypothalamus
Sécrétion de cortisol, autres hormones
Faisceau néospinothalamique
Système oligosynaptique véhiculant des douleurs type piqûre, coups etc.
Remonte directement vers le thalamus sans relai bulbaire, limbique etc.
Le 3eme neurone se projette sur les cortex primaire et secondaire
Douleurs bien repérées sur le plan spatiale
Le thalamus et ses noyaux
Neurone de troisième ordre
Commence dans le thalamus
Se termine dans les centres spécifiques du cortex
Perception de la localisation, de la qualité, de l’intensité du stimulus
Permet de sentir la douleur de l’intégrer aux expériences passées
Cortex pariétal et douleur
Le cortex pariétal présente une
somatotopie très
précise pour la peau et les articulations, imprécise pour les muscles et les
vaisseaux,
inexistante pour les viscères d’où les
douleurs rapportées
L’intégration du signal douloureux au niveau de l’encéphale à partir des relais thalamiques
Tronc cérébral (brain stem)
réactions végétatives
Hypothalamus
système neuro-endocrinien
Hippocampe
mémorisation et anticipation
Cortex pariétal (CP)
sensation douloureuse
Cortex frontal (CF)
souffrance, angoisse
CP
CF
6-Les contrôles de la
nociception et de la douleur
1.
Contrôles segmentaires
(médullaires) du signal ascendant
2.
Contrôle descendant d’origine
supraspinale
Contrôle de la douleur
Les stimulations périphériques
perçues comme douloureuses sont transmises, modulées et intégrées à différents étages du système nerveux :
Nos conceptions sont largement
fondées sur l’organisation histologique
de la moelle épinière
6A-Contrôle médullaire de la
douleur
Convergence sur les mêmes deutoneurones du système
somesthésique et des neurones
impliqués dans la nociception
V
Fibre Aα ou Aβ
Fibres A δ ou C
F. Spinothalamique Pacini
Couches de Rexed
Convergence des fibres Aα et Aβ sur les mêmes
deutoneurones que les fibres Aδ et C: douleurs référées
V
Deutoneurone Fibres Aα et Aβ
Récepteurs cutanés
Récepteurs somesthésiques
Douleurs référées : bases physiologiques
Des stimulations nociceptives d’origines
diverses (cutanées, viscérales, musculaires, osseuses) vont stimuler au niveau de la
moelle un même neurone situé dans les
couches I et V de la corne postérieure de la moelle.
Ce neurone transmet l’information au cortex avec confusion possible de lecture sur
l’origine de la douleur
Douleur référée de l’infarctus du
myocarde
Exemples de douleurs viscérales référées
Point de McBurney
(autour du nombril) &
appendicite
Angine de poitrine et douleurs thoraciques
Douleur vésiculaires &
région scapulaire
Douleur rapportées
Fréquence de douleurs viscérales référées
Il n’existe pas de neurones spinaux dont la seule fonction soit d’évaluer la douleur viscérale
La douleur viscérale est détectée par des neurones qui par ailleurs sont mis en jeu par des afférences cutanées (afférences viscérales sympathiques)
Les troubles des organes internes sont alors
confondus avec des douleurs cutanées du même dermatome
Dermatome=zone de la peau innervée par une même racine dorsale
Le clavier équin de Roger:
exemple d’application des douleurs référées
Douleurs projetées
Douleurs projetées
Douleurs rapportées lésionnelle
atteinte d’un élément nerveux
Douleurs référées (convergence)
fonctionnelles
Douleurs rapportées
Activation des fibres nociceptives en aval de ses récepteurs
Un choc sur le coude déclenche à l’extrémité de la main une “ châtaigne électrique” par stimulation mécanique du nerf ulnaire qui passe entre la peau et l’humérus
Douleurs irradiantes dans les jambes ou les bras dues à la compression des nerfs spinaux à leur entée dans la colonne vertébrale
la même douleur sciatique peut correspondre à une douleur radiculaire discale, à une douleur tronculaire au niveau du petit bassin, ou à une compression du nerf par le muscle
Théories du contrôle d’entrée (ou contrôle du portillon)
Ronald Melzack & Patrick Wall
The Gate Control Model -
Théorie du portillon (Gate control)
Études histologiques de la corne dorsale de la ME (câblerie) et de stimulations localisées
Hypothèse: le flux des messages nociceptifs transitant par la ME est
modulé par l’activation concomitante des grosses fibres myélinisées qui
innervent les mécanorécepteurs
Théorie du portillon
Théorie du portillon
Les fibres de large diamètre Aα et Aβ (violettes) peuvent inhiber, via des interneurones inhibiteurs (bleu), la
transmission des messages nociceptifs véhiculés par les
Prurit et grattage
Le prurit est assimilable à une
sensation nociceptive et le grattage
lève cette sensation par fermeture
du portillon
Exemple de mise en jeu du portillon
Sensation prurigineuse et grattage
Alcoolisme et polynévrite
Douleur d’amputation et membre fantôme; autophagie
Acupuncture
Données histologiques
mésothérapie
Contrôle médullaire:
exemple de mise en jeu
Si on se heurte le tibia, la réaction naturelle (et efficace) est de se
frotter vigoureusement la zone en question
L’immobilisation est analgésique
Membres & organes fantômes
Après une amputation, presque tous les patients ont l’impression que
leur membre est toujours présent
Cela peut être vrai aussi pour un sein, un organe (testicule…)
La zone amputée peut devenir douloureuse!
