ASSOCIATION DES ANCIENS INTERNES ET INTERNES EN PHARMACIE DES HÔPITAUX DE PARIS ET DE SA RÉGION
Bulletin de l’AAIIPHP - N° 16 - Août 2018
Tout sur les compléments ali- mentaires. Les Bons et les moins bons.
L. CYNOBER, J. FRICKER Éditions Odile Jacob
Date de publication : Janvier 2017 332 pages
19,90 €
Faut-il prendre des compléments ali- mentaires ?
Dans quels cas ? Et, si oui, lesquels ? Comment alors bien les choisir ? Pour quels bénéfices ?
Ce guide combine l’expertise d’un pro- fesseur et d’un médecin. Il vous per- met de distinguer les bons produits des moins bons, voire de ceux qui sont dangereux pour la santé.
Pour choisir les bons compléments ali- mentaires qui peuvent améliorer votre bien-être quand vous voulez combat- tre la fatigue, retrouver du tonus, lutter contre les signes de l’âge, maigrir ou encore avoir de beaux cheveux…
155 compléments alimentaires de consommation courante passés au cri- ble avec des conseils avisés pour bien les choisir, mieux acheter et préserver votre santé.
Tout sur votre poids
L. CYNOBER
Éditions Michel Lafon
Date de publication : Février 2018 200 pages
17,95 €
Le Méga Guide PHARMACO infirmier est aussi bien un outil clair et didac- tique pour se former à la pharmacolo- gie et à la thérapeutique qu'un manuel de terrain incontournable dans l'exer- cice professionnel quotidien.
L'infirmier et l'étudiant y trouveront toutes les informations indispensables à la bonne administration et à la sur- veillance des médicaments.
Synthétique précis et complet cet ouvrage est structuré en sept parties : 1. Généralités sur les médicaments.
2. Rappels de pharmacologie.
3. Pratiques infirmières.
4. Éducation thérapeutique.
5. Prescriptions sur terrain particulier.
6. Médicaments par classe pharmaco- thérapeutique (cancérologie-hémato- logie cardiologie dermatologie endo- crinologie-diabétologie gynécologie- obstétrique hépato-gastroentérologie maladies infectieuses neurologie oph- talmologie pneumologie psychiatrie rhumatologie urgences et réanimation urologie et néphrologie traitement de la douleur).
7. Calcul de doses et de débits.
Les différents rôles de l'infirmier sont rappelés à l'ouverture de chaque spé- cialité médicale.
Les médicaments sont présentés sous forme de fiches synthétiques compre- nant chacune des recommandations de « pratique clinique » pour l'infirmier (surveillance modalités d'administra- tion ou conseils aux patients/à la famille).
Attention ! Ce livre n’est pas un énième régime miracle mais une mise en garde pour préserver votre santé.
Vous voulez maigrir ?
Ne faites pas n’importe quoi !
* Méfiez-vous des médicaments (même des plantes) dont on ne vous indique pas toujours les dangers éven- tuels.
* Prévenez l’obésité chez les enfants, et l’anorexie chez les adolescentes en quête de taille mannequin.
* Ne négligez pas le suivi de la chirur- gie bariatrique.
* Mangez moins, mais mieux, et luttez contre la malbouffe et sachez que cer- tains d’entre nous ne doivent pas per- dre de poids.
* Les trop maigres vivent un vrai cal- vaire. Comment grossir ?
* Pour les personnes âgées ou atteintes d’une maladie grave, maigrir
= risquer de mourir. Comment les aider ?
un livre utile à tous, à vous-même, vos parents, vos enfants.
Méga Guide Pharmaco Infirmier
L. CHOUCHANA, N. DUSSAULE Éditions Elsevier Masson
Date de publication : Août 2016 784 pages
24,90 €
ASSOCIATION DES ANCIENS INTERNES ET INTERNES EN PHARMACIE DES HOPITAUX DE PARIS ET DE SA REGION Etablissement reconnu d'utilité publique par décret du 6 janvier 1916
Siège Social : Faculté de Pharmacie de Paris. 4, av. de l’Observatoire - 75270 Paris Cedex 06 Adresse postale : AAIIPHP - 8 rue Maria Helena Vieira Da Silva - 75014 Paris
#AAIIPHP2017 http://www.aaiiphp.org
ISSN 2101-8847
Sous la responsabilité de Rui BATISTA Rédacteur en chef
Rui BATISTA Comité de rédaction
SOMMAIRE
Rui BATISTA Louis BERTIN Adeline BLANDINIÈRES Delphine BORGEL Vincent BOUDY Pamela BRAVO Marie-Josèphe CALS Aurélie CHAIGNEAU François CHAST Sylvie CHOLLET-MARTIN Luc CYNOBER Jean-Baptiste DELMOTTE Geneviève DURAND Ghada EL-DEEB Pierre FAURE Jean-Pierre FOUCHER Nicolas GENDRON Vanessa GRANGER Eléonore HOLSCHER Sophie HUET Rathana KIM
Mot du Président
3
Vie de l’Association
4
Lauréats
5-13
Equipes
14-18
Banquet de l’Internat
19-23
Soirées parrainage
24-25
Réunion Information Biochimie
26
Euro-Pharmat
27
Rencontres Convergences Santé Hôpital
28-29
Félicitations à nos membres
30-31
In Memoriam
32-35
Lu pour vous
34-35
Découvertes Pelletier et Caventou
36-38
Lu pour vous
39-40
Amanda LAINCER Flavien LANGUILLAT Quentin LE HINGRAT Amélie LECLÈRE Didier LECOINTE Jennifer LEMONNIER Vincent MADELAIN Krista MARCHER Florence MOREL Germain PERRIN Fiona PHAM Dominique PRADEAU Morgane RENAULT-MAHIEUX Irène RIGUET Marie ROELENS Camille SCHWAB Simon TRAVERS Valérie VANNEAUX Nicolas VIGNAL Jérémie ZERBIT
La révolution thérapeutique sous les trente glorieuses
C. MONNERET
Éditions universitaires européennes Date de publication : Juin 2016 160 pages
41,90 €
L’immédiate période qui suivit celle de la seconde guerre mondiale, dite les Trente glorieuses, fut particulièrement riche sur le plan des progrès thérapeu- tiques. Les domaines de la santé et de la pharmacie vont subir de profondes mutations, secouées au passage par divers accidents sanitaires (poudre baumol, talc mohange, thalidomide, stalinon). Ceux-ci vont conduire à de nouvelles dispositions réglementaires visant à renforcer la sécurité du médi- cament et à la quasi disparition des préparations officinales. Cette période correspondra à la découverte de diverses grandes classes de nou- veaux médicaments comme ceux per- mettant d’éradiquer la tuberculose ou de traiter les maladies inflammatoires.
Parmi les anecdotes liées à ces découvertes, celle liée au peintre Raoul Duffy qui fut l’un des premiers patients ayant expérimenté avec suc- cès la cortisone et qui lui dédia, pour cela, un superbe tableau de fleurs, inti- tulé « La cortisone ». Durant cette même période ce sera la curieuse naissance de la chimiothérapie des cancers à partir du gaz mortel qu’est l‘ypérite, puis la révolution psychia- trique liée à la sérendipité avec la découverte de la chlorpromazine, de l’imipramine.
des enseignants de Pharmacie cli- nique (ANEPC)
Editions Maloine
Date de publication : Septembre 2018 330 pages
38,00 €
L’ordonnance du 16 décembre 2016 reconnaît la pharmacie clinique comme une mission essentielle des pharmaciens de pharmacie à usage intérieur (PUI). Simultanément, la Haute autorité de santé a publié un guide sur le bilan de médication en entrée et sortie d’hôpital, permettant d’assurer la continuité pharmaceu- tique et le lien ville-hôpital donc impli- quant une identité d’exercice en PUI et en officine.
