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Chimioembolisation et radioembolisation dans le carcinome hépatocellulaire

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Academic year: 2022

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DOSSIER

Nouvelles approches dans le traitement du CHC

Chimioembolisation et radioembolisation

dans le carcinome hépatocellulaire

Chemoembolization and radioembolization for HCC

Julien Edeline1, 2, Tanguy Rohou3, Marc Pracht1, Anne Guillygomarc’h4, Yan Rolland3, Vanessa Brun5, Samuel Le Sourd1, Karim Boudjema2, 6, Étienne Garin2, 7

1 Oncologie médicale, centre Eugène- Marquis, Rennes.

2 Inserm U991, Rennes.

3 Radiologie, centre Eugène-Marquis, Rennes.

4 Hépatologie, CHU de Pontchaillou, Rennes.

5 Radiologie, CHU de Pontchaillou, Rennes.

6 Chirurgie hépato-biliaire et diges- tive, CHU de Pontchaillou, Rennes.

7 Médecine nucléaire, centre Eugène- Marquis, Rennes.

Les modalités thérapeutiques du carcinome hépatocellulaire (CHC) se fondent fréquem- ment sur la classification de la Barcelona Clinic for Liver Cancer (BCLC) [1]. Les CHC de stade inter- médiaire (BCLC B), multifocaux mais sans extension vasculaire ou extra-hépatique, ont pour traitement recommandé la chimioembolisation transartérielle (TACE). Une modalité émergente de traitement intra-artériel est la radioembolisation, ou radio- thérapie interne sélective. Dans cette mise au point, nous résumerons les données actuelles concernant les 2 méthodes thérapeutiques.

Chimioembolisation

Indications

La (chimio)embolisation est une modalité de traitement qui associe plusieurs composantes : la chimioembolisation lipiodolée (CEL) conventionnelle correspond à l’administration par voie transartérielle hépatique, lors d’un geste de radiologie interven- tionnelle, d’un médicament ou d’une association de médicaments dans une solution de lipiodol, puis d’un agent embolisant. Plusieurs composantes de ce traitement peuvent être modifiées, comme il sera discuté dans les paragraphes suivants. Ce traite- ment est considéré comme celui de référence des CHC multifocaux du fait de la positivité de plusieurs études, et d’une revue systématique, dite de Llovet, de 2013, avec un risque relatif de décéder à 2 ans à 0,53, cliniquement significatif (2).

Les indications reconnues dans le monde occidental correspondent au CHC non opérable, non acces- sible à un traitement thermoablatif, sans extension extra-hépatique ou vasculaire (ou au maximum

envahissement d’une branche segmentaire), chez des patients avec bonne fonction hépatique (score de Child-Pugh au maximum B7, pas d’ascite) et rénale (clairance > 30ml/mn). Une contre-indica- tion importante à rappeler est la présence d’une papille non continente (pas de sphinctérotomie ou de dérivation chirurgicale). Des contre-indications peuvent aussi se voir en cas de difficultés vasculaires au cathétérisme (athérome).

Chimioembolisation ou embolisation ? Quelle chimiothérapie ?

Parmi les questions restant débattues, il y a celle de la place de la chimiothérapie dans la CEL. La méta-analyse de Llovet montrait une diminution du risque assez semblable entre CEL et embolisation (risques relatifs 0,59 et 0,42), mais un manque de puissance empêchait d’être statistiquement signi- ficatif pour l’embolisation seule (2). Un récent essai anglais ne montrait pas de différence de survie. L’ar- ticle incluait une méta-analyse comparant CEL et embolisation seule, sans aucune tendance en faveur d’un bénéfice en survie de la CEL (3). Un récent essai américain avec des billes chargées reproduisait ce résultat. L’embolisation sans chimiothérapie reste donc une approche légitime, notamment en cas de crainte quant à la tolérance.

De même, le choix de la chimiothérapie reste majo- ritairement fondé sur les pratiques de chaque centre, les essais consacrés à la question ne concluant pas de manière claire. Les pratiques varient de la mono- chimiothérapie (doxorubicine, cisplatine) aux poly- chimiothérapies. On le verra, une harmonisation peut être obtenue par l’utilisation de la doxorubicine avec les billes chargées (DEBDOX™). Celle-ci pourrait être

(2)

La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017 | 31 Les résultats d’études prospectives seront bientôt disponibles, mais devront être interprétés avec précaution.

