DFGSM3 IMMUNOLOGIE SYSTEME IMMUNITAIRE AU COURS DES AGES SYSTEME IMMUNITAIRE DE l’ENFANT
Risque
- Immaturité du système immunitaire : 2/3 des décès < 5 ans = infections.
- Risque de maladie infectieuses + fréquente : virales, bactériennes…
- Infection multifactorielles : malnutrition, facteurs locaux…
Immunité innée
Généralités
- A la naissance le système inné est opérationnel : dépendance +++.
- Susceptibilité du nouveau-né aux infections de pathogènes extra-cellulaires.
- La défense contre les pathogènes à la naissance dépend +++
De la reconnaissance par les TLR,
Des protéines antimicrobiennes et les cellules de l’immunité innée.
Mais il existe une atténuation globale des réponses.
Acteurs Quantité Fonction
PNN + élevée que l’adulte.
Normal à J7.
Délétion rapide et durable.
Expression de TLR4 et réponse aux ligands diminuées.
Normale à M3.
Macrophages
Augmentation à la naissance jusqu’à l’adulte à J15.
Diminuée :
Baisse du chimiotactisme.
Baisse de phagocytose.
Baisse de sécrétion de cytokines.
Cellule
dendritique mDC diminués.
Diminution : capacité de CPA.
D’expression du CMH II.
De costimulation CD80/86.
D’adhésion ICAM-1.
De production de cytokines : IFN I…
Normal à M3 pour mDC et M6-9 pDC
Cytokines
Déficit de IL12, TNFa, IL 18 et IL-1b pro-
inflammatoire.
Compensé par IL23.
Déficit de réponse après stimulation TLR (2, 4, 9).
Complément
Synthèse dès S20 in utéro 2/3 adulte à la naissance.
Normal à M12-18.
Surtout voie alterne et voie des lectines.
(Synthèse Ig vers 4-6 mois).
Cellules NK Taux normaux à 5 ans. 50% d’activité fonctionnelle < 1 an
Immunité adaptative
Généralités
- Le nombre de lymphocytes T et B circulants est 3-4 fois > par rapport à l'adulte.
- Ce nombre diminue progressivement à partir de 1 à 2 ans.
- Taux normal vers 5 ans.
- Quantitativement différentes + qualitativement moins performantes.
- Vaccination faisant appel à une réponse protéique (conjugué) seront – efficace.
Acteurs Quantité Fonction
LTCD4 Augmentée
Sécrétion de cytokines IL-2 correcte // IFN-g faible.
Diminution de la différenciation en Th1 (IL2, IFNg)
Expression de CD40L diminuée (coopération LT/LB)
Profil Th2 qui diminue dès la naissance (Th1 augmente : 2 ans)
NB : induction (vaccin) possible de réponse CD4 Th1 persistante.
LTreg Dès S13 in utéro
Dans muqueuses digestives +++.
Bonnes capacités fonctionnelles
LT non conventionnel
- Ces cellules présentent des caractéristiques qui les rapprochent de cellules innées, avec en particulier une réponse rapide qui ne nécessite pas de pré- activation.
- Les lymphocytes T γ/δ ont un répertoire Ag + varié que l'adulte ; + capacité à produire de +++ d'IFN-γ
Compense la diminution des réponses Th1.
Exemple : CMV
Dans les fœtopathies à CMV, la production d'IL-2 et d'IFN-γ par les lymphocytes T CD4 sont diminuées. Ces cellules expriment également CD40L en moindre
quantité. La production d'IFNγ par les lymphocytes T CD8 est soit déficitaire, soit normale.
Anticorps
- IgA : allaitement maternel.
- IgG : passage transplacentaire maternel (taux 50% à S32 intra utérin) Protection 6 mois de vie.
- Les Ac maternels disparaissent entre M6 et M10 et ne protègent que contre les infections contre lesquelles la mère est immunisée.
- Les réponses vaccinales deviennent similaires à celles de l’adulte sauf contre les Ag polysaccharidiques.
- Réponse vaccinale normale à partir de 2 ans.
Lymphocytes B
- Les taux sont plus élevés à la naissance pour diminuer à partir de 2 ans.
- Taux normaux à l’entrée à l’âge adulte.
- Il existe 2 types de réponses :
Les réponses T-indépendantes = dépendant seulement des LB (BMZ).
Les réponses T-dépendante = impliquant LTCD4 et LB.
Les réponses dirigées contre les polysaccharides +++ faibles Risques : streptocoque, méningocoque, haemophilius influenzae.
- Les BMZ (lymphocytes de la zone marginale) se mettent lentement en place.