Source de douleur chronique
Massage du moignon pour soulager les douleurs d’un membre fantôme
1. La section du membre a définitivement supprimé l’activité des neurones sensitifs possédant des récepteurs spécialisés type corpuscule de Pacini etc.
2. En revanche les fibres à terminaison libre de type C peuvent bourgeonner dans le moignon avec formation d’un névrome, se trouver comprimer et bombarder
Le massage de la peau stimule les
corpuscules de Pacini situés en aval de la section et soulage la douleur
Douleurs chroniques faisant suite aux caudectomies
On pense que la caudectomie chez les bovins et les porcins peut donner
naissance à des douleurs chroniques de type “membres fantômes” vues chez
l’homme avec formation d’un névrome dans le moignon
Behavioral changes indicating increased sensitivity to heat or cold demonstrated increased sensitivity of the docked heifers’ tails
Acupuncture & fermeture de la porte
L’acupuncture stimule les
grosses fibres Aα
et Aβ et ferme le
portillon
6B-Contrôle inhibiteur
descendant d’origine centrale
Mécanismes supraspinaux du contrôle de la douleur
Contrôles inhibiteurs descendants déclenchés par des stimulations cérébrales (influence de
l’humeur, équilibre affectif et émotionnel, la qualité du sommeil, mémoire, la culture…) :
Action par l’intermédiaire de la sérotonine et de la noradrénaline et rôle important des opioïdes
endogènes.
Les 3 systèmes inhibiteurs de la douleur
Système périphérique et médullaire
1. Gate control (théorie du portillon)
Les fibres sensitives cutanées ou articulaires de gros calibre, inhibent les fibres des voies de la nociception de petit calibre
massage,
2. Inhibition centrale
Réponse descendante du cerveau vers la périphérie (sérotonine, noradrénaline).
C’est le support des douleurs neuropathiques – antidépresseurs
3. Frein endocrinien
Contrôle descendant d’origine centrale
La stimulation de certaines zones du mésencéphale (substance grise
périaqueducale et bulbe rostro-
ventral) peut entraîner de profondes analgésies dues à l’activation de
voies descendantes qui vont moduler la transmission des
messages ascendants notamment
au niveau des couches II de Rexed
Contrôle descendant d’origine centrale
Contrôle provenant:
Du tronc cérébral, de l’hypothalamus, du cortex
Substance grise périaqueducale
Noyau du raphé magnus
Le système inhibiteur descendant
Contrôle central de la douleur Centres supérieurs
Thalamus
Douleur
Noyau du raphe
magnus
Faisceau dorso-lateral Centres supérieurs
E G ? 5HT
Substance grise péri aqueducale
Voies inhibitrices descendantes
Tord-nez et contrôle central du portillon
Tord-nez : mécanisme d’action
La mise en place d’un tord-nez déclenche une analgésie
Signes de sédation, réduction de la FC
L’administration de naloxone supprime cet effet
La mise en place d’un tord-nez augmente de 81±33% les
concentrations en β-endorphines
Système inhibiteur descendant
Contrôles inhibiteurs
descendants déclenchés par des stimulations mécaniques (boucle spino-bulbo-
spinale). Elles expliquent les effets analgésiants des
Facteurs d’ouverture ou de fermeture du portillon
Porte ouverture fermeture
Stimuli physiques Étendue des
lésions médications
Insuffisances d’activités physiques
Contrestimulations
Massage, ventouses acupuncture État émotionnel Anxiété,
inquiétude, tension..
Émotion positive, bonheur…
Analgésie liée au mouvement
Des mouvements rythmiques libèrent de la 5-HT
Mastiquer un chewing-gum est analgésique
Le cheval en colique doit marcher
Les propriétés dopaminergiques de la morphine chez le cheval stimulent la marche en cercle?