» L’évaluation radiologique après traitement intra-artériel doit répondre à des critères spécifiques, notamment sur l’analyse de la vascularisation.

Yttrium-90 Microsphères

Highlights

»Transarterial chemoemboli- zation (TACE) is the standard treatment of intermediate stage (BCLC B) hepatocellular carcinoma (HCC).

»Many controversies still remain regarding the preferred modality of treatment, and dif- ferent prognostic scores have been proposed, with currently no consensus on the best to apply.

»Radioembolization is an emerging treatment strategy.

It could be of particular benefit in certain contexts: as down- staging (over TACE) or in case of vascular invasion (over sorafenib). Results of prospec- tive randomized trials are awaited, but will require cau- tious interpretation.

»Response evaluation fol- lowing transarterial treatment should be done according to specific guidelines, focusing on vascularization analysis.

Keywords

Primary liver cancer Transarterial treatments SIRT

Yttrium-90 Microspheres remise en cause en France par l’idarubicine (4). Par

ailleurs, la pratique a évolué, de cures répétées à inter- valles réguliers à une administration “à la demande”

cherchant à obtenir une dévascularisation maximale puis à ne traiter qu’en cas de nouvelle progression.

Enfin, il est également recommandé d’essayer d’ob- tenir un cathétérisme supra-sélectif, en allant au plus près de la tumeur, optimisant ainsi à la fois le traite- ment de la lésion et la préservation du foie adjacent.

Chimioembolisation aux billes chargées (DEB-TACE)

Une évolution technologique récente est donc l’uti- lisation de billes chargées (Drug-eluting beads, DEB- TACE). Cette technologie permet une délivrance locale de la chimiothérapie, augmentant ainsi les concentrations sur le site de traitement et diminuant le relargage systémique. Un avantage en est égale- ment une meilleure standardisation de la technique, avec des tailles de billes mieux définies, ainsi que la doxorubicine comme principal médicament utilisé.

De nombreuses études rétrospectives ont validé la faisabilité, la reproductibilité et les résultats de la technique. Une étude randomisée, PRECISION V (5), a comparé la DEB-TACE à la CEL, avec pour objectif principal une amélioration du taux de réponse objec- tive selon les critères de l’European Association for Study of the Liver (EASL). Cet objectif n’a pas été statistiquement atteint. Cependant, la DEB-TACE était associée à une meilleure tolérance. Ces résul- tats ont été confirmés dans d’autres études. La place de la DEB-TACE reste à ce jour matière à controverse, certains mettant en avant son absence de bénéfice en termes d’efficacité, avec un coût accru (non pris en charge en France), les autres mettant en avant sa moindre toxicité et sa meilleure standardisation.

Association avec des traitements systémiques

Plusieurs études se sont intéressées à l’association d’antiangiogènes avec la TACE. À l’heure actuelle, 3 études sont négatives avec le sorafénib, et 1 avec le brivanib (6). L’utilisation du sorafénib ne peut donc

pas être recommandée à l’heure actuelle lorsque la tumeur est contrôlée par la TACE, mais seulement lors de l’échappement, lorsque celui-ci n’est plus accessible aux traitements intra-artériels. La ques- tion pourra se reposer si l’on dispose de traitements systémiques plus efficaces et/ou moins toxiques.

Scores pronostiques

La population traitée par TACE apparaît hétéro- gène, comportant des patients à charge tumorale modeste mais non accessibles à la chirurgie ou à la radiofréquence, ou des tumeurs multifocales ou volumineuses. On observe notamment une franche augmentation de la survie globale dans les études récentes de TACE en comparaison des études de la décennie 1990, la survie à 2 ans passant par exemple de 29 % dans l’étude de Llovet (2) de 2002 à plus de 50 % dans l’étude SPACE d’association avec le sorafénib (6), probablement en grande partie du fait d’une sélection différente des patients traités.

