Facteurs de risque et prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez les patients non VIH

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Facteurs de risque et prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez les patients non VIH

CHATELANAT, Olivier, et al.

Abstract

La pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PcP) atteint les patients immunosupprimés. La prophylaxie par cotrimoxazole est efficace et ses indications chez les patients infectés par le VIH sont bien établies. Chez les patients non VIH, le pronostic est plus sombre et les examens diagnostiques sont de plus faible sensibilité. Les recommandations de prophylaxie en hématologie, en oncologie et lors de transplantation d'organes solides sont basées sur des avis d'experts. En milieu rhumatologique, l'incidence de PcP est principalement liée à l'administration de corticostéroïdes. Certaines maladies inflammatoires, un taux de lymphocytes CD4 bas et l'administration d'anti-TNFα, de rituximab ou de cyclophosphamide augmenteraient le risque. L'immunosuppression pour les maladies inflammatoires de l'intestin ne semble pas justifier une prophylaxie.

CHATELANAT, Olivier, et al . Facteurs de risque et prophylaxie de la pneumonie à

Pneumocystis jirovecii chez les patients non VIH. Revue médicale suisse , 2018, vol. 14, no.

623, p. 1829-1833

PMID : 30329227

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:128400

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MÉDECINE INTERNE GÉNÉRALE

Facteurs de risque et prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez les patients non VIH

La pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PcP) atteint les patients immunosupprimés. La prophylaxie par cotrimoxazole est efficace et ses indications chez les patients infectés par le VIH sont bien établies. Chez les patients non VIH, le pronostic est plus sombre et les examens diagnostiques sont de plus faible sensibilité. Les recommandations de prophylaxie en hématologie, en oncologie et lors de transplantation d’organes solides sont basées sur des avis d’experts. En milieu rhumatologique, l’incidence de PcP est principalement liée à l’administration de corticostéroïdes.

Certaines maladies inflammatoires, un taux de lymphocytes CD4 bas et l’administration d’anti-TNFα, de rituximab ou de cyclo- phosphamide augmenteraient le risque. L’immunosuppression pour les maladies inflammatoires de l’intestin ne semble pas justifier une prophylaxie.

Risk factors and prophylaxis of Pneumocystis Jirovecii pneumonia in HIV-negative patients Pneumocystis jirovecii (formely carinii) pneumonia (PcP) affects immunosuppressed patients. Cotrimoxazole prophylaxis has proven to be effective and its indications in HIV patients are well esta- blished. In non-HIV patients, the prognosis is poorer and diagnostic tests are of lower sensitivity. Recommendations for prophylaxis in hematology, oncology and solid organ transplantation are based on expert consensus. In rheumatology, the incidence of PcP is mainly related to the administration of corticosteroids. For some inflam- matory diseases, a low CD4 cell count, and the administration of anti-TNFα, rituximab or cyclophosphamide may increase the risk.

There are currently no well-defined concise guidelines concerning prophylaxis for immunosuppressed patients with inflammatory bowel diseases.

INTRODUCTION

La pneumonie à Pneumocystis jirovecii, (anciennement carinii) (PcP) est une infection fongique atteignant les patients im­

munosupprimés. Pneumocystis est observé pour la première fois en 1909 chez le cochon d’Inde par le Dr Chagas, qui le

considère alors comme un stade du cycle de vie de Trypanosoma cruzi. Il est distingué de ce dernier en 1910 par le Dr Carini qui le découvre chez le rat.

Durant la Seconde Guerre mondiale, plusieurs cas de pneumo- nies interstitielles à cellules plasmocytaires sont décrits chez des enfants dénutris et les recherches du Dr Jirovec en 1952 révèlent que P. jirovecii en est à l’origine. Par la suite, des cas sporadiques de PcP se présentent chez des patients atteints de déficit immunitaire primaire ou d’hémopathies malignes.

En 1981, un article du New England Journal of Medicine révélant 11 cas de PcP chez des jeunes hommes homosexuels ou toxi­

comanes au compte lymphocytaire effondré, marque le début des maladies opportunistes accompagnant le VIH.¹

Dans les années 1990, la mise sur le marché des thérapies antirétrovirales et les recommandations de prophylaxie permettent une nette diminution de PcP. Toutefois, la large prescription d’immunosuppresseurs contribue à l’apparition de cas de plus en plus fréquents chez des patients non VIH.

