uPA/PAI-1, Oncotype DX™, MammaPrint®. Valeurs pronostique et prédictive pour une utilité clinique dans la prise en charge du cancer du sein

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pronostique et prédictive pour une utilité clinique dans

la prise en charge du cancer du sein

Elisabeth Luporsi, Jean-Pierre Bellocq, Jérôme Barrière, Julia Bonastre,

Jérôme Chetritt, Anne-Gaëlle Le Corroller, Patricia de Cremoux, Frederic

Fina, Anne-Sophie Gauchez, Pierre-Jean Lamy, et al.

To cite this version:

Elisabeth Luporsi, Jean-Pierre Bellocq, Jérôme Barrière, Julia Bonastre, Jérôme Chetritt, et al..

uPA/PAI-1, Oncotype DX™, MammaPrint®. Valeurs pronostique et prédictive pour une utilité

clin-ique dans la prise en charge du cancer du sein. Bulletin du Cancer, John Libbey Eurotext, 2015, 102

(9), pp.719-729. �10.1016/j.bulcan.2015.05.003�. �inserm-02328397�

uPA/PAI-1,

Oncotype

DX

TM

,

MammaPrint

®

.

Valeurs

pronostique

et

prédictive

pour

une

utilité

clinique

dans

la

prise

en

charge

du

cancer

du

sein

§

Elisabeth

Luporsi

,

Jean-Pierre

Bellocq

,

Jérôme

Barrière

,

Julia

Bonastre

,

Jérôme

Chetritt

,

Anne-Gaëlle

Le

Corroller

_,

_Patricia

_de

_Cremoux

_,

_Frédéric

_Fina

_,

_Anne-Sophie

_Gauchez

_,

_Pierre-Jean

_Lamy

_,

Pierre-Marie

Martin

,

Chafika

Mazouni

,

Jean-Philippe

Peyrat

,

Gilles

Romieu

,

Laetitia

Verdoni

,

Valérie

Mazeau-Woynar

,

Diana

Kassab-Chahmi

1.InstitutdecancérologiedeLorraine,6,avenuedeBourgogne,54519 Vandœuvre-lès-Nancycedex,France

2.CHRU,1,placedel'Hôpital,67000Strasbourg,France

3.CentreAntoine-Lacassagne,33,avenuedeValombrose,06189Nice,France 4.InstitutGustave-Roussy,114,rueÉdouard-Vaillant,94805Villejuifcedex,France 5.Institutd'histopathologie,55,rueAmiral-du-Chaffault,44100Nantes,France 6.UMR912Inserm,institutPaoli-Calmettes,232,boulevardSainte-Marguerite,

13009Marseille,France

7.HôpitalSaint-Louis,1,avenueClaude-Vellefaux,75010Paris,France

8.AP–HM,facultédemédecine-secteurNord,chemindesBourrely,13915Marseille cedex20,France

9.CHUGrenoble,29,avenueMaquis-du-Grésivaudan,38701LaTronche,France 10. Institutrégionalducancer,208,avenuedesApothicaires,34298Montpellier

cedex5,France

11. CentreOscar-Lambret,3,rueFrédéric-Combemale,59000Lille,France 12. Institutnationalducancer,52,avenueAndré-Morizet,92513

Boulogne-Billancourtcedex,France Correspondance:

DianaKassab-Chahmi,Institutnationalducancer,52,avenueAndré-Morizet, 92513Boulogne-Billancourtcedex,France.

recommandations@institutcancer.fr

uPA/PAI-1,OncotypeDXTM_,MammaPrint®_{. Prognosisandpredictivevalues}

forclinicalutility inbreastcancermanagement^

§_{Lerapportintégral,comprenantl'analysedétailléedesdonnéesdelalittérature,estdisponiblesurlesiteInternetdel'INCa:www.e-cancer.fr.} ^_{ThecompletereportisavailableonlineattheFrenchNationalCancerInstitutewebsite:www.e-cancer.fr.}

13_{Coauteurséquivalents.}

Disponiblesurinternetle: 30juillet2015

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e

Copyright

Leprésentarticleestpubliéparl'Institutnationalducancerqui endétientlesdroits.

Saréutilisationestpossibledèslorsqu'elleentredanslechamp d'applicationdelaloino_{78-753du17juillet1978etqu'elleen} respectelesconditions(absenced'altération,dedénaturation desonsensetmentiondelasourceetdeladatedesadernière miseàjour).

Contexte

et

objectifs

Danslapriseencharge descancersduseininvasifs,les indi-cations de traitement adjuvant par hormonothérapie et/ou chimiothérapie tiennent compte des données cliniques14, _et

anatomopathologiques15_{. Bienquele bénéficedutraitement}

adjuvantaitétélargementdémontrésurlaréductiondurisque derechuteetdutauxdemortalité,lesindicationsde chimio-thérapie danslegroupedes patientespN0ontété probable-mentportéesenexcèssil'onseréfèreauxméta-analysesetaux donnéessurl'évolutionnaturelledescancers[1–6].Parailleurs, chezlespatientesavec atteinteganglionnaire(N+),certaines donnéessuggèrentqu'encasdetumeurHER2négative expri-mantfortementlesrécepteursauxœstrogènes,la chimiothé-rapien'apporteraitpastoujoursdebénéfice[7–11].Desmodèles décisionnelsd'indicationdechimiothérapiefondés surles cri-tèresclinico-histologiquesexistent,maisontleurslimites[12]. De cefait,lespratiques actuellessontprobablement hétéro-gènes, en particulier au sein des populations considérées à risque «intermédiaire16» qui représenteraient 30à 40% de l'ensemble des cancers du sein. Le développement des marqueursbiologiques,qu'ilssoientdéterminéspardes métho-des anatomopathologiques (immuno-histochimie ou hybrida-tion in situ), biochimiques ou par biologie moléculaire permettrait de mieux identifier les femmes pour lesquelles untraitementparchimiothérapiepourraitêtreévité:  _{les biomarqueurstumoraux pronostiques sont utilisés pour}