Cet ouvrage est le premier à traiter de la place de la pharmacie clinique à l’of- ficine. Il doit constituer une référence et un outil de travail pour le pharma- cien o!cinal mais aussi, pour tout étu- diant choisissant cette filière. La rédaction de chaque chapitre a été confiée à des bi/trinôme voire plus : pharmaciens hospitalo-universitaires, pharmaciens officinaux, autres acteurs expérimentés. Les différents chapitres sont traités de façon pratique, avec un encart systématique sur « l’essentiel à retenir ».
La première concerne le contexte de la relation patient/pharmacien.
La deuxième s’intéresse à l’exercice de la pharmacie clinique à l’officine.
Enfin, la troisième partie aborde le rôle du pharmacien hospitalier et d’officine dans le suivi des patients en oncologie et notamment les soins de support. Un chapitre est consacré à la vaccination, deux autres chapitres sont respective- ment dédiés aux dispositifs médicaux et aux pansements.
Pharmacie galénique - Bonnes pratiques de fabrica- tion des médicaments
10ème édition
A. LE HIR, J-C. CHAUMEIL, D.
BROSSARD, C. CHARRUEAU, S.
CRAUSTE-MANCIET Éditions Elsevier Masson
Date de publication : Octobre 2016 456 pages
39,00 €
La pharmacie galénique est non seu- lement l'art de préparer conserver et présenter les nouveaux médicaments mais aussi une science appliquée à prédominances tantôt technologiques (pharmacotechnie) tantôt biologiques (biodisponibilité).
Cette 10e édition a été actualisée et enrichie en fonction des évolutions scientifiques technologiques et des apports récents des principaux réfé- rentiels de l'enseignement de la phar- macie galénique à savoir :
- Le Guide des bonnes pratiques de fabrication des médicaments de 2014.
- Le Guide des bonnes pratiques de préparation de 2007.
- La Pharmacopée européenne 8e édi- tion.
- La Pharmacopée française 11e édi- tion révisée notamment pour le Formulaire National.
Pharmacie clinique à l’offi- cine
F. BRION, G. AULAGNER
Sous l’égide de l’Association nationale
ÉDITO
N otre bulletin «annuel» n’est pas paru l’année dernière malgré une acti- vité toujours soutenue et dynamique de notre Association, comme vous pourrez le constater en feuilletant ce numéro. La raison principale est la charge de travail importante que représente la collection et la mise en page des nombreux articles témoignant de la vitalité de notre Association.
Cependant, cet outil de communication est indispensable pour maintenir un lien «matérialisé» avec nos membres et notamment ceux qui ne sont pas fami- liers avec les nouveaux médias de communication.
Par ailleurs, j’invite les plus «branchés» à nous suivre sur le compte Twitter
#AAIIPHP2017, sur le réseau LinkedIn AAI-IPHP ou bien sur notre site inter- net http://www.aaiiphp.org/.
Outre la mise en place de ces nouveaux médias de communication, la dernière et grande innovation à mettre à l’actif de notre Association est la possibilité pour nos membres de s’acquitter de leur coti- sation en ligne (Cotizasso) directement sur notre site http://www.aaiiphp.org/139+cotisation-2018- en-ligne.html.
Toutes les actions que nous entreprenons pour répondre à nos missions statutaires ne sont possibles que grâce à votre soutien et à l’implication des membres de notre Conseil d’Administration et des membres du bureau du SIPHIF.
Dans le champ de la réglementation qui régit l’Internat, j’attire votre attention sur un texte publié au Journal Officiel le 3 juillet 2018 et qui définit le nouveau statut de Docteur Junior lié aux DES de Médecine. Le DES de Biologie Médicale étant commun aux médecins et pharmaciens, ce statut crée donc à ce jour une disctinction entre les Internes du DES de Biologie et ceux des DES de Pharmacie Hospitalière (PH) et d’Innovation Pharmaceutique et Recherche (IPR).
La quatrième année d’internat sera une année de Docteur Junior au cours de laquelle les Internes en Biologie Médicale auront des actions à mener en autonomie sous la responsabilité du chef de service.
Le statut de Docteur Junior ne concerne pas à ce jour les internes en Pharmacie Hospitalière, ni les internes IPR puisque le texte actuel de leur DES ne le prévoit pas.
Nous devons faire en sorte que les textes relatifs à la réforme du troisème cycle des études pharma- ceutiques (DES de PH et IPR) suivent le schéma général des DES de Médecine, de sorte que ces Internes bénéficient aussi du statut de Docteur Junior afin de garantir le maintien du statut unique d’Interne. Nous devons rester vigilants sur ce sujet.
Pour finir sur une note plus agréable et festive, je vous informe que notre Association s’est lancée dans une campagne de commémoration des découvertes des pharmaciens Pierre-Joseph PELLETIER et Joseph-Bienaymé CAVENTOU, major du premier Concours de l’Internat en Pharmacie en 1815 (voir articles pages 36 à 38).
Nous avons mis en place un comité chargé d’organiser la commémoration du bicentenaire des diffé- rentes découvertes de ce binôme de pharmaciens : Strychnine en 2018, Brucine et Vératrine en 2019 puis Quinine en 2020.
Nous célébrons donc cette année le bicentenaire de la découverte de la strychnine qui a été inscrit aux Commémorations Nationales de 2018. Vous pouvez d’ores et déjà réserver votre soirée du 13 décembre 2018 qui sera le point d’orgue de cette première commémoration. Le lieu vous sera com- muniqué par courrier électronique et sera aussi précisé sur notre site internet. Nous espérons que vous serez nombreux à participer à cette manifestation.
Je profite de cet éditorial pour remercier Krista MARCHER qui a passé le flambeau de trésorière adjointe à notre jeune collègue Alexandra LOMONT.
Je vous souhaite une bonne lecture et vive l’Internat.
Rui BATISTA
C hères et Chers Amis de l’AAIIPHP, de retour après une petite pause, j’ai le plaisir de rédiger cette page.
La vie pharmaceutique c’est tout d’abord du travail et encore du travail, de l’implica- tion, de beaux projets et des découvertes. Ainsi, je vous laisse découvrir les résumés des différents travaux primés et félicite les lauréats pour leur implication, c’est toujours avec grand plaisir que les membres de l’association écoutent les présentations lors de l’Assemblée générale annuelle.
J’espère que vous appréciez également de découvrir, à chaque édition de ce bulletin, des équipes de recherche et leurs travaux toujours à la pointe de la technologie, qui permettra d’améliorer très pro- chainement la qualité de vie des patients.
Le métier de pharmacien est toujours en évolution et a su s’adapter aux évolutions suc- cessives et ce de façon tou- jours plus enrichissante, et ce avec la même volonté de vain- cre toutes ces maladies. On me souffle dans l’oreillette qu’on va prochainement met- tre à l’honneur la découverte de la Quinine, à laquelle deux noms de pharmaciens célè- bres Pelletier et Caventou sont associés, alors c’est l’occasion de ressortir son vieux bouquin
de chimie et de réviser l’ex- traction à partir de l’écorce ! Mais, l’Internat c’est égale- ment des plus moments fes- tifs, où nous pouvons nous retrouver, partager notre expé- rience et échanger avec les plus jeunes. Que ce soit pour le versant industriel de la pro- fession avec la traditionnelle soirée de parrainage ou le banquet annuel. Les clichés pris lors de ces évènements se trouvent quelques pages plus loin.
Une pensée aux candidats qui vont plancher sur les cas cli- niques et autres exercices du concours de l’Internat de phar- macie les 11 et 12 décembre prochain. Mais aussi aux can- didats reçus l’an dernier dont la prise de fonction approche.
La relève est assurée ! Vive l’Internat !