Plusieurs scores pronostiques ont été proposés au cours des dernières années pour essayer de mieux cerner le profil des patients, afin de stratifier ces der- niers dans les études et éventuellement pour guider les traitements (tableau I, p. 32). Aucun score ne fait consensus à l’heure actuelle. Le score ART a par exemple été critiqué, considéré comme peu repro- ductible dans certaines séries françaises. Si l’intérêt pronostique de ces classifications est assez évident, l’apport en termes de modifications thérapeutiques est plus dur à évaluer.

Radioembolisation

Rationnel

La radioembolisation consiste en l’injection par voie intra-artérielle hépatique d’un radio-isotope apporté par un vecteur. L’approche anciennement développée a été l’utilisation de lipiodol marqué à l’iode 131.

Malgré des résultats prometteurs, notamment en cas de thromboses et en adjuvant après chirurgie, la technique nécessitait des mesures de radioprotec- tion contraignantes, et la survenue de complications

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DOSSIER

Nouvelles approches

dans le traitement du CHC Chimioembolisation et radioembolisation dans le carcinome hépatocellulaire

pulmonaires rares mais sévères a conduit à l’arrêt de la commercialisation du produit. Le développe- ment actuel repose sur des microsphères de verre ou de résine (2 produits commercialisés) marquées à l’yttrium 90. La différence essentielle entre les 2 pro- duits est la plus forte activité (50 fois supérieure) associée à chaque microsphère de verre comparati- vement aux sphères de résine, la dosimétrie n’étant donc pas comparable. Il convient de souligner que l’effet thérapeutique est lié à l’irradiation et non pas à l’embolisation (on devrait parler de radiothérapie interne sélective [SIRT] plutôt que de radioembo- lisation). Le traitement nécessite 2 artériographies réalisées au maximum à 2 semaines d’intervalle. La première consiste en l’injection de macro-agrégats d’albumine marqués au technétium, qui permet de vérifier l’absence de contre-indication (shunts diges- tifs non corrigeables par embolisation, ou shunts pulmonaires) et de calculer l’activité à administrer.

La deuxième va réaliser l’administration des micro- sphères marquées à l’yttrium 90. Un élément insuffi- samment pris en compte est la nécessité absolue de se positionner d’une manière extrêmement repro- ductible entre les 2 artériographies, pour avoir une bonne concordance de résultats. L’yttrium 90 va irradier à moins de 1 cm autour des sphères, ce qui permet de limiter les mesures de radioprotection, le traitement pouvant théoriquement être réalisé en ambulatoire. Le traitement est actuellement admi- nistré la plupart du temps de manière lobaire ; si des tumeurs sont présentes dans les 2 lobes hépatiques,

une deuxième injection controlatérale est réalisée 1 à 2 mois après la première. Les cures ne sont pas répétées, sauf en cas de progression secondaire d’une lésion qui avait bien répondu initialement.

Données actuelles

De nombreuses études rétrospectives, multi- centriques, ont confirmé la faisabilité, la bonne tolé- rance et l’efficacité de la radioembolisation dans le CHC (7,8). La tolérance semble meilleure que celle de la CEL ; la toxicité redoutée est la “radioemboli- zation-induced liver disease” (REILD), dont le taux de survenue de grade 3 est inférieur à 10 %, et qui peut être prévenue par une bonne sélection des patients (notamment bilirubine <35 μmol/l). Des données comparatives rétrospectives suggèrent une efficacité similaire en termes de survie, mais supérieure en termes de temps jusqu’à progression et de tolérance, par rapport à la CEL (9).

La plupart des études prospectives actuelles s’inté- ressent à la situation du CHC avancé ; la radioembo- lisation est alors comparée au sorafénib, et parfois en association avec le sorafénib (tableau II). Les résultats de plusieurs de ces études sont attendus pour 2017. On peut espérer que des résultats positifs permettront la prise en charge financière en France.

Ils devront être analysés avec précaution, car des indications spécifiques mal représentées dans ces études pourraient en tirer bénéfice.

Tableau I. Scores pronostiques proposés.