prévoirl'évolutioncliniqued'unprocessustumoralspécifique avant traitement. Ils permettent d'identifier les tumeurs àfaiblerisquederécidiveetpourlesquellesune chimiothé-rapieneseraitpasjustifiée;

 _{lesbiomarqueurstumorauxprédictifssontutiliséspourprédire} laréponseounonàunethérapiedonnée.

Lesvaleurspronostiqueetprédictivedecestestsfont respec-tivementréférenceàleurcapacitéàprévoirl'évolutionclinique de lamaladie avanttraitementet àprévoirla réponseàun traitementdonnéeetdoncsonbénéfice.Au-delàdesvaleurs

pronostiqueetprédictived'unbiomarqueur,ladécisiondene pasprescrireunechimiothérapieadjuvantedoits'appuyer sur untestutilecliniquement.Cetteutilitécliniquedoitêtre notam-mentévaluéeauregarddesavaleurajoutée(complémentarité de l'information) par rapport aux marqueurs usuels (RH, HER2...)[13,14]etdurapportbénéfice/risqueliéàl'utilisation de ce biomarqueur (effets secondaires de la chimiothérapie évités/risque derécidivedecancersurvenantmalgréle clas-sementenbonpronostic).

L'Institut national du cancer (INCa) est l'agence sanitaire et scientifiquedel'Étatchargéedecoordonnerlesactionsdelutte contre le cancer. Créé par la loi de santé publique du 9août2004,ilestplacésouslatutelleconjointeduministère desAffairesSocialesetdelaSantéetduministèrede l'Ensei-gnementSupérieuretdelaRecherche.L'INCaapourambition dejouerunrôled'accélérateurdeprogrèsauservicedes per-sonnesmalades,deleursproches,desusagersdusystèmede santé,delapopulationgénérale,desprofessionnelsdesanté, deschercheurs,desexpertsetdesdécideurs.Concrètement,ses missionssontde:

 _{coordonnerlesactionsdeluttecontrelecancer;}

 _{initier et soutenir des projets de recherche et l'innovation} médicale,technologiqueetorganisationnelle;

 _{agir sur l'organisation des dépistages, des soins et de la} recherche;

 _{produire des expertises sous forme de recommandations} nationales,deréférentiels,derapportsetd'avis;

 _{produire, analyser et évaluer des données dans tous les} domainesdelacancérologie;

 _{favoriser l'appropriation des connaissances et des bonnes} pratiquesparlesdifférentspublics.

L'INCareçoitlesoutienfinancierd'Unicancerpourlaconduitede sonprogrammederecommandations.

En2009,l'Institutnationalducancer(INCa)etlaSociété fran-çaisedesénologieetdepathologiemammaire(SFSPM)sesont associés pour évaluerlesbiomarqueurstissulairesuPA/PAI-1, Oncotype DXTM _{et MammaPrint}®_{. Les conclusions s'étaient} appuyées sur une analyse systématique des données de la littérature(tableauI).

Comptetenudespublicationsparuesdepuis2009surcestests etdeladivergencedesmessagesdiffusés,lesprofessionnels ontexprimélebesoindeclarifierledébat.Encollaborationavec laSFSPM,l'INCaasouhaitémettreàjourcesconclusions. Cetarticleprésenteuneactualisationdesconclusionsdurapport INCa/SFSPMde2009surl'étatdesconnaissancesdes biomar-queurs tissulairesuPA/PAI-1,OncotypeDXTM_etMammaPrint® danslapriseenchargeducancerdusein.Ontétéétudiées:la valeurpronostiquedecesbiomarqueurs;leurvaleurprédictive de réponse àla chimiothérapie et/ouà l'hormonothérapie; leur valeur ajoutéepar rapportauxautres biomarqueurs exi-stantsetlestechniquesd'analyseetleuréventuelleadaptation. Eneffet,lesconditionsdanslesquellessedéroulentlesphases

14 _{Telsquel'âgeetlestatutménopausique.}

15 _{Telsquelestatutdesrécepteurshormonaux,lasurexpressiondeHER2,lataille}

tumorale,legrade,l'envahissementganglionnaireetlesangio-invasions.

16 _{Définisurlabasedescritèrescliniquesetanatomopathologiquesconventionnels:}

âge, statutménopausique,tailletumorale,gradehistopronostique, envahissement ganglionnaire,lesangio-invasions,statutdesrécepteurshormonauxetHER2.