Amélie LECLÈRE Secrétaire Générale
CONSEIL
D’ADMINISTRATION DE L’ASSOCIATION
PRÉSIDENTS D’HONNEUR François CHAST
Doyen Claude DREUX Doyen Dominique DURAND
MEMBRES DU BUREAU Président
Rui BATISTA
Vice-présidents
Doyen Dominique PORQUET Doyen Jean-Louis BEAUDEUX Secrétaire Générale
Amélie LECLERE
Secrétaire Général adjoint Vincent BOUDY
Trésorier
Flavien LANGUILLAT
Trésorière adjointe Alexandra LOMONT
MEMBRES DU CONSEIL Christian AUSSEL
Marie-Josèphe CALS Clément DELAGE Robert DESMOULINS Stéphanie DIALLO Dominique DURAND Geneviève DURAND Ghada EL-DEEB Antoine FAUCHERON Jean-Pierre FOUCHER Charles HOFFMANN-MARTINOT Clément JANOT
Alban LE MONNIER Didier LECOINTE Krista MARCHER Philippe MOTTE Dominique PORQUET Bérénice SCHELL Léa THIEBAULT Jérémie ZERBIT
V I E D E L ’ A S S O C I AT I O N
II. Rechercher l’implication de la nétose dans un modèle d’allergie chronique : l’asthme, et évaluer son potentiel en tant que marqueur biolo- gique (diagnostique, pronostique, ou suivi thérapeutique).
I. Dans la première partie de ma thèse j’ai cherché à analyser la capa- cité d’activation de la nétose par les CI IgG-curares selon 2 approches : 1) In vitro, via la mise au point d’un modèle de stimulation des neutro- philes humains purifiés par différents modèles de complexes immuns.
Dans ce modèle, nous explorons les mécanismes moléculaires impliqués par une approche pharmacologique.
2) In vivo dans un modèle murin d’anaphylaxie en collaboration avec Friedericke Jönsson (Institut Pasteur, INSERM U1222)
En effet, nous avons fait l’hypothèse que ces CI formés au moment de la réaction anaphylactique pouvaient activer les PN, en particulier la nétose.
II. Dans la deuxième partie de ma thèse, je m’intéresse aux marqueurs de NETs circulants dans une maladie allergique chronique, l’asthme. En effet, la pertinence des NETs en tant que marqueur biologique est beau- coup argumentée au cours des mala- dies auto-immunes mais pas encore évaluée dans l’allergie
Nous avons dosé les marqueurs cir- culants de nétose chez des patients appartenant à une cohorte nationale de patients asthmatique (COBRA, N=190).
Pour apprécier la production locale de NETs, nous avons également quantifié ces marqueurs dans 22 LBA de patients asthmatiques. Les PN étant impliqués dans la physiopatho- logie d’un sous-type d’asthme parti- culier dit « neutrophilique », souvent plus sévère et associé à une signa- ture cytokinique Th17, nous allons chercher s’il existe des relations entre les concentrations de certaines cytokines et celles des marqueurs de nétose, à la fois dans le sang circu- lant et dans le surnageant de LBA.
De plus, pour illustrer la formation locale de NETs, nous mettons au point un protocole de marquage par immunofluorescence des NETs dans les biopsies bronchiques en collabo- ration avec l’unité INSERM UMR_S1152 (Camille Taille).
Ce travail de thèse consiste à explo- rer le rôle de la nétose du polynu- cléaire neutrophile (PN) au cours des réactions allergiques. La nétose est un mécanisme effecteur du PN de découverte récente aboutissant à la libération dans le milieu extracellu- laire de filaments d’ADN recouverts de nombreuses protéines. Ces fila- ments, appelés « neutrophil extracel- lular traps » (NETs) ont un rôle béné- fique dans la défense anti-infectieuse mais s’avèrent également délétères en cas de production excessive ou inappropriée ; de nombreuses études ont ainsi démontré leur implication dans la physiopathologie des mala- dies auto-immunes, inflammatoires et thrombotiques.
A l’heure actuelle, leur implication au cours des phénomènes allergiques reste cependant peu documentée.
Au cours de mon Master 2, j’ai parti- cipé à une étude clinique multicen- trique soutenue par un CRC APHP et l’INSERM : l’étude NASA («neutrophil activation in systemic anaphylaxis»).
Le but de ce projet était d’explorer, chez l’homme, un mécanisme phy- siopathologique alternatif de l’ana- phylaxie aux curares, impliquant l’axe IgG-PN. En particulier, nous avons étudié des marqueurs circulants de nétose chez ces patients et comparer leur taux entre la phase aigue de la réaction anaphylactique et la visite post-choc réalisée à 6-8 semaines de distance. Ce travail fait l’objet d’un manuscrit en cours de rédaction.
A partir de ces résultats, mon projet de thèse s’articule en 2 parties : I. Identifier les mécanismes respon- sables de la libération de NETs lors d’un choc anaphylactique aux curares, ainsi que leurs consé- quences potentielles cellulaires et tis- sulaires.
C
’est au cours de la tradition- nelle Rentrée Solennelle de la Faculté de Pharmacie de Paris que les prix étaient historiquement rémis aux lauréats de notre Association. En 2014 et 2015, les récipiendaires ont reçu respective- ment leurs prix le 28 novembre 2014 à l’occasion des 65èmes Journées Pharmaceutiques Internationales de Paris puis le 13 février 2016 à la Faculté de Pharmacie de Paris à l’is- sue des conférences de commémo- ration du Bicentenaire du Premier Concours de l’Internat en Pharmacie (1815-2015).Depuis les lauréats 2016, c’est main- tenant au cours de notre Assemblée Générale annuelle qu’ils présentent leurs travaux et se voient remettre leurs prix.
En l’absence de Rui BATISTA, le Prix de l’Internat 2016 et 2017 a été remis par notre collègue, le Professeur Jean-Pierre FOUCHER à l’occasion de la séance solennelle de décembre de l’Académie nationale de Pharmacie.
CONCOURS DE L’INTERNAT EN PHARMACIE INTER-RÉGION ÎLE DE FRANCE - Promotion 2016 Major : Charlotte PANISSARD
PRIX DE L’INTERNAT 2016
Décerné par l’Académie nationale de Pharmacie
Vanessa GRANGER
Etude de la nétose du polynu- cléaire neutrophile dans la physio- pathologie et le diagnostic des réactions allergiques
L A U R É AT S 2 0 1 6 e t 2 0 1 7
Enfin, à l’image de l’activation des mastocytes/basophiles par les CI IgE/allergènes au cours de l’asthme
« classique » Th2 médié, je vais explorer l’activation des PN par les CI IgG/allergènes chez une quinzaine de patients sélectionnés.
En résumé, mon travail de thèse consiste à étudier la nétose du PN dans 2 modèles de réactions aller- giques : aigue (modèle = anaphylaxie aux curares) et chronique (modèle=
asthme) en utilisant 3 modèles com- plémentaires : in vitro, ex vivo chez l’homme (cohortes NASA et COBRA) et in vivo chez la souris. L’ensemble des données recueillies permettra d’évaluer l’implication des NETs dans la physiopathologie de l’allergie et de déterminer le mécanisme de leur libération, afin d’ouvrir de nouvelles pistes diagnostiques et/ou thérapeu- tiques.