Les facteurs de risque chez ces derniers sont encore mal définis. Cet article a pour objectif de rappeler chez qui le diagnostic de PcP doit être évoqué en cas de symptomato­

logie suspecte et d’établir un état des lieux des connais­

sances actuelles concernant la prophylaxie chez les sujets non VIH.

MANIFESTATIONS, DIAGNOSTIC ET PRONOSTIC

Récemment, une étude prospective multicentrique, menée en France sur 544 patients, relevait les caractéristiques de la PcP selon le statut VIH.² Si ce dernier était négatif, les patients rapportaient moins de symptômes respiratoires mais présen­

taient une hypoxémie plus sévère. Les taux d’admissions aux soins intensifs, d’intubations et de décès étaient plus impor­

tants dans le groupe non VIH (tableau 1). Dans la littérature, il est retrouvé une mortalité entre 28 et 53 % chez les patients non VIH et entre 17 et 30 % chez les patients VIH.³

P. jirovecii ne se cultivant pas, le diagnostic de PcP se fait à l’examen microscopique d’expectorations induites, rarement effectuées aux Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), ou de liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA) après coloration ou immunofluorescence. En cas d’examens non contributifs, il est possible d’effectuer une PCR en temps réel (rtPCR : real­time PCR) dont la valeur prédictive négative est proche de 100 % lorsqu’elle est effectuée sur le LBA, permettant ainsi Dr OLIVIER CHATELANAT^a, Pr CHRISTIAN VAN DELDEN^b, Dr DAN ADLER^c,

Prs PIERRE-ANDRÉ GUERNE^d, MATHIEU NENDAZ^a et JACQUES SERRATRICE^a Rev Med Suisse 2018 ; 14 : 1829-33

a Service de médecine interne générale,

HUG, 1211 Genève 14, ^b Service des maladies infectieuses, HUG, 1211  Genève 14, ^c Service de pneumologie, HUG, 1211 Genève 14, ^d Service de rhumatologie, HUG, 1211 Genève 14 olivier.chatelanat@hcuge.ch | dan.adler@hcuge.ch

christian.vandelden@hcuge.ch | pierre-andre.guerne@hcuge.ch mathieu.nendaz@hcuge.ch | jacques.serratrice@hcuge.ch

REVUE MÉDICALE SUISSE

d’écarter le diagnostic si elle négative.⁴ Ce test est d’autant plus intéressant chez les patients non VIH, où une moindre charge fongique diminue la sensibilité des examens sous microscope.⁵ Cependant, le risque de faux positif chez des patients colonisés par P. jirovecii et infectés par un autre germe n’est pas négligeable. De plus, les patients avec lym­

phopénie ou sous traitement de corticostéroïdes seraient plus fréquemment colonisés.⁶ Une rtPCR quantitative pour­

rait différencier une infection d’une colonisation, mais le seuil pour cette distinction est encore débattu.⁷ Ce dernier est fixé à 30 cycles aux HUG. Ayant l’avantage d’être non inva­

sive, la mesure du taux sanguin du (1,3)­β­D­Glucan, compo­

sant polysaccharidique de la paroi de P. jirovecii, montre une sensibilité élevée, entre 90 et 95 %. Ce polymère étant présent dans plusieurs pathogènes (Candida spp et Aspergillus spp) la spécificité est plus faible, entre 78 et 83 %. Ainsi, ce test doit être effectué en complément des examens à haute spécificité précédemment cités.^8,9

INDICATION À LA PROPHYLAXIE ET FACTEURS DE RISQUE

En ciblant la synthèse d’ergostérol dont P. Jirovecii est dépourvu, les antifongiques classiques sont inefficaces. Le cotrimoxazole est la prophylaxie et le traitement de choix.

En inhibant le métabolisme de l’acide folique, il empêche la synthèse d’ADN. Les autres possibilités thérapeutiques sont la dapsone, l’atovaquone ou les aérosols de pentamidine.

Chez les patients VIH, les sociétés internationales recom­

mandent avec un haut niveau d’évidence une prophylaxie si les taux absolu et relatif de lymphocytes T CD4 sont infé­

rieurs à 200 cellules/mm³ et 14 % respectivement.¹⁰ Chez les patients non VIH, les indications se basent le plus souvent sur des avis d’experts (tableau 2). Les facteurs de risque sont peu connus et les recommandations sont parfois très contrastées, engendrant un risque de prescription inadéquate.