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pré-analytiquesetanalytiquesimpactentlesrésultatsdes bio-marqueurs.Ellessontàprendreencomptelorsdetoute appli-cation en pratique clinique [15,16]. Il en va tout particulièrementdel'influencedesmodalitésdeprélèvement, d'acheminement,destabilisation(parcongélation,liquidede préservation ou fixation), du temps d'ischémie froide (délai entrelemomentduprélèvementdel'échantillonetsa stabi-lisationbiologique),tous sujetsàtraçabilité. Uneanalyse cri-tiquedesdonnéesmédico-économiquespubliéescomplètece bilan.Ledocumentintégralesttéléchargeablegratuitementsur lesiteInternetdel'INCa(www.e-cancer.fr).

Méthode

Organisationdel'expertise

Larecherche bibliographique, l'analyse méthodologiqueet la synthèsedesdonnéesscientifiquesontétéintégralement réa-liséesparl'INCa.Cetravailaétéproduitencollaborationavecun groupe de travail pluridisciplinaire représentatif des modes d'exerciceetdesdisciplinesconcernéesparlathématique(cf.

annexe1).Lesexpertsdecegroupedetravailexterneontété

nommésparl'INCasurpropositiondessociétéssavantes solli-citées(SFSPMetFFOM)etsuiteàunappelàcandidaturesurle site Internet de l'INCa en mai 2012, après analyse de leur déclarationd'intérêtselonlagrillededépistageprévueparle dispositifdepréventiondesconflitsd'intérêt17.Lesdéclarations d'intérêts sont disponibles sur le site Internet de l'INCa. La méthoded'élaborationrepose surl'analyse critiquedes meil-leuresdonnéesscientifiquesdisponiblespermettantd'attribuer unniveaudepreuveauxconclusionsissuesdelalittérature.La

validationd'un facteurbiologiquepronostiqueouprédictifne repose passurlesmêmesétapesquecelles delavalidation d'uneinterventiondiagnostiqueouthérapeutique(cf.annexe 2).Laconstructiondel'argumentaires'appuiesurunestratégie bibliographiquesystématique et explicite18_{, complétéed'une}

analysecritiquedesdonnéesscientifiquesdelalittératureetsur l'avisargumentédesexpertsdugroupedetravail.

Niveauxde preuve

Danslerapportde2009,les3niveauxdepreuveouLevelOf Evidence(LOE)quiavaientétéattribuésauxvaleurspronostique etprédictivedechacundesbiomarqueursétaientceuxprévus parlagrilledécriteparHayesen1996[13]:LOEI:niveaude preuveélevé;LOEII:niveaudepreuveintermédiaire;LOEIII: niveaudepreuvebas.Danscetravaild'actualisation,lesniveaux depreuvedesconclusionss'appuient àlafoissurlagrillede Hayes[13]etsursamiseàjour,lagrilledeSimon[17](parue depuisl'éditiondurapportINCa/SFSPMde2009).Cecipermet de vérifier siun éventuel changement deniveau de preuve (LOE) entre 2009et 2012est lié aux nouvelles données ou simplementàl'applicationdelanouvellegrille.Danslaversion de Simon, les niveaux de preuve ont été affinés. Une des particularités decettenouvelle grillerésidedansl'attribution d'unniveaudepreuveLOEIBsurlabased'étudesprospectives– rétrospectives19_{, etcesous-réservederépondreàl'ensemble}

desseptcritèresprévusparcettegrille[17,18](cf.annexe2). Cesdeuxgrillessont,l'uneetl'autre,applicablesaux3 biomar-queurs et permettent d'apprécier de manière pertinente la

TABLEAUI

ConclusionsdurapportINCa/SFSPMde2009

Valeurpronostique Valeurprédictive Technique

uPA/PAI-1 Niveaudepreuveélevé(LOEI) Niveaudepreuve intermédiaire(LOEII)

TestbiochimiqueElisasurtissucongelé, marquageCE,approuvéFDA

OncotypeDXTM _{Niveaudepreuve} intermédiaire(LOEII)

Niveaudepreuve intermédiaire(LOEII)

Analyseseffectuées

parRT-PCR(ARNpuisADNc)surl'expression de21gènesauniveaud'uneseule

plateformeàpartirdeblocs fixésetinclusenparaffine

MammaPrint® _Niveaude preuvebas(LOEIII)

Iln'yapasd'étudescliniques permettantdeconclureà

une valeur prédictive

AnalyseseffectuéesparRT-PCR(ARNpuisADNc) surl'expressionde70gènesauniveaud'un

seul laboratoire. Les échantillons sont issus de tissus cryopréservés ou conservés dans une solution permettant la stabilisation de l'ARN

17_{Ledispositifdepréventiondesconflitsd'intérêtetlesdéclarationsd'intérêtsont}

disponiblessur http://www.e-cancer.fr/deontologie-et-declarations-publiques-dinterets.

18_{Lastratégiebibliographiqueestpréciséedanslerapportintégral,disponiblesur}

http://www.e-cancer.fr.

19_{Étudess'appuyantsurdeséchantillonsarchivésd'unbiomarqueurquiavaientété}

collectésprospectivementdanslecadred'unessairandomisénondédiéàl'étudedece biomarqueur.

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validité des conclusions relatives aux valeurs pronostique et prédictivedesbiomarqueurs.Ànoterquecesgrillesd'analyse nesontpasapplicablesauxconclusionsportantsurlesdonnées analytiquesniàcellesrelativesauxétudesdecorrélation ana-lyséesdanscerapport.