Nom du score Référence Caractéristiques étudiées Particularités

Score HAP Kadayalil, Ann Oncol 2013 AFP

Taille Bilirubine Albumine

4 classes pronostiques Classe HAP D associée à une mauvaise survie Sous-classifications BCLC B Bolondi, Sem Liv Dis 2012 Score de Child-Pugh

PS critères up-to-seven

4 classes pronostiques

Score STATE Hucke F et al.,

J Hepatol 2014 Albumine

CRP Critères up-to-seven

Score continu Score < 18 associé à une très mauvaise survie

Score ART Sieghart W et al.,

J Hepatol 2013 Réponse radiologique

Variation des ASAT Variation du Child-Pugh

Utilisé après 1re session

Score ABCR Adhoute X et al.,

J Hepatol 2014 BCLC initial

AFP initiale Réponse radiologique Variation du Child-Pugh

Utilisé après 1re session

ABCR : alpha-fetoprotein, BCLC, Child-Pugh and Response ; AFP : alpha-fœtoprotéine ; ART : assessment for retreatment with TACE ; ASAT : transaminases ; BCLC : Barcelona Clinic Liver Cancer ; CRP : protéine C réactive ; HAP : hepatoma arterial embolisation prognostic ; STATE : Selection for TrAnsarterial chemoembolisation TrEatment.

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La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017 | 33

Figure.

A et B. Évaluation préthérapeutique montrant un hépatocholangio carcinome du foie gauche avec envahissement de la branche portale gauche s’étendant au tronc (flèche).

C et D. Évaluation à 6 mois de la radioembolisation, montrant une réponse tumorale objective et une régression du thrombus. Le patient a pu bénéficier d’une chirurgie R0.

Cependant, une évolution métastatique pulmonaire a été constatée à 8 mois en post­

opératoire.

Pour quels patients doit-on penser à la radioembolisation ?

Quels que soient les résultats à venir des études ran- domisées dans des populations peu sélectionnées, on doit souligner des indications particulièrement intéressantes de la radioembolisation :

la première est celle du downstaging : il a pu être montré que la radioembolisation semblait plus efficace que la CEL dans les tumeurs plus avancées (9) ; de manière plus spécifique, pour les tumeurs excédant les critères de Milan, la radio- embolisation permettait un downstaging de manière plus fréquente que la CEL (10) ;

le traitement néo-adjuvant : la radioembolisation est associée à une hypertrophie du lobe controla- téral, y compris en cas de cirrhose (11). Elle peut avoir un intérêt double de contrôle tumoral et de préparation du foie controlatéral ;

l’invasion vasculaire : la radioembolisation est possible et semble très efficace en cas de thrombose porte, notamment lobaire. Nos données rétrospec- tives, confirmées par d’autres équipes, semblent indiquer une supériorité nette par rapport au sora- fénib dans cette indication (12).

La figure montre un exemple de réponse ayant permis une chirurgie secondaire chez un patient avec thrombose de la branche portale gauche s’étendant dans le tronc.

Évolutions potentielles

Des approches nouvelles permettront peut-être d’optimiser les résultats de la radioembolisa-

tion. Notre équipe a développé une approche de dosimétrie personnalisée consistant à chercher à obtenir une dose maximale à la tumeur, dépassant le seuil de 205 Gy (pour les sphères de verre) dont on a démontré qu’il était associé à la réponse (13).

Nos résultats rétrospectifs suggèrent un bénéfice Tableau II. Principaux essais de radioembolisation en cours.

Acronymes Nombre de patients

attendus Population cible Traitement

expérimental Fin du recrutement attendue ou effectuée

PREMIERE 258 BCLC B Radioembolisation

sphères de verre 2017 ?

SIRvenib 360 BCLC B ou C non

accessible à CEL Radioembolisation sphères de résine + sorafénib

Juin 2016

SARAH 400 BCLC B ou C non

accessible à CEL Radioembolisation

sphères de résine Mars 2015

STOP-HCC 400 BCLC B ou C non

accessible à CEL Radioembolisation sphères de verre + sorafénib

Été 2017

SORAMIC 430 BCLC B ou C non

accessible à CEL Radioembolisation

sphères de résine Été 2016

YES-P 360 Thrombose porte Radioembolisation

sphères de verre Arrêt prématuré

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DOSSIER

Nouvelles approches

dans le traitement du CHC Chimioembolisation et radioembolisation dans le carcinome hépatocellulaire

J. Edeline déclare avoir des liens d’intérêts avec Bayer et BTG.

Les autres auteurs n’ont pas déclaré leurs éventuels liens d’intérêts.