Une étude rétrospective de la clinique Mayo faite en 1996 avait révélé que 90,5 % de 116 patients ayant développé une PcP avaient reçu des corticostéroïdes le mois précédent le diagnostic.¹¹ Il est intéressant de noter que le dosage quoti­

dien en équivalent de prednisone et la durée d’administration de celle­ci le jour du diagnostic de PcP variaient en fonction

de la pathologie sous­jacente. En conséquence, un dosage seuil exposant à la PcP ne peut être commun à tous les patients non VIH.

Une méta­analyse de la Cochrane Collaboration parue en 2007 et mise à jour en 2014 reprenait toutes les études randomisées comparant une prophylaxie à un traitement sans activité contre P. jirovecii.¹² Les 13 études comprenaient des patients atteints d’hémopathies malignes ou ayant subi une trans­

plantation d’organes solides ou de moelle. Le cotrimoxazole montrait une bonne efficacité, avec une réduction relative de risque de 85 % permettant d’éviter un cas s’il était administré à 19  patients. Des effets secondaires graves sont survenus dans 3,1 % des cas, menant les auteurs à proposer une prophy­

laxie si le risque de PcP est supérieur à 3,5 %. L’absence d’autre cause d’immunosuppression ne permet pas d’extrapoler les données à l’ensemble des patients non VIH.

Hématologie et oncologie

Selon une conférence de consensus européenne (ECIL) une prophylaxie est recommandée durant les 6 mois qui suivent une greffe de cellules souches allogéniques et ce pour la durée du traitement immunosuppresseur qui l’accompagne.¹³ La même recommandation est établie pour les thérapies des leucémies lymphoïdes aiguës, de l’induction à la fin du traite­

ment de maintien. Pendant un traitement d’alemtuzumab (Anti­CD­52) et les 6 mois qui suivent son administration, ou durant les thérapies par fludarabine/cyclophosphamide/

rituximab et R­CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxo­

rubicine, vincristine et prednisone) une prophylaxie est éga­

lement justifiée.

Les déficits immunitaires primaires, tels que l’immunodéfi­

cience sévère combinée (SCID), le syndrome de Wiskott­

Aldrich ou l’agammaglobulinémie liée à l’X, bénéficient d’une prophylaxie à vie. Toutes ces recommandations s’appliquent aussi au domaine pédiatrique.

En oncologie, les patients sous traitement d’analogue des purines associé à un traitement lymphopéniant ou sous

Médicament Doses Remarques

Prophylaxie primaire recommandée

Cotrimoxa-

zole ^• 1 comprimé Forte 800/160 mg 3 ×/

semaine per os ou

• 1 comprimé 400/80 mg 1 ×/ jour per os

Alternatives

possibles Pentamidine Aérosol 300 mg par

inhalation 1 ×/mois Ne prévient pas les rares manifestations extrapulmonaires Dapsone 100 mg 1 ×/jour

per os Exclure un déficit en G6PD Atovaquone Suspension 1500

mg 1 ×/jour per os

TABLEAU 2 Prophylaxie recommandée Selon la Société européenne de recherche clinique sur le sida.¹⁰ Ces recommandations sont appliquées par extension chez les patients non VIH,²¹ mais les seules études effectuées dans ce groupe concernaient le cotrimoxazole.

VIH Non VIH

Délai médian entre les premiers symptômes

et le diagnostic 30 jours 7 jours

Symptômes

• Toux

• Dyspnée 76,2 %

79 % 54 %

73 % Saturation médiane en oxygène (gazométrie

artérielle) 95 % 91 %

Outcome

• Taux d’admission aux soins intensifs

• Taux de ventilation invasive

• Taux de décès sur l’hospitalisation

35 %11 % 4 %

30,5 %50 % 27 % (D’après réf. ⁴).

TABLEAU 1 Manifestation clinique et pronostic selon le statut VIH

REVUE MÉDICALE SUISSE

traitement de témozolomide avec radiothérapie cérébrale sont particulièrement à risque et une prophylaxie pourrait être considérée.¹⁴

Transplantation d’organes solides

Selon la Société américaine de transplantation, il est proposé une prophylaxie pour les 6 à 12 mois suivant la transplanta­

tion d’organes solides et à vie si cette chirurgie concerne les poumons ou l’intestin grêle.¹⁵ Dans le cadre de l’infection à cytomégalovirus (CMV), on peut observer chez les receveurs deux situations différentes : la présence d’une réplication à bas bruit prolongée, qui justifie une prophylaxie, mais aussi des infections aiguës, avec forte réplication virale, pour lesquelles le risque de PcP secondaire semble augmenter. A noter qu’un rejet nécessitant une intensification de l’immu­

nosuppression doit être accompagné de la prophylaxie.