Études decorrélation

Lesétudesdecorrélationpermettentd'évaluerlavaleurajoutée d'unbiomarqueurdonnéparrapportauxautresoutilsexistants; cettevaleurajoutéeétantindépendanteduniveaudepreuve desvaleurspronostiqueetprédictivedecebiomarqueur:une corrélation faible entre 2marqueurs indique que chacun apporteuneinformationspécifique;unecorrélationforteentre 2marqueursindiquequ'ilyauneredondanced'information.

uPA/PAI-1

uPAetsoninhibiteurPAI-1sontdesenzymesprotéolytiquesqui jouent un rôle important dans la dégradation de la matrice extracellulaireetlarégulationdesprotéinesd'adhésion impli-quées dans la liaison tumorale à la matrice et la migration cellulaire.uPA/PAI-1sontmesurésparElisasurdeséchantillons protéiquestissulaires.

Valeurpronostique

Chez lespatientespN0, lesbiomarqueursuPA/PAI-1ont une valeurpronostiquedelasurviesansrécidiveà10ans(niveaude preuve élevé: LOE IA selon Simon).Cette conclusion repose principalementsurunessaiclinique«Chemo-N0»danslequel uPA et PAI-1étaient analysés de manière prospective [19]. L'analyseintermédiairesur553patientes(pN0,âge70ans, 1cmtailletumorale5cm)aprèsunsuivide32mois, mon-trequ'uPAetPAI-1sontdesfacteurspronostiquesindépendants statistiquementdiscriminants(letauxderécidiveestde6,7% [2,5–10,8%] si uPA/PAI-1sont faibles contre 14,7% [8,5– 20,9%] si uPA/PAI-1sont élevés; RR=2,8; p=0,007). Ces résultatsontétédepuisconfirmésdansuneanalyse intermé-diaireà10ansdel'essai«Chemo-N0»(letauxderécidiveest de12,9%[9,1–18,1%]siuPA/PAI-1sontfaiblesversus23,0% [16,9–30,8%]siuPA/PAI-1sontélevés;HR=1,84;p=0,017) [20].Cesdonnéesconcordentaveccellesd'uneanalyse rétro-spectivededonnéesgroupées(méta-analyse)quiaétémenée sur 8377données individuelles (sujets avec cancer du sein pN0etN+) provenantde17institutionsde9payseuropéens [21]:chezlespatientespN0,enutilisantlesvaleurs d'uPA/PAI-1entantquevariablecontinue,conduisantà5sous-groupes, lesrésultatsà10ansmontrentune différenceentre le sous-groupeàrisqueleplusfortetlesous-groupeàrisqueleplus faiblede28,2%entermesdesurvieglobaleetde34,5%en termes desurviesans récidive.Unsous-groupede 20% des patientes de pronostic particulièrement favorable selon la concentrationd'uPA/PAI-1apuêtreidentifié.Pourcegroupe, lasurvie globaleà10ans etlasurviesans récidive sont res-pectivementde87,2%etde76,9%.PourlespatientesN+ou

pourcellesdontlestumeursexprimentfortementlesrécepteurs auxœstrogènes,seulPAI-1présenteraitunevaleurpronostique (niveaudepreuvebas:LOEIV-VDselonSimon)[22–24]. Valeurprédictive

Chez lespatientespN0, lesbiomarqueursuPA/PAI-1ont une valeur prédictive de réponse à la chimiothérapie à base de CMF20(niveaudepreuveélevé:LOEIAselonSimon).Ce pro-tocolen'est néanmoinsplusle standardthérapeutique. Cette conclusion repose sur une étude prospective multicentrique incluant182patientespN0avecdestauxélevésd'uPAoude PAI-1, randomisées entre chimiothérapie à base de CMF ou observation [19]. Les analyses complémentaires du groupe traitémontrentquelachimiothérapieadjuvanteentraîneune réductiondurisquederechuteà3ansde43,8%[25,26].Ces résultatsontétédepuisconfirmésparuneanalyseintermédiaire à10ansdel'essai«Chemo-N0»quimontreunbénéficedela chimiothérapieàbasedeCMFchezlespatientesavecdestaux élevésd'uPA/PAI-1(letauxde récidiveestde21,3%[13,9– 31,9%]danslebras«chimiothérapie»versus32,1%[22,9– 43,8%] dansle bras«observation»; HR=0,48; p=0,019) [20]. Lorsque la chimiothérapie est à base d'anthracyclines, uPA/PAI-1présenteraientunevaleurprédictive(niveaude pre-uvebas:LOEIIICselonSimon)[27].

Valeurajoutéed'uPA/PAI-1parrapportaux récepteurs hormonauxet HER2

À ce jour, aucune étude prospective ne compare la valeur ajoutéepronostiqued'uPA/PAI-1parrapportàRHetHER2. Considérationspré-analytiques21etanalytiques Les mesures d'uPA/PAI-1se font surpréparation cytosolique d'un échantillon protéique tissulaire de 50mg fraîchement prélevé,rapidementcongeléetcontrôlésurleplan anatomo-pathologique.Lesprélèvementsàdistancedelazone cicatri-cielleengendréeparuneponction-biopsieseraientplusfiables queceuxintéressantlazonecicatricielle(niveaudepreuvebas: LOEIIICselonSimon)[28].LesmesuressontréaliséesparElisa (KitFemtelle®d'AmericanDiagnostica).Cetestaétéapprouvé par la FDA. En Europe, il est labellisé «CE marked In Vitro Diagnostic DeviceProduct». EnFrance,ce typedetestentre danslanomenclaturedesactesdebiologiemédicale(NABM) depuis2003sousl'examendebiologiemédicale«Paramètres tissulairesencancérologie:dosagesquantitatifsàpartird'une extraction subcellulaire d'un échantillon cryopréservé». Plu-sieurs centres réalisent actuellement cette analyse22_{. Des}

20 _{Cyclophosphamide,méthotrexateetfluorouracile.}

21 _{Étapesdecollecte,d'acheminementetdeconservationdeséchantillonsprécédantla}

techniqueElisa.

