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| La Lettre du Sénologue • N° 79 - janvier-février-mars 2018DOSSIER
Radiothérapie du cancer du sein
Irradiation partielle et accélérée du sein
Accelerated partial breast irradiation
Y. Belkacemi*
,**, L. Colson-Durand*, N. Hanh To*
,**, O. Jmour*, M. Fayolle*
*Service de radiothérapie, AP-HP, hôpitaux universitaires Henri-Mondor et Centre Sein Henri-Mondor, Créteil.
** Université Paris-Est Créteil (UPEC) et Inserm U955 EQ07, Créteil.
L
e concept de l’irradiation partielle et accélérée du sein (IPAS) a été développé dès la fin des années 1990 essentiellement par des équipes américaines, notamment celle du William Beau- mont Hospital de Detroit (1, 2). Très rapidement, ce concept attractif pour réduire le temps de trai- tement et le nombre de mastectomies totales a conduit à l’utilisation de nombreuses techniques, incluant la curiethérapie interstitielle (avec une implantation immédiate en peropératoire ou dif- férée) ou par ballonnet (type MammoSite®) et les techniques d’IPAS utilisant la radiothérapie confor- mationnelle tridimensionnelle (RC 3D) avec ou sans modulation d’intensité.Ce développement a rapidement été encadré par des critères de sélection des patientes plus ou moins stricts et la nécessité d’un contrôle qualité optimal de la technique choisie par les centres (3).
Les années 2000 ont été marquées par un nombre important de publications monocentriques évaluant la toxicité et le score esthétique à court terme.
Durant la dernière décennie, parallèlement à l’ini- tiation de nombreux essais de phase III comparant l’IPAS à la radiothérapie de la glande mammaire en totalité, les sociétés savantes et les groupes coopérateurs d’experts ont défini un cadre pour l’utilisation de l’IPAS comme une option en dehors des études de phase III prospectives contrôlées. Ces recommandations étaient très importantes car les résultats à long terme de ces études ne seront disponibles que dans quelques années (4).
Critères de sélection des patientes
Les critères de sélection des patientes pour une IPAS ont fait l’objet d’un débat majeur durant ces dernières années. Pour mieux encadrer les indications et au vu des nombreuses expériences rapportées dans la littérature, les sociétés savantes
américaines et européennes ont publié, dès le début des années 2010, des recommandations pour permettre de sélectionner de façon stricte les patientes pouvant recevoir une IPAS en dehors d’essais thérapeutiques. Les recommandations de l’American Society for Radiation Oncology (ASTRO) ont été actualisées récemment (5), élargissant des critères de sélection des “patientes éligibles” pour une IPAS comme option thérapeutique. Globale- ment, le groupe à faible risque considéré comme éligible doit avoir les caractéristiques suivantes : taille tumorale inférieure à 2 cm, âge de plus de 50 ans, unifocalité de la lésion, berges d’exérèse négatives de plus de 2 mm, pN0 ou PN(i+), pas d’emboles vasculaires et des récepteurs hormonaux (RH) positifs. Depuis la mise à jour de ces recom- mandations, les carcinomes invasifs de faible risque sont maintenant éligibles s’ils respectent tous les critères de taille (< 2,5 cm), de grade histologique (bas grade, voire grade intermédiaire), des berges d’exérèse (> 3 mm) et de diagnostic dans le cadre du dépistage organisé du cancer du sein (5, 6).
Outre ces critères de sélection des patientes, le choix de la technique par l’équipe et la courbe d’appren tissage apparaissaient également comme des prérequis pour s’assurer du respect des critères de qualité de l’IPAS.
Techniques d’irradiation partielle et accélérée du sein
Dans cet article, nous n’aborderons que les tech- niques utilisant le concept du volume mammaire partiel traité par plusieurs fractions étalées sur plusieurs jours. En effet, le concept de l’irradiation peropératoire du lit tumoral délivrant une seule séance pendant la chirurgie ne peut être considéré comme une irradiation accélérée au sens pur du terme radiobiologique du fait de l’absence d’éta- lement de l’irradiation.