Rhumatologie

Une récente étude cas­témoins en Corée du Sud a décrit des patients avec maladies rhumatologiques au bénéfice de corticostéroïdes à des dosages équivalents à 30 mg par jour de prednisone durant plus de 4 semaines.¹⁶ L’administration de la prophylaxie à 52 patients a permis d’éviter un cas de PcP.

Parmi les 262 cas sous cotrimoxazole, 2 patients ont dû être hospitalisés pour une agranulocytose et un syndrome de Stevens­Johnson. En tenant compte de la mortalité élevée de la PcP et de l’incidence d’effets secondaires sévères du cotri­

moxazole, cette étude était en faveur d’une prophylaxie chez les patients rhumatologiques sous un tel dosage de corticos­

téroïdes. Cependant, selon un travail rétrospectif recensant 293 cas de PcP entre 1990 et 2010, les taux d’incidence de pneumonie diffèrent en fonction de la maladie sous­jacente.¹⁷ Les patients atteints de polymyosite et dermatomyosite, de granulomatose avec polyangéite et de périartérite noueuse semblent particulièrement exposés. A l’inverse, un traitement immunosuppresseur pour une sarcoïdose, un syndrome de Sjögren, une artérite à cellules géantes (Horton) ou une polymyalgia Rheumatica semble trop rarement entraîner une PcP pour bénéficier d’une prophylaxie. Dernière pathologie rhumatologique recensée dans cette étude, la polyarthrite rhumatoïde présente un risque intermédiaire de PcP, laissant supposer que la prophylaxie devrait être débutée uniquement si le traitement de corticostéroïdes est accompagné d’autres facteurs de risque (tableau 3).

Concernant les autres traitements immunosuppresseurs, les anti­TNFα , tels que l’étanercept, l’infliximab ou l’adali­

mumab, sont suspectés d’augmenter le risque de PcP. Toute­

fois, une surveillance chez 5000 patients au bénéfice d’anti­

TNFα et atteints de polyarthrite rhumatoïde − pathologie à faible risque − a montré une incidence basse de PcP.¹⁸ Le rituximab, anticorps monoclonal anti­CD20, associé à d’autres immunosuppresseurs, engendrerait une augmenta­

tion de cas de PcP 3 à 6  mois après son administration, période à laquelle la déplétion des lymphocytes B est maxi­

male.¹⁹ Le cyclophosphamide semble exposer particulière­

ment à la PcP chez des patients à risque ou recevant d’autres immunosuppresseurs. Si le diagnostic de PcP doit être évoqué chez des patients avec symptomatologie suspecte et traités par anti­TNFα , rituximab ou cyclophosphamide, le

taux d’incidence ne semble pas justifier une prophylaxie en l’absence d’autre facteur de risque.

Maladie inflammatoire de l’intestin

Plusieurs études de cas ou de séries de cas ont semé le doute quant à la nécessité d’introduire une prophylaxie chez les patients présentant des maladies inflammatoires des intestins.

Une étude cas­témoins sur 108 604 patients avec une maladie de Crohn ou une rectocolite hémorragique a révélé une faible incidence de PcP. Si la prophylaxie était efficace à 100 %, il serait nécessaire de l’administrer à 3750 patients pour éviter un cas de PcP.²⁰ A la lumière de cette étude, une prophylaxie n’est pas indiquée chez ces patients, mais des possibles sous­

groupes à risque restent à définir.

Pneumologie

²¹

Certaines pathologies pulmonaires, tels que la sarcoïdose, les maladies interstitielles, la pneumonie cryptogénique organi­

sante, l’asthme ou la BPCO sévères, nécessitent parfois une administration prolongée de corticostéroïdes ou d’immu­

nosuppresseurs. Toutefois, probablement par manque de données, le risque et la prophylaxie de PcP ne sont pas évo­

qués dans les recommandations spécifiques de ces maladies établies par l’European Respiratory Society et l’American Thoracic Society. Le risque doit donc être évalué individuelle­

ment pour chaque patient selon la gravité de la maladie pulmonaire sous­jacente, ainsi que la dose et la durée de la corticothérapie. A noter que les traitements corticostéroïdes dans les fibroses idiopathiques n’étant à ce jour plus recom­

mandés, l’administration d’une prophylaxie n’est pas indi­

quée chez ces patients.²²

Prophylaxie guidée par le taux de CD4+

P. jirovecii se fixe aux pneumocytes de type I et est phagocyté puis dégradé par les macrophages alvéolaires. Les lymphocytes