CONCOURS DE LA MEDAILLE 2016
Décernés par l’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Médaille d’Or - Option Pharmacie Germain PERRIN
Iatrogénie médicamenteuse asso- ciée aux médicaments à haute teneur en sodium : Apport des Big Data
L'association entre l'apport excessif en sel (chlorure de sodium) et l'hyper- tension artérielle (HTA) est actuelle- ment bien établie. Les interventions visant à limiter la consommation en sel sont associées à une baisse de la pression artérielle (haut niveau de preuve). L'HTA étant le principal fac- teur de risque de développer une maladie cardiovasculaire, l'OMS recommande de limiter la consom-
mation en sel à 5 g par jour chez l'adulte (soit 2 g de sodium). Bien que les principaux aliments à l'origine d'un apport important en sel soient bien identifiés (pain, charcuterie, fro- mage et plats industrialisés), d'autres sources non alimentaires peuvent contribuer à l'apport global de sodium. C'est le cas des médica- ments. Le sodium est le plus souvent présent en tant que cation d'un exci- pient (bicarbonate, citrate, phosphate de sodium etc.), et peut jouer de nombreux rôles (isotonisant, dés- agrégeant, lubrifiant etc.). Un certain nombre de spécialités contiennent d'importantes quantités de sodium : c'est le cas par exemple des formes effervescentes de paracétamol, qui peuvent apporter, à la posologie maximale quotidienne, jusqu'à 3,3 g de sodium par jour (soit plus de 150%
de l'apport recommandé par l'OMS pour ce seul médicament, alimenta- tion exclue). Très peu d'études se sont spécifiquement intéressées au risque cardiovasculaire associé à ces médicaments à haute teneur en sodium (MHTS). George et al. ont montré en 2013 que des patients diagnostiqués pour une HTA ou pour un événement cardiovasculaire (infarctus ou accident vasculaire cérébral non fatals, décès de cause vasculaire) avaient plus de chance d'avoir être exposés à des médica- ments riches en sodium. Ces résul- tats n'ont à ce jour pas été répliqués.
La population de patients potentielle- ment exposés à de tels médicaments est importante, incluant certaines sous-populations à risques cardio- vasculaire. C'est le cas des per- sonnes âgées souffrant de troubles de la déglutition, pour lesquelles la forme effervescente est souvent privi- légiée dans le but de faciliter l'admi- nistration orale du produit.
Dans ce contexte, nous avons décidé d’évaluer et caractériser le risque iatrogène associé aux MHTS, en mettant à profit 3 outils épidémiolo- giques : (i) une cohorte de patients suivis pour examen périodique de santé, (ii) une base de données cli- niques hospitalière et (iii) une base de données médico-administratives nationale gérée par l’Assurance Maladie. Dans le cadre de l’année médaille, deux études observation- nelles, descriptives seront réalisées grâce aux deux premiers outils, afin
d’évaluer de manière quantitative l’exposition des patients au sodium d’origine médicamenteuse ; chez des individus apparemment sains avec (i) ainsi que chez des patients à risque cardiovasculaire hospitalisés avec (ii). Dans la perspective d’une pour- suite en thèse d’université, cette année médaille permettra de mettre en place une approche étiologique basée sur une étude cas-témoins pour évaluer l’impact clinique de l’ex- position aux MHTS via la base de données médico-administrative (iii).
Résultats attendus et perspectives : Le but de ce projet est de caractériser le risque iatrogène associé à l'exposi- tion aux MHTS, par l'identification de populations et/ou des facteurs de risque. La finalité sera de proposer des interventions de santé, visant à limiter les prescriptions inappropriées et de diminuer le risque iatrogène dans les populations à risque. À par- tir des connaissances médicales générées par ce travail, nous nous proposerons d’établir des règles de décision clinique, et de les valider.
Ces règles pourront être intégrées dans des systèmes d’aide à la déci- sion, et être proposées aux cliniciens et aux pharmaciens sous forme d’alertes au niveau des systèmes de prescription médicamenteuse infor- matisés.
Médaille d’Argent - Option Pharmacie Nicolas VIGNAL
Apport de l'imagerie par tomogra- phie à émissions de positons (TEP) du cerveau à l'étude des pro- cessus inflammatoires
L’objectif de mon travail de M2 était de mettre en place la synthèse de 18F-FLT, pour la première fois sur un automate TRASIS All-In-One®, de valider la méthode de dosage de la FLT et de ses impuretés de radiosyn-
thèse par chromatographie liquide (transposée de la monographie de la Pharmacopée Européenne) puis d’étudier la biodistribution de la 18F- FLT dans un modèle murin de syn- drome myélodysplasique à haut risque.
Notre méthode de dosage a été vali- dée, permettant le contrôle de la qua- lité des préparations de 18F-FLT.
Après avoir testé une synthèse avec purification sur cartouches (rende- ment entre 5 et 12 %), nous avons mis en place une synthèse avec puri- fication par CLHP pour améliorer la phase de purification et de formula- tion
(rendement entre 11 et 20 %). La 18F-FLT est plus stable en milieu acide, l’ajout d’un tampon citrate pH = 5,2 a permis d’avoir une pureté radiochimique > 99 % à 6 h (< 70 % en absence de tampon).
La 18F-FLT a permis de différencier les zones d’infiltrations blastiques des tissus environnant dans un modèle murin de syndrome myélo- dysplasique.
Fort de cette expérience, j’ai décidé de débuter une thèse de Doctorat d’Université sur un sujet orienté vers la neurologie, qui est un des grands axes du groupe hospitalier Saint- Louis Lariboisière Fernand Widal et de l’unité INSERM UMR-S 1144 et plus particulièrement sur l’apport de la tomographie par émission de posi- tons (TEP) dans l’étude des proces- sus inflammatoires au niveau céré- bral.
La neuro-inflammation, caractérisée entre autres par l'activation des cel- lules de la microglie, est une compo- sante de la physiopathologie des maladies neurodégénératives et de certaines maladies psychiatriques.
L'étude de ce processus est néces- saire pour accroitre la compréhen- sion de ces maladies et ainsi, à terme, améliorer la prise en charge clinique ; d'où l'intérêt de développer des radiotraceurs TEP permettant le suivi non invasif de la neuro-inflam- mation chez les patients. En particu- lier dans les pathologies psychia- triques, l’impact de la neuro-inflam- mation est encore largement méconnu.
Lors de la neuro-inflammation, cer- tains biomarqueurs dont la protéine translocatrice (TSPO) sont surexpri- més au niveau des cellules de la microglie cérébrale présentes au
niveau de l’unité neuro-vasculaire. Le 11C-PK11195 et le 18F-DPA714, ligands spécifiques des TSPO ont été utilisés lors d'études cliniques chez des patients atteints de maladies neurodégénératives. Deux études rapportent l'utilisation du 18F-FEPPA, autre ligand des TSPO, chez des patients atteints de psychose maniaco-dépressive et de schizo- phrénie, montrant une possible valeur pronostique de cette imagerie.
Nous proposons dans ce projet de mettre au point la synthèse du 18F- FEPPA au sein de notre unité, puis de le valider dans des modèles murins présentant une neuro-inflam- mation. Dans un deuxième temps, notre objectif est de produire un second radiotraceur spécifique d’une autre cible potentiellement intéres- sante dans l’étude de la neuroinflam- mation puis de le valider à l’aide des modèles murins précédemment utili- sés. A terme, nous souhaitons propo- ser ces radiotraceurs aux équipes cli- niques intéressées pour mettre en place des essais cliniques visant à étudier le rôle de l'inflammation céré- brale dans les pathologies psychia- triques, domaine actuellement très peu exploré par imagerie cérébrale contrairement aux autres pathologies neurologiques.
Médaille d’Argent - Option Pharmacie Irène RIGUET
Maitrise des risques iatrogènes chez la personne âgée (MARIAGE):
Sécurisation de l’utilisation de médicaments potentiellement inappropriés chez le sujet âgé L’iatrogénie médicamenteuse chez le sujet âgé est un problème majeur de santé publique. La survenue d’effets indésirables médicamenteux est deux fois plus fréquente après 65 ans et l’iatrogénie médicamenteuse est responsable de 10 à 20% des hospi-
talisations en urgence de personnes âgées. Les événements indésirables graves liés aux produits de santé sont souvent évitables. L’amélioration de la qualité de la prise en charge médicamenteuse du sujet âgé et sa sécurisation sont donc une nécessité.
Dans le cadre de la certification des établissements de santé, un critère « Prescription médicamenteuse chez le sujet âgé » a été intégré par la Haute Autorité de Santé (HAS) qui demande de formaliser une démarche de sécurisation. Elle pro- pose à cet effet un programme d’Alerte et de Maitrise de l’Iatrogénie.