Expression diminuée des BMZ du récepteur au complément.
Allergie
- Les allergies sont issues de facteurs génétiques et de facteurs extrinsèques.
- Le profil Th2 participe grandement au développement d’allergie.
- Le déséquilibre Th1/Th2 est aussi un facteur.
- L’infection au virus respiratoire syncitial TGFb Th2 avant 6 mois.
SYSTEME IMMUNITAIRE AU COURS DE LA GROSSESSE.
Réaction nécessaire
- L’inflammation utérine est nécessaire à l’implantation T1 :
Signaux attractants : liquide séminal, cellules apoptotiques masculines.
Après fécondation, inflammation, puis afflux de macrophage/dendritique : IL1b, IL-6, TNFa et facteurs de croissance (GM-CSF, CSF-1…)
Adhésion de l’embryon, invasion trophoblastique.
Afflux de cellules NK (peu cytotoxiques, cytokines +++)
Signaux permettant la vascularisation, récepteur KIR/ITL = activa°/inhibi°.
Implantation de l’embryon.
Pour T2 une réponse tolérogène et anti-inflammatoire est nécessaire.
Pour T3 une réponse inflammatoire est nécessaire au déclenchement du travail.
- La réaction déciduale de l’endomètre est associée à un infiltrat immun : Macrophage 10% + Cellules NK 70% cytokines (migration,
néoangiogenèse)
Quelques Trég (αβ et γδ). Peu ou pas de LTCD8 ni LB
Le trophoblaste : pas d’expression HLA classiques = protection.
Protection du fœtus
- Molécule de CMH non classique HLA-E et G : rôle tolérogène.
Si les cellules NK ne rencontrent pas d’HLA I = lyse d’où le rôle des HLA-E et G.
- T régulatrices : 5-10% des CD4 en périphérie 20% dans la décidue.
T reg augmente en périphérie durant la grossesse.
Taux diminués lors des FCS dans le sang et dans la décidue.
- Expression de ligand apoptotique par les cellules trophoblastiques : Apoptose des LT activés par les cellules fœtales.
Risque infectieux
- Infection graves :
Pour des raisons mécaniques : infections urinaires (compression locale…) Liée au risque fœtal/limitation thérapeutique : listériose, VIH, VHB, CMV…
- Infections graves plus fréquentes : Pneumopathie grippale fulminante.
Cryptococcose.
Immuno- dépression
- Lymphocytes/CD4 diminuent significativement par rapport au post partum.
- Pas d’altération des réponses lymphoprolifératives aux mitogènes non spé.
Immunisation sanguine
- Système rhésus :
Rh + porte Ag D (85%) et n’a pas d’Ac dans son sérum.
Rh- ne porte pas d’Ag (d) ni d’Ac anti-D jusqu’au contact avec Ag D.
La mère Rh- possède des Ac anti D suite à une grossesse précédente ou transfusion les Ac passent chez l’enfant Rh+ et lysent les GR = hémolyse.
- Prévention :
Dose +++ de gammagb anti-D chez la mère Rh-.
Pour éviter la formation d’Ac maternels : la neutralisation de AgD à la surface des hématies fœtales prévient l’immunisation = la production d’Ac.
Systématique au 6ème mois, dans les 72h post exposition Ag D.
Maladies auto-immunes
Maladies classiquement exacerbées : Lupus érythémateux systémique.
Syndrome des Ac anti phospholipide.
Syndrome de Gougerot-Sjogren.
Sclérodermie systémique.
Myopathies inflammatoires.
Vascularite nécrosante.
- Maladies classiquement mises en rémission :
Sclérose en plaque : surtout T3 avec recrudescence post partum.
Polyarthrite rhumatoïde.
Hépatite auto-immune.
SYSTEME IMMUNITAIRE DE LA PERSONNE AGEE
Capacité de renouvellement des cellules immunocomppétentes
Tendances
- ↘ des capacités de réplication des CSH : ↘ de l’hématopoïèse.
Diminution du nombre de progéniteurs.
- ↘ des capacités de différenciation des CSH en progéniteurs lymphoïdes : Moins de cellules lymphoïdes matures en périphérie.
Alors que les cellules myéloïdes augmentent.
Ex : ↘ lymphocytes pro-B ↘ de leur capacité de se différencier en pré-B.
Cause majeure du déclin :
thymus
- Involution thymique : remplacement des ¢ thymiq par adipocyte/fibroblaste.
Surtout après 60 ans : - 3% tissu/an à partir de l’âge adulte.