22 _{Centresidentifiés:centreshospitaliersuniversitaires(CHU)deGrenoble,Marseilleet}

Strasbourgetcentresdeluttecontrelecancer(CLCC)deMontpellier,Nantes,Niceet Rouen.

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contrôlesqualitédesanalysessontréalisésparleReceptorand BiomarkerGroup(RBG)del'EORTC;cegroupeestactuellement inclus dans le Pathobiology Group (PBG) de l'EORTC [29]. D'autresmodalitéspré-analytiquesetanalytiques(échantillon demoinsde30mg,techniqueElisasurd'autreskits...)ontété évaluéesmaisn'ontpaspuêtrevalidées[23,30–32].

Oncotype

DX

Oncotype DXTM _{quantifie l'expression de 21gènes dont} 16gènesciblesparreversetranscriptase-quantitative polyme-rasechainreaction(RT-qPCR)surdutissutumoralfixéetinclus enparaffine.Les16gènes incluentprincipalementdesgènes associésàlaprolifération,àl'expressiondeHER2,ROetRP.Le testdonneunevaleurdeRecurrenceScore(RS)quicorrespond àunniveauderisquederechutepourchaquetumeuranalysée: risquebas,intermédiaireouhaut.

Valeurpronostique

ChezlespatientespN0,RO+soustamoxifène,letestOncotype DXTMaunevaleurpronostiqueentermesderisquede métas-tasesàdistance à10ans (niveaude preuve intermédiaire: LOE IIB selon Simon). Cette conclusion repose sur 3études rétrospectives–prospectives réalisées à partir de trois essais cliniques publiés avant 2009 (NSABP-B14, NSABP-B20, ATAC)

[33–35]. Parmi ces études, l'étude rétrospective initiale de

Paik[33]apermisdedévelopperl'outilOncotypeDXTM_.Àpartir d'unecohortede668patientesissuesdel'essaiduNSABP-B14 évaluant l'efficacité du tamoxifène chez des patientes pN0 RO+[36],l'étudedePaikamontréunerelationstatistiquement significativeentre le RS et lerisque de métastaseàdistance (RS faible: 6,8% [4,0–9,6%]; RS intermédiaire: 14,3% [8,3–20,3%]; RS élevé: 30,5% [23,6–37,4%]; HR=3,21; p<0,001).

Lesréservessuivantespourcesétudessontàconsidérer: _{certainesd'entreellesontaussiincluslacohortedepatientes}

de l'essai NSABP-B14qui a permis d'élaborer l'algorithme initial,cequiinduitunbiais[33].Lamultiplicitédesanalyses à partir de mêmescohortes de patientes, et en particulier cellesdessous-groupesàpartirdecestroisessais,induitdes limitesméthodologiquesàl'interprétationdesdonnées; _{aucuneétuderétrospectiveutilisantdeséchantillonsarchivés}

prospectivementdanslecadred'unessaicliniquerandomisé intégrant une nouvelle cohorte de femmes n'a été publiée depuis2009;

_{Simonaintroduit,parmilescritèresnécessairespour} l'attribu-tion d'unniveau LOE IB, la représentativitéde l'échantillon analysé(ilfautinclureaumoinsdeuxtiersdelapopulationde l'essaiclinique d'originedans lacohorted'échantillons ana-lysés).Aucunedesétudesdesous-groupespubliéesne rem-plitcecritère(cf.annexe2)etnepeutdoncjustifierd'unLOEIB malgré l'existence d'au moins 2études convergentes (cf.

annexe3).

Parailleurs, d'autresgroupesinternationauxévaluantles bio-marqueursconcluentqueletestOncotypeDXTM_{n'atteintpasun} niveaudepreuvesuffisant(faibleouintermédiaire)pourune utilisationenclinique[14,37–40].

Troisarticles,faisantlarevuerécentedusujet,attribuentàla valeurpronostiquedutestunniveaudepreuveIB.Cependant,la méthodologiedesélectiondesarticlesanalysésdanscesrevues n'estpasexplicitéeetleniveaudepreuveIBn'estpasjustifié selonlescritèresdeSimon(nombred'échantillonsanalysés> -deuxtiersdunombred'échantillonsdel'essaiinitial)[41–43]23

. Pourlestumeurssurexprimantdesrécepteurshormonaux(RHs+) etHER2négatives,OncotypeDXTMprésenteraitunevaleur pro-nostique(niveaudepreuveintermédiaire:LOEIIBselonSimon), qu'ils'agissedespatientespN0sous anastrozole[35]ousous tamoxifène[44]oudespatientesN+sousanastrozole[35]ou soustamoxifène[35,45].Bienqueconcordantes,ces2études

[35,45]n'ontpasremplilescritèresdeSimon;ellesnepeuvent

doncjustifierunLOEIB.Lorsquelegradehistologiqueestinclus danslemodèlemultivarié,cettevaleurpronostiqueduRSperdsa significativité(niveau depreuvebas:LOE IV-VDselon Simon)

[46].