Les médicaments potentiellement inappropriés (MPI) sont des médica- ments dont le rapport bénéfice/risque est défavorable ou l’efficacité dou- teuse, alors qu’il existe des alterna- tives thérapeutiques plus sûres. L’un des axes possibles d’optimisation de la prise en charge médicamenteuse du sujet âgé est de maîtriser la pres- cription des MPI. Le concept de MPI suggère, néanmoins, qu’il existe des situations où la prescription chez le sujet âgé est légitime, voire incon- tournable. La difficulté est d’identifier ces situations et de mettre en place un suivi pour sécuriser au mieux ces traitements à risque.
Il est, par conséquent, important d’identifier les situations dans les- quelles un MPI peut être maintenu et, le cas échéant, que le prescripteur connaisse la conduite à tenir pour sécuriser la prise en charge du patient.
L’objectif principal de de notre étude est d’identifier les situations dans les- quelles la prescription de MPI est jus- tifiée et d’établir un référentiel per- mettant de sécuriser ces prescrip- tions. Ce référentiel permettra d’ac- compagner les prescripteurs et les pharmaciens dans leur démarche d’optimisation et de sécurisation de la prescription médicamenteuse chez le sujet âgé.
Les objectif secondaires sont d’iden- tifier, parmi les médicaments pres- crits, la proportion de MPI ainsi que le nombre de cas dans lesquels le médicament est réellement inappro- prié et peut donner lieu à une modifi- cation.
Une liste de MPI a été établie par une méthode de Delphi à partir de trois
et dans le lymphome T de l’adulte (ATL), comme douées de propriétés d’auto-renouvellement et de multipo- tence. L’étude des CS cutanées menée en parallèle, met en évidence des phénotypes plus matures, exclu- sivement mémoires, ce qui soulève des questions sur le développement tumoral et les interactions entre les compartiments du SS, l’origine du clone tumoral restant à ce jour incon- nue.
La signification de cette hétérogé- néité phénotypique, avec les implica- tions possibles en termes de différen- ciation, prolifération et résistance à l’apoptose, sera appréhendée dans la suite de mon projet par des ana- lyses transcriptomique et fonction- nelles : comportement in vitro et étude métabolique des différentes sous-populations Sézary, en confron- tation avec les populations corres- pondantes du sujet sain. Enfin, des études sur modèle tridimensionnel de peau reconstituée et modèle murin, nous permettront de tester nos hypo- thèses respectivement ex vivo et in vivo.
En conclusion, nous espérons que nos résultats contribueront à la possi- bilité de développer des lignées tumorales et des modèles murins sta- bles, notamment via le potentiel « cellule souche » des TSCM, mais également à préciser de futures cibles thérapeutiques, à l’ère de l’uti- lisation des biothérapies et immuno- thérapies anti-tumorales.
Médaille d’Argent - Option Biologie Nicolas GENDRON
Importance des processus angio- géniques dans la sclérose valvu- laire aortique
Les travaux passés et futurs concer- nent l’importance des processus angiogénique dans le tissu valvulaire natif lors du développement de la listes publiées (Beers, Laroche et
Priscus) et de quatre indicateurs d’Alerte et de Maitrise de la Iatrogénie de la HAS.
Il s’agit d’une étude prospective mul- ticentrique se déroulant au sein de services de gériatrie d’établisse- ments hospitaliers de structures et d’organisations différentes (établisse- ments publics appartenant ou non à l’APHP, établissements hospitaliers privés, établissements privés partici- pant au service public hospitalier).
L’étude se déroulera en 2 phases : 1/ Recueil des données sur une période fixe dans chaque établisse- ment entre Janvier et Août 2016.
Tous les patients de 75 ans et plus pris en charge dans le centre au cours de cette période seront inclus.
Le pharmacien analysera les pres- criptions, relevant les MPI. Il alertera le prescripteur sur le caractère « potentiellement inapproprié » des prescriptions analysées et enregis- trera les éventuelles modifications du traitement (substitution par un autre médicament, modification de la poso- logie, arrêt d’un médicament, etc). En cas de maintien de la prescription, le pharmacien interrogera le médecin sur les éventuelles mesures prises pour sécuriser l’utilisation de ce(s) médicament(s) et suivre le patient.
Les données seront recueillies par un même pharmacien d’après la liste précédemment citée.
2/ L’ensemble des modalités de sur- veillance et de suivi cité par les pres- cripteur sera soumis, selon une méthodologie de consensus, au groupe d’experts (gérontopsychiatre, gériatres, pharmaciens, diabéto- logue…) qui les validera ou les com- mentera.
A l’issue de cette étude, un référentiel destiné aux médecins et pharma- ciens permettant de les assister dans leur pratique sera élaboré.
Résultats attendus :
Notre pratique quotidienne pharma- ceutique, intégrant l’analyse des prescriptions, montre que régulière- ment le médecin est contraint de prescrire un MPI, faute d’alternative.
Les modalités de suivi des patients concernés ne sont pas standardisées et sont déterminées au cas par cas.
Notre étude permettra de constituer un référentiel servant de guide au prescripteur pour le suivi des patients
recevant un MPI et pour le pharma- cien dans ses actions d’optimisation de la prise en charge médicamen- teuse.
Valorisation des résultats :
Les résultats de cette étude, synthéti- sés sous forme de recommandations, seront diffusés à l’échelle du GH Hôpitaux Universitaires Est Parisien (GH HUEP), des centres expérimen- tateurs et seront communiquées à la cellule de sécurisation de la prise en charge médicamenteuse de l’APHP (Pr Béatrice Crickx, Responsable Système Management de la Qualité, AP-HP). Ils feront également l’objet d’une publication et de communica- tions dans des congrès de gériatrie et de pharmacie clinique.
Médaille d’Or - Option Biologie Marie ROELENS
Apport de l'analyse de l'hétérogé- néité des cellules tumorales circu- lantes et cutanées dans la compré- hension des mécanismes physio- pathogéniques de la maladie de Sézary
Le syndrome de Sézary (SS) est une forme rare, leucémique et agressive de lymphome T cutané (CTCL). Mon équipe a montré la fiabilité du mar- queur CD158k/KIR3DL2 pour identi- fier les cellules tumorales, dites de Sézary (CS), ce qui lui a depuis per- mis de réaliser un suivi prospectif à l’hôpital Saint-Louis, centre de réfé- rence du SS. Contrairement à la litté- rature, nous rapportons une hétéro- généité intra- et inter-individuelle des CS circulantes, comprenant l’ensem- ble des profils de maturation possi- bles, de la T naïve à la T effectrice terminale (TEMRA). Chez certains patients, nous avons pu retrouver des CS de phénotype TSCM (« T stem cell memory »), population récemment décrite chez le sujet sain
et des mécanismes permettant cette néoangiogenese aberrante nous per- mettrons de mieux appréhender la dégénérescence des biopthothèses valvulaire et éventuellement d’optimi- ser dans le futur la composition de ces tissus bioprothétique en contact avec le sang.
Médaille d’Argent - Option Biologie Florence MOREL (absente à l’AG) Etude de la mobilisation des gènes codant les méthylases de l’ARNr 16S chez Escherichia coli
La dissémination de bactéries multi résistantes aux antibiotiques est une problématique majeure de Santé publique. Depuis 2003, on assiste à l’émergence d’une résistance de haut niveau aux aminosides par produc- tion de méthylases de l’ARNr 16S.
Les gènes codant ces enzymes ont été retrouvés sur des plasmides à large spectre d’hôte et peuvent être situés au sein de transposons, précé- dés d’IS ou d’ISCR qui pourraient être impliquées dans leur mobilisa- tion à partir d’un progéniteur inconnu.