↘ la proportion de cellules T naïves produites. (+++ T mémoires) - Diminution de production thymique = multifactorielle :
Intrinsèque : défaut de différenciation CSH CSL.
Extrinsèque : défaut du microenviro-t : ↘ nb/fonction ¢ épithéliale thymiq. Facteurs de régulation des CET : GH, IGF1, hormones stéroïdiennes.
Mécanismes
- Causes intrinsèques : CSH « âgés » reconstituent moins bien leur immunité.
- Causes extrinsèques :
Diminution de la production d’hormones de croissance.
Augmentation des stéroïdes.
Réponses immunitaires innées
NK
- Augmentation de la numération NK.
- Cytotoxicité globale n’est pas altérée : mécanismes de compensation.
- Baisse de production de cytokines. Diminution de la prolifération à l’IL-2.
- Flux calciques diminués.
- NCR ↘ = dialogue avec les CD = initiation de la réponse adaptative altérée.
- Expression CD16 = dégranulation non modifiée.
PNN
- Pas de variation en nombre : modification d’homéostasie en ≠ populations.
- Adhérence préservée.
- ↘ chimiotactisme ↘ de l’activité microbicide.
- ↘ de la synthèse des dérivés de l’O2 (phagocytose/ lyse intra¢).
- Diminution d’apoptose, de la chimiotaxie, du TLR1, signalisation : Inflammation chronique du sujet âgé. Infections + fréquentes/graves.
Monocytes Macrophages
- Nombre stable mais diminution de la fonction : ↘ chimiotactisme ↘ des capacités phagocytose.
↘ de la bactéricidie : ↘Σ dérivés réactifs de l’O2/nitrogène.
Augmentation de certaines cytokines pro-inflammatoire : (IL1B,6,8, TNFa).
= Retard à la cicatrisation
CD
- Modification de fonction :
mCD : ↘ endocytose, chimiotaxie, IL12.
pCD : ↘ IFN-I après stimulation de TLR17 et 9.
Réponses immunitaires adaptatives
Expansion LT
- Expansion oligoclonales des LT : stimulation chronique (ex : virales) Accumulation de certains TCD8 (CD8+CD28-CD57+) : ex : CMV +++.
Peuvent représenter jusqu’à 40% de l’espace lymphocytaire.
- Capacité de réponses ↘ ; absence de réponse vaccinale anti-influenza.
- Corrélation inverse entre expansions clonales/durée de survie.
LT en périphérie
- TCD4/CDD8 relativement stable jusqu’à 70 ans :
Compensation par prolifération des ¢ T naïves/mémoire Ki67+.
- > 75 ans : CD4 et CD8 ↘ ; CD4/CD8 augmente : Lymphopénie CD8 possible.
↘ Capacité de division, longueur des télomères.
Résistance à l’apoptose (CD8), sécrétion IFNy et TNFa = hyperinflammation
Caractéristiques LTCD4 et CD8
- Cellules naïves : ↘ ↘ ↘ Capacités d’activation
Sécrétion d’IL-2, expression de CD25 Prolifération. Th1/Th2
• Cellules mémoires : augmentation Prolifération.
Sécrétion de cytokines.
Mécanismes
- Anomalies des voies de transmission du signal d’activation :
Kinases ; Phosphorylation de la chaine zéta du CD3, translocation des facteurs de transcription (NFAT…).
- Altération de la formation de la synapse immunologique : Anomalies mb plasmique impacte les signaux/voies ; au niveau des rafts lipidiques, du cholestérol.
Diminution de la fluidité cytoplasmique.
Caractéristique des LB
- Quantité normale, altération des capacités d’activation et de prolifération LB mémoires >> LB naïfs (moins grande diversité). ↘ LB2
• Capacités de mutation somatique et de commutation isotypique altérées.
• Rôle des cellules CD4 : ↓CD40L et sécrétion d’IL-2.
Diminution des réponses anticorps (titre, durée, switch, affinité) : IgA/G augmentent sauf IgG4
Diminution des réponses vaccinales.
= Altération surtout due à la collaboration B-T
Réponse vaccinale
- Influenza : 30-50% de protection (vs 65-80% chez le jeune adulte) - Cinétique de la réponse défavorable (pic des réponses à une semaine) - Réponses induites présentes mais non fonctionnelles.
Inflammaging
- Environnement inflammatoire et infectieux :
Augmentation des cytokines pro-inflammatoires IL6, TNFa (x2-4)
= fuite du foyer inflammatoire dans la circulation sanguine (patho chroniq).
Régule négativement l’activation des LT via TCR et CD28.
Inflammation = PNN apoptotiques qui doivent être éliminés Or les macrophages sont moins performants.