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Résumé
»
L’irradiation partielle et accélérée du sein est un concept basé sur une irradiation focalisée du lit opératoire à raison de 2 séances par jour par des doses par fraction élevées. Plusieurs techniques de curiethérapie ou de radiothérapie externe peuvent être utilisées. Le contrôle de qualité et le respect de la courbe d’apprentissage de la technique choisie sont incontournables.
»
Les études publiées avec un recul supérieur à 5 ans sont rassurantes en termes de rechute locale, très voisin de ceux observés avec la radiothérapie standard délivrée en 5 à 7 semaines. En attendant les essais randomisés, pour une utilisation hors étude, les groupes d’experts/coopérateurs européens et américains ont proposé des critères de sélection stricts des patientes atteintes d’un cancer de très bon pronostic chez les femmes ménopausées. En attendant, les résultats d’efficacité qui ne seront disponibles que dans plusieurs années, l’IPAS est une option chez des patientes très sélectionnées.
Mots-clés
Cancer du sein Radiothérapie Irradiation partielle du sein
Curiethérapie Contrôle local
Summary
»Accelerated partial breast irradiation (APBI) is a concept based on focused irradiation of the operating bed using two high dose fractions per day following one week. Several techniques such as brachy- therapy or external beam radiotherapy (EBRT) can be used.The quality assurance and the strict respect of the learning curve of the chosen technique are unavoidable.
»Published studies with a follow-up of more than 5 years are reassuring in terms of the risk of local recurrence.
The rates are close to those observed with EBRT delivered in 5 to 7 weeks. Pending ran- domized trials, for off-study use, European and American expert / cooperative groups have proposed selected patients with criteria of low risk postmenopausal women.
In the meantime, the efficacy results that will only be avail- able in several years, APBI is considered as an option in very selected patients.
Keywords
Breast cancer Radiotherapy
Partial breast irradiation Brachytherapy Local control
Les techniques de curiethérapie
La curiethérapie a été historiquement la technique la plus utilisée lors du développement de l’IPAS à travers de nombreuses études de phases I et II. La curiethérapie à haut débit de dose a été très large- ment utilisée avec 2 séances quotidiennes espacées de 6 heures. La procédure utilise soit une implan- tation interstitielle de tubes plastiques, soit d’autres dispositifs de type ballonnet avec une source centrale (MammoSite®) ou plusieurs vecteurs dans le ballonnet permettant une meilleure optimisation de la distri- bution de dose dans la cavité de tumorectomie. Les doses délivrées sont généralement de 34,0 à 38,5 Gy en 10 fractions à raison de 2 fractions par jour.
La curiethérapie interstitielle est réalisée après une implantation peropératoire ou différée. Elle a pour objectif d’optimiser la dose dans le lit opératoire remodelé (Europe) ou autour de la cavité de tumorec- tomie remplie de serome (Amérique du Nord) après l’exérèse tumorale. Les critères de qualité du trai- tement sont ceux connus pour le “boost” avec en plus des contraintes drastiques sur l’épaisseur de peau couvrant les tubes plastiques ou la surface du ballonnet. Cette contrainte peut conditionner, dans le contexte des hautes doses par fractions, les toxi- cités aiguës et/ou tardives et le score esthétique. Une épaisseur minimale de 20 mm recouvrant le dispositif de curiethérapie diminue significativement le risque de fibrose cutanée et le retentissement des séquelles tardives sur le score esthétique (7). Les dispositifs avec ballonnet rempli de sérum physiologique ont suscité un véritable engouement lors de leur appa- rition sur le marché. Leurs coûts et la lourdeur de la procédure ont limité leur utilisation par rapport à la RC 3D. Ainsi, dans l’essai du NSABP B-39 RTOG où toutes les techniques étaient autorisées, la pratique du MammoSite® s’est considérablement réduite au fil du temps au profit de la RC 3D (8).
Les techniques d’irradiation externe
La radiothérapie utilise des techniques conforma- tionnelles 3D avec ou sans modulation d’intensité qui permettent l’irradiation d’un volume généra- lement plus large que la curiethérapie. Elles sontdéveloppées avec 3 à 6 faisceaux selon la technique et en décubitus dorsal ou ventral pour exclure les organes à risque intrathoracique (cœur, poumons, côtes, etc.). Sur le plan de la dose quelle que soit la technique utilisée, il est généralement délivré 34,0 à 38,5 Gy en 10 fractions à raison de 2 frac- tions par jour, espacées de 6 heures. Ce temps permet en théorie la réparation des tissus sains.