Diagnostics Recours à une prophylaxie selon le dosage de corticostéroïdes (en  équivalent de prednisone par jour)

< 15 mg 15-30 mg > 30 mg

Granulomatose avec polyangéite +^b + +

Sclérodermie systémique –  +^a +

Dermatomyosite/polymyosite –  +^a +

Lupus érythémateux systémique –  + +

Polyarthrite rhumatoïde –  – +^a

(D’après réf. ²⁴).

TABLEAU 3 Prophylaxie chez les patients avec pathologies rhumatologiques

Ce tableau montre un exemple d’attitudes proposées par des avis d’experts et ne doit pas être considéré comme une recommandation ferme.

a Prophylaxie à considérer si un facteur de risque ou plus est présent.

b La prophylaxie peut être mise en suspend en présence de moins de 2 facteurs de risque.

Facteurs de risque : lymphopénie avant le traitement, taux de CD4 bas, utilisation de cyclophosphamide ou anti-TNFα ou rituximab concomitante et dosage initial de glucocorticoïdes de plus de 60 mg.

+ oui ; – : non.

MÉDECINE INTERNE GÉNÉRALE

T CD4 ayant un rôle central dans le recrutement et l’activa­

tion de ces derniers, leur défaillance ou leur diminution exposent à un risque accru de PcP. Une revue systématique reprenant 14 études, dont seulement une prospective, menées chez des patients non VIH révélait un taux de CD4 inférieur à 200/mm³ chez 73,1 % des 129 patients avec diagnostic de PcP pour lesquels les données sur ce seuil étaient disponibles.²³ Compte tenu des aspects méthodologiques des études incluses, d’une possible sensibilité encore limitée et surtout en l’absence d’étude comparative avec patients contrôles sans PcP, il semble difficile de recommander, isolément, un seuil de lymphopénie chez les patients non VIH pour introduire une prophylaxie.

CONCLUSION

Les facteurs de risque de PcP et les indications à une prophy­

laxie chez les patients non VIH sont à ce jour encore mal définis. Les hémopathies malignes, les transplantations de moelle osseuse et d’organes solides, les déficits immunitaires primaires, justifient la prescription d’une prophylaxie. Une prophylaxie à partir d’un dosage seuil de corticostéroïdes sans autre considération semble mener à une prescription

erronée. D’autres facteurs commencent à émerger dans la littérature, tels que certaines pathologies rhumatologiques, le cumul de certains immunosuppresseurs et un taux de lym­

phocytes CD4 bas. Toutefois, le taux d’incidence de PcP dans ces conditions est indéterminé ne permettant pas d’émettre des recommandations claires.

Conflits d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

Les hémopathies malignes, les transplantations de moelle osseuse et d’organes solides et les déficits immunitaires primaires doivent être accompagnés de la prescription d’une prophylaxie

Un traitement de corticostéroïdes expose à un risque élevé de PcP. Le dosage seuil pour l’introduction d’une prophylaxie dépend de la pathologie sous-jacente et est encore inconnu à ce jour

Les traitements de rituximab, de cyclophosphamide et d’anti- TNFα , ainsi qu’un taux de lymphocytes CD4 bas doivent être des arguments en faveur d’une prophylaxie ou éveiller la suspicion clinique d’une PcP en cas de symptômes compatibles

IMPLICATIONS PRATIQUES

1 Masur H, Michelis MA, Greene JB, et al. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia : initial manifestation of cellular immune dysfunction. N Engl J Med 1981;305:1431-8.

2 Roux A, Canet E, Valade S, et al.

Pneumocystis jirovecii Pneumonia in patients with or without AIDS, France.

Emerg Infect Dis 2014;20:1490-7.

3 Cordonnier C, Cesaro S, Maschmeyer G, et al. Fifth European Conference on infections in Leukemia (ECIL-5). Pneumo- cystis jirovecii pneumonia : still a concern in patients with haematological malignan- cies and stem cell transplant recipients. J Antimicrob Chemother 2016;71:2379-85.