Les travaux préliminaires réalisés au cours de mon Master 2 qui portait sur l’exploration moléculaire des souches d’Escherichia coli pan résistantes aux aminosides par production de méthy- lases de l’ARNr 16S ont permis d’identifier 32 isolats producteurs de ces enzymes parmi une collection cli- nique d’E. coli. L’étude de la clonalité des souches par MLST (Multi Locus Sequence Typing) a montré que la diffusion de ces enzymes n’est pas explicable par la propagation d’un seul clone, et l’analyse de leur contenu plasmidique suggérait des mécanismes d’acquisition différents selon le type de méthylase. Afin de confirmer ces hypothèses et de com- prendre comment ces gènes sont mobilisés et diffusent au sein de l’es- pèce E. coli, les objectifs sont, sur les 32 isolats producteurs de méthylases de l’ARNr 16S : (i) d’étudier le sup- port génétique des gènes codant ces enzymes, (ii) d’analyser leur environ- nement génétique et les séquences génétiques mobiles flanquantes par « PCR mapping », (iii) d’étudier la mobilisation des gènes in vitro dans un modèle de transposition E. coli RR1023 (pOX38). Ce projet permet-
tra ainsi de mieux appréhender les mécanismes de dissémination des gènes codant les méthylases de l’ARNr 16S au sein de l’espèce E.
coli. Par ailleurs, les démonstrations de mobilisation de ces gènes pour- ront être projetées pour les hypo- thèses de mobilisation d’autres gènes d’antibiorésistance, dans une optique de compréhension de la mécanique évolutive de transmission de la résistance chez E. coli.
CONCOURS DE L’INTERNAT EN PHARMACIE INTER-RÉGION ÎLE DE FRANCE - Promotion 2017 Major : Adrien BLOCH
PRIX DE L’INTERNAT 2017
Décerné par l’Académie nationale de Pharmacie
Vincent MADELAIN
Evaluation et modélisation de l’ef- fet du favipiravir dans les infec- tions virales émergentes et en par- ticulier dans la maladie à virus Ebola
L’épidémie de maladie à virus Ebola qui a frappé l’Afrique occidentale de 2014 à 2016 a démontré la vulnérabi- lité des sociétés et des systèmes de soin face aux maladies infectieuses émergentes. Les réponses visant à endiguer ces infections sont multi- ples, cependant le développement et l’évaluation de thérapies curatives restent incontournables. En période inter épidémique, l’absence de cas ne permet pas de mettre en oeuvre une telle évaluation, impliquant le recours à des modèles de primates non humains. L’implémentation de tels modèles et la transposition des résultats obtenus vers une utilisation clinique requièrent de multiples sclérose valvulaire aortique (SVA) ou
bioprothétique dans le cadre de l’im- plantation de bioprothèse aortique La SVA, 3ème cause de pathologie cardiovasculaire, est une pathologie fibro-calcifiante de la valve aortique évoluant progressivement vers son stade final, la sténose aortique.
Actuellement, le seul traitement est un remplacement valvulaire par une valve de type mécanique ou biopro- thétique. Les VICs sont les cellules majoritaires au sein de la valve aor- tique et ont un rôle majeur dans la dynamique et la plasticité des valves.
Les valves adultes saines ne sont pas vascularisées et ne contiennent que peu de cellules inflammatoires.
Plusieurs auteurs ont mis en évi- dence au sein de valves aortiques pathologiques la présence aberrante de vaisseaux sanguins, traduisant une néoangiogénèse locale. Les études anatomopathologiques ont mis en évidence, au sein des valves aortiques pathologiques, une expres- sion augmentée de facteurs pro- angiogéniques et diminuée de fac- teurs anti-angiogéniques Il est sug- géré que la néovascularisation de la valve aortique permette l’infiltration de cellules inflammatoires et la calci- fication tissulaire maintenant le pro- cessus inflammatoire. Notre hypo- thèse est que les VICs pathologiques (VICp) ont des capacités vasculogé- niques nécessaires pour créer un réseau vasculaire, in vivo, au sein des valves aortiques pathologiques.
Ainsi, l’objectifs de mon projet hospi- talier est d’étudier les mécanismes par lesquels les VICp, isolées des valves aortiques humaines explan- tées, peuvent influencer la formation vasculaire par leur potentiel effet paracrine ou encore en se différen- ciant en cellules vasculaire (cellules périvasculaires ou cellules endothé- liales). Nous comparerons leur poten- tiel vasculogénique à celui de cellules contrôles, les cellules mésenchyma- teuses (MSCs) isolées de moelle osseuse et les progéniteurs endothé- liaux issus de sang de cordon (PECs) dont les rôles dans la formation vas- culaire sont respectivement de secré- ter des facteurs de croissance et de se différencier en cellules de soutien pour les MSC et de former un endo- thélium mature pour les PECs.
La compréhension de la cellularisa- tion du tissu valvulaire pathologique
singe, couplé à l’utilisation d’un modèle pharmacocinétique chez l’Homme pour des doses plus faibles, ont permis l’analyse et l’interprétation des données de concentrations du favipiravir recueillies chez les patients traités avec cette molécule fortement dosée dans le cadre de l’essai JIKI réalisé en Guinée durant l’épidémie (Nguyen et al, Plos Negl.
Trop. Dis., 2017). Sur cette base, il a été possible de proposer des sché- mas posologiques pour les études à venir, notamment dans le cadre d’un essai contrôlé chez le volontaire sain évaluant la pharmacocinétique à dose élevée, dont le protocole est en cours de rédaction.
Les perspectives de ces travaux sont multiples, et certaines sont déjà en oeuvre, portant notamment chez le singe sur l’évaluation et la modélisa- tion de l’efficacité et de la tolérance de l’association d’autres antiviraux au favipiravir, et chez l’Homme sur l’effet de doses élevées ainsi que de l’infec- tion aiguë par une fièvre hémorra- gique sur sa pharmacocinétique.
CONCOURS DE LA MEDAILLE 2017
Décernés par l’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Médaille d’Or - Option Pharmacie Camille SCHWAB
Réhospitalisations évitables liées aux accidents iatrogènes médica- menteux : Validation d'un score statistique pour l'identification des personnes âgées à risque
Les réhospitalisations évitables, défi- nies comme des réhospitalisations non programmées, en lien avec le séjour précédent et survenant dans les 30 jours suivant la sortie, concer- nent 39,3% des patients de plus de 70 ans hospitalisés. Dix à 30% de ces réhospitalisations sont liées à un évènement iatrogène médicamen- teux (EIM). Les conséquences directes de ces réhospitalisations sont un risque accru de décompen- sation des comorbidités, d'engorge- ment des services d'urgences et d’augmentation des dépenses de santé.
En 2013, dans une note de synthèse expertises : vétérinaire, virologique,
méthodologique, biologique et phar- maceutique.
Les travaux réalisés durant mon internat de biologie médicale se situent ainsi dans le cadre de l’éva- luation d’une molécule antivirale, le favipiravir, et reposent sur la modéli- sation mathématique de l’infection par le virus Ebola et de la pharmaco- cinétique-pharmacodynamique de cette molécule chez le primate non humain et chez l’Homme, en vue de permettre une utilisation optimale en cas de nouvelle résurgence. Ils ont été réalisés au sein de l’UMR 1137 de l’Inserm, partie prenante du consortium académique européen Reaction.
Un premier projet a été l’élaboration d’un modèle pharmacocinétique du favipiravir chez le primate non humain, permettant la caractérisation de sa pharmacocinétique complexe, avec notamment une auto-inhibition et une induction de son métabolisme médié par l’aldéhyde oxydase (Madelain et al, AAC, 2016). Ce modèle a permis de cibler via une étude de simulation les doses néces- saires pour obtenir des concentra- tions plasmatiques susceptibles de démontrer une efficacité chez le singe infecté. Ce modèle a par la suite pu être utilisé dans le cadre de l’infection par le virus Zika (Best et al, PNAS, 2017).