1. European Association For The Study Of The Liver; Euro- pean Organisation For Research And Treatment Of Cancer, collaborators. EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines:

management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56(4):908-43.

2. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoemboli- zation improves survival. Hepatology 2003;37(2):429-42.

3. Meyer T, Kirkwood A, Roughton M et al. A randomised phase II/III trial of 3-weekly cisplatin-based sequential transarterial chemoembolisation vs embolisation alone for hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 2013;108(6):1252-9.

4. Boulin M, Hillon P, Cercueil JP et al. Idarubicin-loaded beads for chemoembolisation of hepatocellular carcinoma:

results of the IDASPHERE phase I trial. Aliment Pharmacol Ther 2014;39(11):1301-13.

5. Lammer J, Malagari K, Vogl T et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treat- ment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33(1):41-52.

6. Lencioni R, Llovet JM, Han G et al. Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: The SPACE trial. J Hepatol 2016;64(5):1090-8.

7. Hilgard P, Hamami M, Fouly AE et al. Radioemboliza- tion with yttrium-90 glass microspheres in hepatocellular carcinoma: European experience on safety and long-term survival. Hepatology 2010;52(5):1741-9.

8. Sangro B, Carpanese L, Cianni R et al. Survival after yttrium-90 resin microsphere radioembolization of hepatocellular carcinoma across Barcelona clinic liver cancer stages: a European evaluation. Hepatology 2011;54(3):868-78.

9. Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L et al. Radioemboli- zation results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2011;140(2):497-507.e2.

10. Lewandowski RJ, Kulik LM, Riaz A et al. A comparative analysis of transarterial downstaging for hepatocellular carcinoma: chemoembolization versus radioembolization.

Am J Transplant 2009;9(8):1920-8.

11. Edeline J, Lenoir L, Boudjema K et al. Volumetric changes after (90)Y radioembolization for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: an option to portal vein embolization in a preo- perative setting? Ann Surg Oncol 2013;20(8):2518-25.

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19. Vouche M, Kulik L, Atassi R et al. Radiological-patho- logical analysis of WHO, RECIST, EASL, mRECIST and DWI:

Imaging analysis from a prospective randomized trial of Y90

± sorafenib. Hepatology 2013;58(5):1655-66.

Références bibliographiques

en survie de cette approche, notamment en cas de thrombose portale (14, 15). Nous poursuivons cette démarche dans une étude de phase II rando- misée (DOSISPHERE). Une autre approche pour les tumeurs peu volumineuses est de réaliser une injection segmentaire, augmentant ainsi la dose à la tumeur, ce qui permet des réponses complètes plus fréquentes (16).

Évaluation de la réponse

dans les traitements intra-artériels Que l’on parle de TACE ou de radioembolisation, les critères d’évaluation classiques en termes de taille tumorale sont insuffisants. En effet, on assiste à une dévascularisation qui témoigne de la nécrose, et seulement secondairement à une diminution de taille (qui peut prendre 6 mois pour la radio- embolisation). Pour la CEL, le dépôt de lipiodol doit aussi être pris en compte en tant que lésion non active. Pour la radioembolisation, on a également fréquemment des difficultés d’évaluation, avec des réactions inflammatoires puis fibreuses du foie traité,

entraînant des aspects hétérogènes. Le but du trai- tement va donc être de voir une perte de la prise de contraste artérielle des lésions. Cela a été formalisé dans les recommandations avec l’utilisation de cri- tères dits EASL ou mRECIST, qui sont plus efficaces pour prédire la survie (17, 18). Les critères de Choi pourraient également être intéressants lorsque le lipiodol n’est pas utilisé. L’utilisation de l’IRM de diffusion pourrait également être intéressante (19).

Conclusion

Les techniques d’injections intra-artérielles hépa- tiques gardent une place importante dans le traite- ment des CHC, particulièrement dans les tumeurs multifocales dites intermédiaires (BCLC B). Si plusieurs controverses persistent concernant la méthode de TACE la plus appropriée, cette technique reste la référence. La radioembolisation est une tech- nique émergente qui peut avoir des avantages par rapport à la CEL dans le cadre du downstaging ou du traitement néo-adjuvant, et par rapport au sorafénib dans le cadre des thromboses vasculaires.

Références

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