4 Wilson JW, Limper AH, Grys TE, et al.

Pneumocystis jirovecii testing by real-time polymerase chain reaction and direct examination among immunocompetent and immunosuppressed patient groups and correlation to disease specificity.

Diagn Microbiol Infect Dis 2011;69:145-52.

5 Limper AH, Offord KP, Smith TF, Martin WJ. Pneumocystis carinii pneumonia. Differences in lung parasite number and inflammation in patients with and without AIDS. Am Rev Respir Dis 1989;140:1204-9.

6 Fritzsche C, et al. High prevalence of Pneumocystis jirovecii colonization among patients with autoimmune inflammatory diseases and corticosteroid

therapy. Scand J Rheumatol 2012;41:208-13.

7 Botterel F, Cabaret O, Foulet F, et al.

Clinical significance of quantifying Pneumocystis jirovecii DNA by using real-time PCR in bronchoalveolar lavage fluid from immunocompromised patients.

J Clin Microbiol 2012;50:227-31.

8 White PL, Backx M, Barnes RA.

Diagnosis and management of Pneumo- cystis jirovecii infection. Expert Rev of Anti Infect Ther 2017;15:435-47.

9 Bienvenu AL, Traore K, Plekhanova I, et al. Pneumocystis pneumonia suspected cases in 604 non-HIV and HIV patients. Int J Infect Dis 2016;46:11-7.

10 European AIDS Clinical Society (EACS) 2017. Guidelines are available online at www.eacsociety.org.

11 Yale SH, Limper AH. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency syndrome:

associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc 1996;71:5-13 12 *Stern A, Green H, Paul M, Vidal L, Leibovici L. Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immuno- compromised patients. Cochrane Database Syst Rev 2014;(10):CD005590.

13 Georg M, on behalf of the 6th European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6). ECIL guidelines for treatment of Pneumocystis jirovecii pneu- monia in non-HIV-infected haematology

patients. J Antimicrob Chemother 2016;2405-13.

14 Baden LR, Swaminathan S, Angarone M, et al. Prevention and treatment of cancer-related infections. NCCN Clinical practice guidelines in oncology.Version 2.2016. J Natl Compr Canc Netw 2016;14:882-913.

15 Martin SI, Fishman JA, AST Infectious Diseases Community of Practice.

Pneumocystis Pneumonia in Solid Organ Transplantation. Am J Transplant 2013;13:272-9.

16 Park JW, Curtis JR, Moon J, et al.

Prophylactic effect of trimethoprim-sulfa- methoxazole for pneumocystis pneumo- nia in patients with rheumatic diseases exposed to prolonged high-dose glucocorticoids. Ann Rheum Dis 2017;77:644-9.

17 **Fillatre P, Decaux O, Jouneau S.

Incidence of Pneumocystis jirovecii pneumonia among groups at risk in HIV-negative patients. Am J Med 2014;127.

18 Takeuchi T, Tatsuki Y, Nogami Y, et al.

Postmarketing surveillance of the safety profile of infliximab in 5000 Japanese patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:189-94.

19 Martin-Garrido I, Carmona EM, Specks U, Limper AH. Pneumocystis pneumonia in patients treated with rituximab. Chest J 2013;144:258.

20 Long MD, Farraye FA, Okafor PN, et al.

Increased risk of pneumocystis jiroveci pneumonia among patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2013;19:1018-24.

21 Liebling M, Rubio E, i^er S. Prophylaxis for Pneumocystis jiroveci pneumonia : is it a necessity in pulmonary patients on high-dose, chronic corticosteroid therapy without AIDS ? Expert Rev Med 2015;9:171-81.

22 Ganesh R, et al. on behalf of the ATS, ERS, JRS, and ALAT. An Official ATS/ERS/

JRS/ALAT Clinical Practice Guideline : treatment of idiopathic pulmonary fibrosis : executive Summary. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline.

Am J Respir Crit Care Med 2015:238-48.

23 Messiaen PE, Cuyx S, Dejagere T, et al.

The role of CD4 cell count as discrimina- tory measure to guide chemoprophylaxis against pneumocystis jirovecii pneumonia in human immunodeficiency virus-nega- tive immunocompromised patients : a sys- tematic review. Transpl Infect Dis 2017;19:e12651.

24 Winthrop KL, Baddley JW. Pneumocys- tis and glucocorticoid use : to prophylax or not to prophylax (and when?); that is the question. Ann Rheum Dis 2018;0:1-3.

* à lire

** à lire absolument