Valeurprédictive

ChezlespatientespN0,RO+soustamoxifène,letestOncotype DXTMprésenteraitunevaleurprédictivederéponseàla chimio-thérapieadjuvanteàbasedeCMF(niveaudepreuve intermé-diaire: LOE II selonHayes). Cette conclusion repose surune étude rétrospective comparative évaluant 651patientes pN0 RO+soustamoxifèneenprésenceouenl'absencede chimio-thérapie(àbasedeCMFoudeMF)[47].DanslegroupeàRS élevé,lorsquelachimiothérapieestajoutéeautamoxifène,la survie sans métastases àdistance à10ans passait de 60% à 88% (RR=0,26 [0,13–0,53]). Ce bénéfice est nettement moins clair dans le groupe à RS intermédiaire (survie sans métastases à distance à 10ans est de 89,1% vs 90,9%; RR=0,61 [0,24–1,59])et dansle groupeàRS faible (95,6% vs96,8%;RR=1,31[0,46–3,78]).Cesrésultatssontsimilaires pourlasurviesansrechuteoulasurvieglobale.Lesdonnéesde Paik[47]ontmontréqueledegréd'interactionentre chimio-thérapie et RS est plus élevé qu'entre chimiothérapie et certainesvariablesclinico-pathologiques(âge,tailletumorale, RH,gradehistologique),suggérantunemeilleureprédictivité delaréponseàlachimiothérapieparleRS.Cetestpermettrait donc de réserver la chimiothérapie à base de CMF à une catégoriedepatientesàhautrisque derécidiveouàrisque intermédiaire(niveaudepreuveintermédiaire:LOEIIBselon Simon).

Lesnouvellesdonnéesparuesdepuislapublicationdel'étude de[47]nesontpasdenatureàmodifierceniveaudepreuve.

23_{NCCN:NationalComprehensiveCancerNetwork.}

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Ces conclusions sont en accord avec celles d'autres groupes internationauxévaluantlesbiomarqueursquiattribuentà Onco-typeDXTM_{unevaleurprédictivederéponseàlachimiothérapie} adjuvante (CMF/MF24_{),un niveau depreuve aumieux}

inter-médiaire[37–39,43,48,49].

Dansd'autressous-populations(patientesN+,RO+sous tamo-xifène),OncotypeDXTM_{présenteraitunevaleurprédictivede} réponseàlachimiothérapieadjuvanteàbased'anthracyclines pourlespatientesàRSélevé(niveaudepreuveintermédiaire: LOE IIB selon Simon)[45]. Pourl'hormonothérapie néoadju-vante(tamoxifèneouanastrozole),lesdonnéesnesontpas suffisantes pourconclure (niveaude preuve faible: LOE IIIC selonSimon)[50].

Valeurajoutéed'OncotypeDXTM_{parrapportaux}

marqueursusuels

LesétudesdecorrélationdelaquantificationdesRHetHER2 fourniesenroutineparIHC/FISHetparOncotypeDXTM_nesont pasconcluantes.PourHER2,Dabbsetal. rapportent39%de discordances [51] alors que Baehner et al. rapportent une concordancesignificative[52].Pourlesrécepteurshormonaux, 2études[53,54]suggèrentuneconcordanceentrelesmesures par Oncotype DXTM et par IHC. En termes de valeur ajoutée pronostique,lesdonnéessuggèrentuneredondancede l'infor-mation apportéepar le RS d'Oncotype DXTM parrapport aux marqueurs usuels. En effet, le RS semble significativement corréléaugradenucléaire,àl'indexmitotique[55]ainsiqu'aux RHetauKi67,cequiétaitattendupuisquecesparamètressont inclusdanslepaneldegènesd'OncotypeDXTM_{[55–61].Ànoter} quecertainsscores,incluantdesmarqueursusuelstelsquele scoreIHC4(RO,RP,HER2etKi67mesurésparIHC)[62]oudes algorithmesincluantdesdonnéesclinico-pathologiquesetdes biomarqueurs tel quel'outil Adjuvant!Online (AOL)[35,58], sontcorrélésàdesniveauxvariablesauRS.Cesdonnées deman-dentuneconfirmationprospective.Ànoterégalementquele scoreIHC4(validitéanalytiqueetclinique)etl'outilAOLnesont àcejourpasvalidés[12].

Considérationspré-analytiques25etanalytiques Le testd'OncotypeDXTMsefaitparRT-qPCR,auniveaud'une plateforme unique (laboratoire Genomic Health, États-Unis) [63]. Néanmoins, la validité pré-analytique du test (qualité delacollecte,duréeetqualitédelafixation, conservationet acheminementdeséchantillonsimpactantlaqualitédesARNm extraits) n'est toujours pas démontrée. Une synthèse cana-dienne [37] rapporte que la reproductibilité intra-laboratoire

d'OncotypeDXTM(auseindelaplateformeuniquedeGenomic Health) est validée et qu'il existe, toutefois, un manque de validation externe d'Oncotype DXTM_{. Au total, la phase} pré-analytique,déterminantepourlaqualitédesanalysesréalisées, n'estpasstandardiséeetlaphaseanalytiquen'estpassuiviede contrôlesdequalitéexternes.

