1634 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 29 août 2012
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… quelques heures seulement après une seule injection, les altérations de l’activité électrique ont diminué …
Dernières nouvelles du front anti-Alzheimer
La thérapeutique peut-elle progresser si la physiopathologie est en berne ? Comment avancer en première ligne quand l’intendan- ce est bien là et que les cartographes sont aux abonnés absents ? Telle est bien, résu- mée à l’excès et en usant d’une métaphore d’un autre temps, la situation qui prévaut sur le front de la maladie d’Alzheimer. Il y aura bientôt un siècle que le neurologue al- lemand a, le premier, saisi cette entité dans la foule des tableaux qui s’offraient à lui. Les crânes se sont ouverts. Toujours plus puis- sants les microscopes ont été réglés. La puis- sance de feu de la radiologie est entrée en action. On a amplement progressé dans le décryptage tissulaire, puis moléculaire de cette maladie. Et cette maladie résiste. Pour l’heure, on en est réduit au palliatif ; en at- tendant le pire, inscrit dans les abaques des démographes et dans les courbes des pro- grès obtenus en matière d’espérance de vie.
Alors, bien sûr, on fait feu de tout bois quand on ne bat pas en retraite. Deux événements récents en témoignent.
A la mi-temps d’un mois d’août atone, le premier événement a fait le régal de quel ques gazettes. Il s’agissait de rêver : un médica-
ment antiépileptique présent dans les rayons de nos pharmacies d’officine était peut-être de nature à restaurer les mémoires en cours d’effacement. La question était posée, à pro- pos du lévétiracétam, par une équipe franco- américaine ; et ce dans les prestigieuses co- lonnes des comptes-rendus de l’Académie américaine des sciences (PNAS).1 Sur quelles bases ? A partir d’observations préliminaires réalisées chez la souris de laboratoire utilisée comme modèle expérimental. Sous l’autorité du Dr Lennart Mucke (Gladstone Institute
of Neurological Disease, San Francisco ; Uni- versité de Californie), les auteurs de cette proposition expliquaient être partis de leurs précédents travaux suggérant des liens entre la maladie d’Alzheimer et le phénomène épi- leptique.
«De même qu’à San Francisco, on enre- gistre en continu de petites secousses sismi- ques non perceptibles, les malades d’Alzhei-
mer ont en permanence une activité électri- que cérébrale excessive, qui ne se traduit pas forcément par des crises épileptiques, ex- plique Pascal E. Sanchez, premier signataire de l’étude des PNAS et l’un des deux Français de l’équipe. Nous avons décidé de vérifier si des antiépileptiques pouvaient améliorer la mémoire en réduisant l’activité électrique aberrante.» Pourquoi pas ?
L’équipe américaine a, dans un premier temps, analysé les effets des principaux anti- convulsivants actuellement commercialisés, et ce chez le modèle animal habituel ; des souris transgéniques produisant une protéine amyloïde humaine anormale. D’où cette ob- servation : quelques heures seulement après une seule injection, les altérations de l’acti- vité électrique ont diminué de plus de moitié, et ce chez les seuls rongeurs ayant reçu le lévétiracétam. Conclusion des chercheurs : «ce résultat sug- gère que le lévétiracétam a une activité spécifique, même si son mécanisme n’est pas en- core identifié». L’équipe a en sui te évalué les effets de cet anticonvulsi- vant bien connu lors d’une administration prolongée (quatre semaines) chez les mêmes souris transgéniques. A faible dose, il s’est montré efficace, réduisant (du moins autant que l’on peut en juger) les troubles mné- siques et com portementaux et améliorant les capacités cognitives.
Approche prometteuse ? Les chercheurs avancée thérapeutique
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Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 29 août 2012 1635 le pensent, qui font remarquer que le lévéti-
racétam est l’un des anticonvulsivants qui auraient le moins d’effets secondaires. Ils ajoutent incidemment que leurs résultats confortent ceux, récents, obtenus par une équipe de l’Université John-Hopkins qui vient de faire état d’une relative efficacité de ce médicament chez un petit nombre de per- sonnes présentant des troubles mnésiques.