Un deuxième aspect a été de carac- tériser l’activité antivirale de cette molécule in vivo, en développant pour ce faire un modèle mathéma- tique mécanistique de l’infection. Un premier travail a été réalisé chez la souris (Madelain et al, AVR, 2015), puis a pu être étendu au primate non humain, en prenant cette fois ci en compte l’effet de la réponse immuni- taire. L’inclusion simultanée des don- nées pharmacocinétiques, de charge virale, et de diverses cytokines plas- matiques, a ainsi permis de dévelop- per un modèle global caractérisant les effets respectifs du favipiravir et de la réponse innée dans le contrôle de l’infection et la survie des animaux infectés (Madelain et al, com. orale Heidelberg, oct 2017). Ce modèle a vocation à être étendu à d’autres thé- rapeutiques évaluées dans le cadre de l’infection par le virus Ebola.
Enfin, le troisième aspect porte sur l’utilisation du favipiravir chez le patient. Les résultats obtenus chez le
intitulée "Comment réduire le risque de réhospitalisations évitables des personnes âgées", la Haute Autorité de Santé (HAS) préconise un repé- rage précoce des patients qui doivent bénéficier d'interventions visant à réduire le risque de réhospitalisation.
La HAS insiste sur le caractère indis- pensable de cette identification des patients fragiles par le fait qu'il n'est
"ni nécessaire ni efficient d'intervenir pour tous les patients".
Dans ce contexte, nous avons décidé d’identifier les patients âgés à risque de réhospitalisation, qui bénéficieront d'une intervention pharmaceutique, grâce à l’utilisation d'un score prédic- tif de réhospitalisation. Une revue systématique de la littérature nous a permis de sélectionner le score qui paraissait répondre le mieux aux caractéristiques de notre population.
Dans le cadre de l'Année Médaille, nous réaliserons la validation externe d'un score prédictif de réhospitalisa- tion dans notre population afin de nous assurer de sa robustesse et de ses qualités métrologiques, dans l'optique d'une utilisation en pratique clinique courante. Cette étude sera réalisée dans une population de sujets âgés polypathologiques et polymédicamentés, âgés de plus de 75 ans et hospitalisés dans 5 hôpi- taux de l’AP-HP (Saint Antoine, Rothschild, Corentin Celton, Vaugirard et l’Hôpital Européen Georges Pompidou). Nous évalue- rons les réhospitalisations dans cette population et conclurons à la validité du score s’il est capable d’identifier a priori les patients réhospitalisés.
Ce travail doit nous permettre de vali- der l’outil indispensable à la suite du projet qui consistera à repérer, parmi la population de patients âgés hospi- talisés, ceux à haut risque de réhos- pitalisation. Ceux-ci pourront bénéfi- cier en priorité d'une intervention pharmaceutique visant à réduire la probabilité d’une réhospitalisation.
Cette intervention, consistant en une conciliation et un examen complet des traitements chroniques, une édu- cation sur l'autogestion de la maladie et une explication sur la transition des soins, a déjà montré son efficacité dans l'étude OMAGE (Optimization of Medication in AGEd), sur une popula- tion générale. Cependant, le pro- gramme OMAGE est difficilement applicable en pratique courante à
l’ensemble de la population âgée hospitalisée, nous souhaitons donc le tester sur les patients identifiés comme à haut risque de réhospitali- sation.
Médaille d’Argent - Option Pharmacie Jean-Baptiste DELMOTTE
Etude des marqueurs de neuropa- thie induite par l’oxaliplatine L’oxaliplatine est un anticancéreux couramment employé en oncologie, son efficacité étant reconnue en pre- mière ligne dans le traitement de nombreux cancers gastro-intesti- naux. Cependant, son utilisation est limitée par le développement de neu- ropathies sensitives caractérisées par une allodynie au froid survenant de façon aiguë et par des hypoesthé- sies d’évolution chronique impactant la qualité de vie du patient.
Pour identifier et étudier des mar- queurs cliniques, biologiques et élec- trophysiologiques de neuropathie chronique induite par l’oxaliplatine (NPIO), nous avons conçu deux études cliniques (l’étude LIPIDOXA, NCT02169908 et l’étude CANA- LOXA, NCT02827916) avec le ser- vice d’oncologie du Groupe Hospitalier Paris Saint Joseph.
Concernant l’étude LIPIDOXA, les patients nouvellement traités par oxa- liplatine ont été inclus et ont été éva- lués avant la mise sous traitement, tout au long du traitement et six mois après l’arrêt. La quantification de la NPIO a reposé sur l’évaluation de la sensibilité thermique (Thermotest, SOMEDIC, Hörby, Suède), tactile (filaments de von Frey) et de la com- posante douloureuse de la NPIO (questionnaire NPSI, Neuropathic Pain Symptom Inventory). Un échan- tillon de sang a également été pré- levé à chaque visite pour étudier des marqueurs d’inflammation (PGE2, IL- 6), de stress oxydant (ERO) et des marqueurs de nature lipidique (ana- lyse lipidomique par UPLC-HRMS).
Entre mai 2014 et juin 2016, 35 patients ont été inclus. Les seuils de détection thermique mesurés six mois après la fin du traitement étaient supérieurs à ceux mesurés à la pre- mière visite (-3,7°C vs -2,1°C ; p = 0,002 pour le froid et 3,6°C vs 2,0°C ; p = 0,004 pour le chaud), mettant en évidence le développement d’une
Médaille d’Argent - Option Pharmacie Jérémie ZERBIT
Evaluation in vitro et in vivo de l’ef- fet anticancéreux d’un anticorps anti-CD25, nouvelle cible en immu- nothérapie
Les altérations génétiques des can- cers produisent une myriade d’anti- gènes que le système immunitaire peut utiliser pour distinguer les cel- lules tumorales de leurs homologues normales. La réponse anticancé- reuse des lymphocytes T et NK est régulée par une balance entre les signaux co-stimulateurs et inhibiteurs : les points de contrôles immuni- taires. La dérégulation de ces molé- cules est un mécanisme puissant de résistance immunitaire utilisé par les cellules cancéreuses. Des agonistes de récepteurs co-stimulateurs ou des antagonistes de signaux inhibiteurs ont donc fait l’objet de nombreux essais dans l’objectif d’initier, de res- taurer ou d’amplifier des réponses anticancéreuses par les lymphocytes T et/ou NK. Cette stratégie a profon- dément modifié les thérapeutiques anticancéreuses humaines. Les études menées au Centre de Recherche sur la Peau de Saint- Louis ont mis en évidence pour la première fois le rôle probable de CD245 dans l’activation des lympho- cytes T CD4+. Ces données sont très favorables à l’étude d’anticorps monoclonaux ciblant CD245 comme point de contrôle immunitaire de façon à déclencher une réponse immunitaire anti-cancéreuse. Après validation in vitro du concept immu- nothérapeutique d’un anti-CD245, mon projet pour l’Année Médaille porte sur l’évaluation de son potentiel anticancéreux en utilisant un modèle murin au système immunitaire huma- nisé. Des étapes préliminaires sont prévues pour générer un anticorps humanisé et humaniser le système immunitaire de notre modèle murin.
Les souris subissent alors une xéno- greffe de tumeurs humaines, des cel- lules leucémiques NK par voie intra- veineuse pour un groupe, et des cel- lules tumorales isolées de lym- phomes cutanés par voie sous-cuta- née pour un second groupe.
L’administration d’un traitement par l’anticorps anti-CD245 permet alors d’évaluer son potentiel anticancéreux par mesure de la régression tumorale hypoesthésie après l’arrêt de l’oxali-
platine. Concernant les marqueurs biologiques, les productions de PGE2 et d’IL-6 étaient significativement augmentées six mois après le début du traitement (augmentation de 36
%, p = 0,0007 et de 92 %, p = 0,003 respectivement). La concentration des triglycérides polyinsaturés était significativement diminuée (baisse moyenne de 46,7 %, p<0,05) alors que celle des acides gras libres poly- insaturés était augmentée.