Des études concernant des tests analysant les mêmes gènes que ceuxutilisés dans le test Oncotype DXTM _{ont été} publiées. Ellesconfirment l'intérêtdes gènes utilisés dansla signatureOncotypeDXTM,enparticulierceuxrelatifsaux mar-queursusuelstelsqueRO,RP,HER2etKi67.Cependant,ellesne suffisent pas à valider l'utilisation clinique d'Oncotype DXTM

[54,64,65].

MammaPrint

MammaPrint® (signature génomique d'Amsterdam) permet l'analyse simultanée de l'expression de 70gènes par puces àADNàpartirdetissutumoralcongelé.

Valeurpronostique

ChezlespatientespN0âgéesdemoinsde61ansdontlataille delatumeurestinférieureouégaleà5cm(stadeIouII),letest MammaPrint®_{présenteunevaleurpronostiqueentermesde} risquedemétastasesàdistanceà5ans(niveaudepreuvebas: LOE IIICselonSimon).Cetteconclusionrepose principalement sur3étudesrétrospectives.Toutd'abord,letestavaitété déve-loppéàpartird'unesériede78patientespN0âgéesdemoins de55ansetdontlatumeurétaitinférieureà5cmdediamètre [66] (OR=18; p=0,00014). Il a été ensuite évalué sur 295patientespN0ouN+jeunes[67](OR=15,3; p=0,003). Cesétudesavaientmontréunerelationsignificativeentre Mam-maPrint®etlerisquedemétastasesàdistanceà5ans.Cette valeur pronostique du test aété ensuite confirmée par une étudeindépendantedes2premièresmenéesur307patientes pN0âgéesde moins de61ans [68](HR=2,32 [1,35–4,00]; p=0,002; taux de métastases à distance par groupes non précisés). Les publications identifiées depuis la parution des ces3étudesétudientdes sous-groupescliniques(âgejeune, stadeprécoce,statutHER2+,RO+ouN+)[69–75].Certainesde cesétudesontincluslacohortedepatientesutiliséepourétablir lasignaturegénomique[67],engendrantunbiaisdesélection. Ellesnesontpasdenatureàmodifierceniveaudepreuve.Nos conclusions sont,globalement, enaccord aveccellesd'autres équipesinternationalesquiattribuentàlavaleurpronostiquedu testunniveaudepreuvebas[39,40],voireaumieux intermé-diaire[14,38].

Valeurprédictive

Peudedonnéesévaluentlavaleurprédicitivedutest notam-mententermesdesurviesansmétastasesàdistanceà5ans: lespatientesclasséesàhautrisquederécidiveselon Mamma-Print®_{pourraientrépondreàlachimiothérapieadjuvante[76]et} àlachimiothérapienéoadjuvante[77](niveaudepreuvebas:

24 _{Cyclophosphamide,méthotrexateetfluorouracile/méthotrexateetflurouracile.} 25 _{Étapesdecollecte,d'acheminementetdeconservationdeséchantillonsprécédantla}

techniqueElisa.

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LOEIIICselonSimon).Nosconclusionssontenaccordaveccelles d'autreséquipesinternationales[39,48].

Valeurajoutéede MammaPrint®parrapportaux marqueursusuels

Entermesdecorrélationaveclesmarqueursusuels,lesdonnées suggèrentglobalementuneredondance del'information pro-nostiqueapportéeparMammaPrint®:uneétuderapporteque cetestestsignificativement corréléàl'âge,augrade histolo-gique,auxROetaudiamètretumoral[66].

Considérationspré-analytiques25et analytiques MammaPrint®_{emploielatechniquemicroarraysurdes} échan-tillonstissulairesdepetitetaille(typepunchbiopsies),congelés ouconservésdansunesolutionpermettantlastabilisationde l'ARN(RNARetain®).L'analyseestcentralisée auniveau d'un seullaboratoireenEurope(Agendia,Amsterdam).Lafaisabilité del'analyseàpartird'échantillonsprovenantdeplusieurssitesa étédémontrée;seslimitesontétédéfinies:tauxminimalde cellulestumorales(cellularité)etdélaidecongélation[78].Par ailleurs, lesétudes concernant des tests MammaPrint® « in-house»ontétéidentifiées;ellesnepeuventsuffireàvalider l'utilisationcliniquedeMammaPrint®_[64,65].