Approche risquée ? En l’état actuel des con- naissances, quelques spécialistes le pensent.
Il n’est guère difficile pour eux de rappeler que l’on ne compte plus le nombre de mo- lécules provoquant un instant des effets spectaculaires chez les rongeurs de labora- toire, puis qui se sont révélées inefficaces ou toxiques lors d’essais cliniques dans l’espèce humaine.
«Les effets observés avec cet anticonvulsi- vant sont convaincants chez la souris lors d’une administration aiguë, avec une amé- lioration nette des anomalies électriques, mais ils paraissent moins durables à moyen terme», observe le Pr Philippe Amouyel, spécialiste d’épidémiologie cité par Le Monde.
Il doute que le lévétiracétam puisse prévenir ou ralentir le cours de l’Alzheimer. «Nous sommes conscients des échecs rencontrés dans ce domaine, mais les spécificités de notre traitement, qui n’agit pas directement sur les protéines amyloïdes, peuvent en faire une solution alternative» répond le Dr Sanchez. Rien n’interdit d’imaginer que des essais sauvages seront menés ici ou là avec ce médicament facilement accessible et dont les droits sont tombés dans le domaine pu- blic. Faut-il le redouter ?
Au moment où cette étude était publiée dans les PNAS, les multinationales pharma- ceutiques américaines Johnson & Johnson et Pfizer annonçaient qu’elles mettaient bruta- lement un terme à deux essais cliniques de phase III concernant la maladie d’Alzheimer.
Cette décision a été prise en plein accord avec les autorités sanitaires américaines. Ces
essais avaient pour but d’évaluer l’efficacité de l’anticorps monoclonal bapineuzumab.
Après différents travaux expérimentaux, ces firmes estimaient disposer d’arguments suffisants pour penser que l’administration de cette molécule pourrait, au minimum, ra- lentir l’évolution de la maladie neurologi- que dégénérative. Dans ces essais, menés sur plus d’un millier de personnes, le bapi- neuzumab était administré par voie intra- veineuse et testé contre un médicament pla- cebo ; ce à un stade encore peu avancé ou modéré de la maladie.
Selon les deux multinationales les premiers résultats disponibles démontrent que la mo- lécule n’a pas réussi à freiner la dégradation des fonctions cognitives. Il s’agissait là d’es- sais dont les résultats étaient très attendus, aucun médicament n’ayant aujourd’hui fait la preuve d’une véritable efficacité contre cette maladie. Les premières informations négatives avaient commencé à circuler il y a quelques jours dans les milieux médicaux, mais Pfizer n’avait prévu de les commenter que début septembre lors d’un congrès de la Fédération européenne des sociétés neuro- logiques organisé à Stockholm. Trop tard.
En dépit de cet échec, les firmes ont annoncé qu’elles poursuivaient leurs essais cliniques menés avec la même molécule mais admi- nistrée par voie sous-cutanée.
Faut-il continuer à cibler la protéine bêta- amyloïde ? C’est là une question de stratégie militaire dont les enjeux médicaux et finan- ciers sont considérables. Et à laquelle aucun général d’armée ne semble en mesure de ré- pondre. Dernier bulletin en date, celui de l’agence Reuters. Il souligne que désormais l’attention va se porter vers la publication des résultats obtenus par le solanezumab, autre anticorps monoclonal développé cette fois par Eli Lilly & Co. Les généraux se réu- niront ensuite, une fois encore.
Jean-Yves Nau jeanyves.nau@gmail.com
1 Sanchez PE, Zhu L, Verret L, et al. Levetiracetam sup- presses neuronal network dysfunction and reverses sy- naptic and cognitive deficits in an Alzheimer’s disease model. Prot Natl Acad Sci U S A, epub ahead of print.
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