L’analgésie du stress
Rôle de la Sérotonine et de la noradrénaline (NA)
Les fibres réticulospinales issues des
noyaux du raphé se projettent sur la corne dorsale et libèrent de la sérotonine qui
stimule les interneurones qui libèrent des enképhalines
Les enképhalines inhibent la transmission des messages douloureux aux
deutoneurones
Les fibres réticulospinales issues du locus coeruleus se projettent également sur les interneurones et libèrent de la NA ce qui est analgésiant
La dépression diminue cette libération et abaisse le seuil de la douleur alors que les
7-Les phénomènes de sensibilisation
(amplification de la douleur)
Les deux types de sensibilistion
Sensibilisation périphérique
Ex: Douleur inflammatoire banale
Sensibilisation centrale
Ex douleur chronique postopératoire
Sensibilisation périphérique et centrale
Lésion tissulaire
Libération de la Soupe inflammatoire
Activation des nocicepteurs
Sensibilisation périphérique
Douleur aiguë
Lésion tissulaire
Libération de cytokines d’Interleukine β
Sensibilisation centrale
Neuroplasticité Libération de
glutamate, aspartate, CCK
Activation des récepteurs NMDA;
Production de NO, flux de Ca++
Sensibilisation centrale
Le système nerveux n’est pas un simple circuit électrique
Une conséquence de l’augmentation de l’activité des nocicepteurs périphériques
(faisant suite à une intervention chirurgicale, une infection…) et l’augmentation de la
libération de neuromédiateurs dans la corne dorsale de la moelle épinière est la création d’un état d’hypersensibilité qui va amplifier la douleur (extension spatiale et temporelle)
Hypersensibilité post-traumatique ou phénomène d’embrasement (Windup)
A la suite d’un traumatisme la corne
dorsale est bombardée par les messages nociceptifs.
A la longue, le champ de réception de ces récepteurs augmente
Les récepteurs NMDA (N-methyl D-
aspartate) des deutoneurones jouent un rôle majeur dans cette sensibilisation centrale
Ce processus d’amplification de la douleur d’origine centrale est appelé le « windup»
Le wind-up est une augmentation
progressive, fréquence dépendante, de la réponse d’un neurone lors de l’application répétitive de stimuli électriques
nociceptifs identiques sur un même
Phénomène d’embrasement (wind-up)
Interactions entre les systèmes excitateurs et inhibiteurs de la moelle épinière
OPIOIDES
Récepteurs pré- synaptiques
FIBRE C
GLUTAMATE
PEPTIDES Substance P CGRP
Neurokinine A
Récepteurs post-
synaptiques ADENOSINE
ADENOSINE MONOXIDE D’AZOTE
HYPERALGESIE WIND-UP
++++++
NMDA
Gene induction
Modulation de la sensibilisation centrale
Lésion tissulaire
Cytokines Interleukine β
Sensibilisation centrale
récepteurs NMDA
Neuroplasticité
La kétamine est un antagoniste des récepteurs NMDA
La CCK réduit l’action analgésique
Surexpression de COX-2
COX-2 est l’ isoforme prédominante dans les tissus lésés et elle est la principale source de formation périphérique des prostanoïdes inflammatoires
COX-2 est également l’ isoforme prédominante dans le SNC et en cas d’ inflammation périphérique, COX-2 est surexprimé dans la moelle épinière et dans le tronc
cérébral
Cette surexpression est parallèle au développement des hyperalgésies centrale observée en cas d’inflammation
Surexpression de COX-2 périphérique
Augmentation de la synthèse de PGE2
PGE2 agit sur ses récepteurs membranaires (récepteurs EP)
Cela facilite la transduction du
signal nociceptif (canaux sodiques
tétrodoxine résistant, sensibilisation
des récepteurs TRPV1 etc
Surexpression de COX-2 central
L’inflammation périphérique active des circuits neuronaux afférents qui vont libérer du glutamate/aspartate et de la
substance P dans la ME et activer les récepteurs AMPA et NK1
Intérêt des anesthésies tronculaires
cela entraine secondairement l’activation des récepteurs NMDA (N-methyl-D-aspartate) dans la corne dorsale
L’activation des NMDA va provoquer la surexpression d’enzymes et notamment COX-2
La surexpression de COX-2 dans la ME est maximale après un délai de 6h par rapport à l’initiation de l’inflammation
périphérique.
Récepteurs au glutamate
Douleur physiologique et de courte durée: activation des récepteurs AMPA de la corne dorsale
Stimulus douloureux persistant ou si bombardement intense: activation des récepteurs NMDA
L’activation des récepteurs NMDA augmente la libération de calcium intracellulaire ce qui entraîne une réactivité accrue des récepteurs postsynaptiques
Puis augmentation de la voie de signalisation avec des kinases comme second messager ce qui conduit à un ensemble d’altérations post-traductionnelles comme la
formation de récepteur NMDA métabotropique, et expression de COX2 et NO synthétase dans la corne dorsale
Cela augmente la réactivité des neurones aux libérations suivantes de glutamate
Ces phénomènes sont réversibles mais ils peuvent aussi perdurer au-delà de la cause initiale conduisant à la douleur chronique
Sensibilisation centrale
On peut prévenir cette sensibilisation
Analgésie préemptive et préventive en chirurgie
Cette sensibilisation peut favoriser la chronicité et la souffrance