L’évolution des marqueurs cliniques de NPIO n’était pas corrélée avec celle des marqueurs biologiques.
Concernant l’étude CANALOXA, les patients en cours de traitement par oxaliplatine (depuis au moins 3 mois) ont été inclus et évalués une seule fois. La méthode de CANALOXA a repris celle de LIPIDOXA, à l’excep- tion de la recherche de marqueurs biologiques, et a été complétée de l’évaluation des conductances élec- trochimiques de la peau (Sudoscan, IMPETO, Paris, France). Entre avril 2016 et mars 2017, 36 patients ont été inclus. Les valeurs des conduc- tances électrochimiques de la peau (ESC) étaient pathologiques pour un tiers des patients. Les valeurs d’ESC étaient significativement corrélées avec le score de douleur neuropa- thique NPSI (r = 0,69 ; p < 0,0001 et r = 0,78 ; p < 0,0001 pour les mains et les pieds respectivement) mais pas avec les seuils de sensibilité thermique.
Des marqueurs de NPIO ont été identifiés mais ces derniers semblent être des marqueurs relativement tar- difs et actuellement non utilisables en pratique clinique pour un éventuel suivi de la tolérance neurologique du traitement. Dans le but d’accompa- gner les patients traités par chimio- thérapie neurotoxique, nous avons conçu une séance d’éducation théra- peutique (programme IMMPaCT, HUPS) dont l’objectif est de donner aux patients les compétences pour mieux vivre avec le traitement et informer plus précocement les soi- gnants des atteintes neurologiques.
Ce projet s’est construit dans une dynamique d’amélioration continue de la prise en charge du patient. La complémentarité de ces travaux de différentes natures, clinique, analy- tique, électrophysiologique et éduca- tive, donne du sens au projet dans son ensemble.
et de la survie. Différents schémas thérapeutiques sont envisagés au fur et à mesure des résultats.
Médaille d’Or - Option Biologie Simon TRAVERS
Stéroïdomique corticosurréna- lienne par LC-MS/MS :
Méthodologie et applications en endocrinologie périnatale
La glande corticosurrénale sécrète les glucocorticoïdes qui régissent une grande partie du métabolisme éner- gétique, et les minéralocorticoïdes qui régulent l’homéostasie hydroso- dée. Cette sécrétion hormonale résulte d’une biosynthèse enzyma- tique complexe dont l’exploration par les méthodes immunologiques reste laborieuse et limitée. Les déficits de synthèse corticosurrénalienne sont des pathologies rares nécessitant un diagnostic rapide et un suivi théra- peutique rigoureux. De plus, les pertes hydrosodées observées pen- dant la période périnatale, plus mar- quées encore chez le grand préma- turé, suggèrent l’existence d’un défi- cit transitoire de sécrétion stéroï- dienne.
Afin de préciser l’origine de ce déficit, nous avons exploré l’intégralité des voies de synthèse des hormones sur- rénaliennes chez 152 nouveau-nés de la cohorte PREMALDO (PHRC national coordonné par la Dr Laetitia Martinerie, MCU-PH endocrino- pédiatre au CHU Robert Debré, Paris), répartis en trois groupes en fonction de l’âge gestationnel (à terme > 37 semaines de grossesse (SG) ; prématurés (entre 33 et 37 SG) et grands prématurés (< 33 SG).
Des profils stéroïdiens incluant l’al- dostérone, le cortisol et leurs précur- seurs de synthèse ont été établis à la naissance sur le sang de cordon puis au troisième jour de vie sur sang péri- phérique. Le défi initial a été de quan- tifier simultanément quinze stéroïdes à partir d’un faible volume d’échan- tillon biologique.
Grâce à une technologie innovante, la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tan- dem (LC-MS/MS), nous avons déve- loppé une méthode spécifique et sen- sible qui a été validée analytiquement
puis appliquée au diagnostic et au suivi thérapeutique de l’hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en P450c21 (CYP21A2).
L’étude du stéroïdome de la cohorte PREMALDO nous a permis de mettre en évidence un déficit global de syn- thèse corticosurrénalienne à la nais- sance chez les grands prématurés.
La normalisation des profils au troi- sième jour de vie survient plus ou moins rapidement selon le degré de prématurité avec persistance de taux élevés des précurseurs de synthèse chez les grands prématurés. Nos résultats tendent également à prou- ver l’existence chez le grand préma- turé d’un déficit partiel en P450c11_
(CYP11B1).
Ce travail a permis de préciser l’im- pact de la prématurité sur la physio- pathologie surrénalienne et ouvre des pistes thérapeutiques pour la prise en charge des désordres hydro- électrolytiques chez les prématurés.
Médaille d’Argent - Option Biologie Quentin LE HINGRAT
Etude du profil des ARN viraux transcrits dans les cellules infec- tées par le VIH-2 chez les patients naïfs d’antirétroviraux
L’ARN viral associé aux cellules est un marqueur permettant d’évaluer le niveau de transcription de l’ADN viral intégré et donc de mettre en évi- dence les réservoirs actifs, à la diffé- rence de la mesure de l’ADN total qui reflète l’ensemble des ADN viraux présents dans les cellules (intégrés ou non). Deux études seulement ont été réalisées sur les ARN du VIH-2 associés aux cellules. La première étude menée a montré que la quan- tité d’ARNm de gag était plus faible chez les patients infectés par le VIH- 2 que chez ceux infectés par le VIH- 1 (MacNeil et al., 2007). La seconde étude a mis en évidence une diminu- tion de l’ARN messager (ARNm) codant pour la protéine virale Tat mais des niveaux similaires d’ARNm de gag entre les patients infectés par le VIH-1 et par le VIH-2 (Soares et al., 2011).
En revanche, il n’existe, à notre connaissance, aucune étude sur le
VIH-2 ayant évalué l’association entre le niveau des ARN viraux asso- ciés aux cellules, l’évolution naturelle de l’infection et l’activité transcription- nelle de la région LTR de ces virus.
De même, aucune étude n’a étudié simultanément les trois types d’ARN messagers décrits : multi-, peu ou non épissés.
Nous proposons un projet divisé en 2 parties : tout d’abord, l’étude du profil des ARN viraux transcrits dans les cellules infectées par le VIH-2 chez des patients naïfs de traitement anti- rétroviral puis l’étude de l’éventuelle association entre le profil des ARN viraux exprimés et le profil d’évolution de l’infection par le VIH-2.
L’objectif principal de ce travail sera de caractériser la transcription du VIH-2 dans les réservoirs viraux en évaluant :
- Les niveaux d’expression des diffé- rents transcrits du VIH-2
- L’activité transcriptionnelle de la région LTR
- Les possibles associations entre le niveau d’expression des transcrits du VIH-2, l’activité transcriptionnelle de la région LTR, le groupe du VIH-2 et le niveau du réservoir viral
L’objectif secondaire sera d’étudier l’évolution des profils dans le temps en comparant l’évolution séquentielle des niveaux des différents transcrits viraux pour un même patient et en les mettant en perspective avec l’évolu- tion de l’infection (pente de décrois- sance des CD4, apparition d’une charge virale plasmatique détectable, etc.).
L’analyse de l’expression des diffé- rents transcrits du VIH-2 sera tout d’abord réalisée dans des modèles d’infections in vitro par des souches de VIH-2 de référence puis sur des CSMP issues de patients naïfs d’anti- rétroviraux et inclus dans la cohorte ARNS VIH-2. Les différents ARN viraux transcrits, épissés et non épis- sés, seront rétrotranscrits en ADN cir- culaire puis amplifiés et quantifiés par PCR en temps réel. Enfin, nous étu- dierons les éventuelles associations entre le niveau d’expression des dif- férents transcrits du VIH-2, l’activité transcriptionnelle du LTR et le niveau du réservoir viral.