Données

médico-économiques

Lesétudesmédico-économiquespubliéesdepuis2005[79–96] portentexclusivementsurlestestsgénomiquesOncotypeDXTM et Mammaprint®_{. Sur l'ensemble des études économiques} publiées,4étudesutilisantuneméthodologieappropriée(avec uncomparateurexpliciteetenprenantencomptel'incertitude surlesparamètrescliniqueset économiques) ontété identi-fiées26.Cesétudesnepermettentpasdeconcluresurlerésultat coût-efficacitédes stratégiesutilisant lestestspour guider la décisiond'unechimiothérapieadjuvante;l'impactde l'utilisa-tiondestestsgénomiquessurlescoûtsvarieselonlesétudes, avecdanscertainesunsurcoûtetdansd'autresuneéconomie. Demême,l'impactsurlesrésultatsdesantéestincertainetpeut setraduireparungainouunepertedunombred'annéesdevie pondéréesparlaqualité(quality-adjustedlifeyears[QALYS]). D'une manière générale, le niveau de preuve des études médico-économiquesaétéjugéfaible.Ceciestcohérentavec d'autresrevuesinternationalesréaliséessurlesujet[37,97].Les étudesdevraient:

_{utiliserdesdonnéessourcescliniquesdétailléesavecunrecul} temporelsuffisantpourréaliserdesextrapolationsdesurvie crédibles;

_{êtremenéesdemanièreconjointeauxétudescliniques(en} utilisantunrecueilprospectifdesdonnéesdeconsommation deressourcesetdesdonnéesdequalitédevie)pourqueles conclusionssoientrobustes;

_{intégrer une mesure de l'incertitude autour du ratio} coût-efficacitéenprécisantdemanièreexplicitelesloisde distribu-tionassociéesauxdifférentsparamètres;

_{s'appuyersurunemesureprécisedescoûtsplusquesurdes} tarifsderemboursementetactualiséeauregarddel'évolution destarifspratiqués(notammentencasdemoléculepouvant êtregénériquée,commelestaxanes).

Ànoterquel'intérêtdesétudescoût/efficacitéprendtoutesa valeurlorsqu'unniveaudepreuveélevédesvaleurspronostique et/ouprédictivedutestestatteint.

Conclusion

générale

ChezlespatientespN0,uPA/PAI-1,marqueursd'invasion,ontun niveau depreuve élevé (LOEIA selon Simon) pour lavaleur pronostiquedelasurviesansrécidiveà10ans.Ilresteà confir-mer leur valeur prédictive de réponse aux anthracyclines. Aucunedonnéemédico-économiquesuruPA/PAI-1n'apuêtre identifiée. Pour Oncotype DXTM_{et MammaPrint}®_{, lesvaleurs} pronostiqueetprédictiven'ontpasatteintàcejourleniveaude preuve LOE I.Ce travailconfirme lesniveaux de preuve pré-cédemmentétablisdans le rapportde 2009.Parailleurs, les donnéesnepermettentpasdeconclureàunevaleurajoutéede cesdeux tests par rapport aux outils existants.Les données médico-économiquesnepermettentpasdestatuersurle rap-port coût/efficacité des stratégies utilisant ces tests dans la décision thérapeutique compte tenu d'un niveau de qualité insuffisantpourlaplupartdesétudesetd'uneforteincertitude miseenévidence parlesquelquesétudes bien menées.Ces biomarqueurspourraientavoirunevaleurpronostiqueou pré-dictivedansd'autressous-populations,notammentles patien-tesN+.Lesdonnéesdoiventencoreêtrevalidées.Cetétatdes lieuxdesconnaissances n'apasconcernél'ensembledes bio-marqueursactuellement disponibles.Iln'adoncpasvocation àhiérarchiser lesdifférentsmarqueurssousformede recom-mandations.Enpratique,au-delàdesniveauxdepreuve attri-buablesauxvaleurspronostiqueetprédictived'unbiomarqueur, l'utilitécliniqued'unnouveaumarqueurdansl'aideàla pres-criptiond'unechimiothérapiereposesursavaleurajoutéepar rapportauxmarqueursvalidés(RH,HER2etlesmarqueursde prolifération comme Ki67) et aux critères anatomocliniques. Puisqu'ils sont les seuls marqueurs validés à témoigner du processusd'invasion,uPA/PAI-1peuventapporterune informa-tion complémentaire et donc avoir une valeur ajoutée par rapportauxmarqueursexistants.Lesdonnéesdelalittérature manquentpourapprécierlepoidsdecettevaleurajoutéedans la décision de prescrire ou non une chimiothérapie. L'INCa mobiliseralesacteursdelarecherchesurlecancerduseinafin deproposerdestravauxévaluantl'impactdesbiomarqueurssur

26_{Existenced'uncomparateurclairementdéfini,lapriseencomptedel'incertitudedans}

laprésentationdesrésultats(i.e.laprésenced'intervallesdeconfiancepourlescoûts,le gainennombred'annéesdevieetennombredeQALYs),l'originedesdonnéescliniques (donnéespubliéesetdisponibilitédedonnéesdesurvieàlongterme).

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ladécisionthérapeutiqueetsesconséquences.Desnouvelles publicationspourraientameneràfaireévoluercesconclusions.

Remerciements:lesauteursremercientlessociétéssavantesayant participéàcetteexpertise.Laparticipationdechacunàcetravailest

décritedanslerapportintégraltéléchargeablegratuitementsurlesite Internetdel'INCa.L'Institutnationalducancerareçulesoutienfinancier d'Unicancerpourlaconduitedeceprojet.

Matérielcomplémentaire

Complémentsélectroniques(Annexes1–3)disponibles surlesiteInternetdeBulletinduCancer(doi:10.1016/j. bulcan.2015.05.003).

Annexe1 Listedesmembresdugroupedetravail

Annexe2 Méthodologiedevalidationd'unmarqueurbiologique(niveauxdepreuve)

Annexe3 Originedeséchantillonscollectésdanslecadredesnouvellesétudespubliéesdepuis2009– OncotypeDXTM

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