Cette dose par fraction élevée est rendue possible grâce à la réduction du volume irradié. Ce dernier est défini soit en peropératoire (curiethérapie), soit grâce au repérage du lit opératoire par la mise en place de clips (RC 3D). De plus, la RC 3D est moins contraignante sur le plan logistique (anesthésie et bloc opératoire) et dosimétrique (distance requise entre les sources et la peau) que la curiethérapie.
En outre, la balistique de l’IPAS par RC 3D permet une distribution de dose plus homogène, exposant moins aux points chauds (“hot spots”) cutanés, redoutés en curiethérapie car ils augmentent le risque de cytostéatonécrose (9).
Sur le plan purement technique, 3 modalités de RC 3D sont actuellement utilisées. L’équipe du W. Beaumont (Royal Oak, Michigan) utilise une technique sophistiquée, avec de nombreux fais- ceaux (> 4), qui améliore l’homogénéité de la dose d’irradiation, mais délivre une dose plus impor- tante aux tissus sains (2). La technique de trai- tement en décubitus ventral, développée à New York, permet d’épargner les tissus pulmonaires et cardiaques, mais nécessite une table de traitement dédiée (10). Enfin, l’équipe de Boston utilise une technique d’irradiation simple et reproductible par 3 faisceaux dont 1 direct aux électrons (11).
Essais randomisés
et méta-analyses publiés dans l’IPAS
En dehors des essais intraopératoires, on dénombre 5 essais contemporains randomisés de non-infério- rité, dont 2 ont utilisé la curiethérapie à haut débit de dose (HDD) ou à bas débit pulsé (BDP) [12, 13]
et 3, la radiothérapie externe soit en RC 3D (14, 15), soit en radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité (RCMI) [16].
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DOSSIER
Radiothérapie du cancer du sein
Résultats de toxicité
Les taux de complications cutanées aiguës de grade 2 ou 3 sont significativement plus élevés dans les bras standard (4 à 62 %) que dans les bras IPAS, notam- ment par curiethérapie (0,4 à 3 %) ou par RC 3D (17 à 29 %). Avec la RC 3D, les taux de scores esthétiques bons ou excellents sont identiques dans les 2 bras, sauf dans l’étude de I.A. Olivotto et al., réalisée sur 2 135 patients, qui montre à 3 ans des taux de mauvais scores esthétiques de 29 % dans le bras IPAS contre 17 % dans le bras standard (p < 0,001) [15].
Avec la RCMI, L. Livi et al. ont rapporté un taux de toxicité cutanée aiguë de grade 2 de 0,8 % dans le bras IPAS contre 19 % dans le bras standard (16).
Dans les essais de non-infériorité utilisant la curie- thérapie (13, 17), les taux de toxicité tardive de grade 2-3 sont significativement plus élevés dans les bras standards délivrant 50 Gy en 25 fractions (5 à 7 %) que dans les bras utilisant la curiethérapie interstitielle à HDD délivrant 32 Gy (0,2 à 3 %). En revanche, les scores esthétiques sont moins bons avec l’IPAS qu’avec l’irradiation mammaire en totalité (OR = 2,32 ; IC95 : 1,69-3,18 ; p = 0,00001). En dehors de ces essais, les méta-analyses publiées ne peuvent pas être informatives sur l’IPAS telle qu’elle est définie dans cet article puisqu’elles incluent toutes les tech- niques d’IPAS délivrée entre 1 à 10 séances (18, 19).
Résultats d’efficacité
Dans des études anciennes sur des pièces de mastec- tomie totale, il a été montré une corrélation entre la présence de foyers infracliniques à distance de la tumeur primitive et la taille élevée de cette dernière.
Ces données ont légitimement fait poser la question de se passer d’une irradiation systématique de la glande mammaire en totalité. Les données à court terme sont rassurantes, y compris dans les essais randomisés. Dans l’essai hongrois de curiethérapie interstitielle, les taux de rechute à 10 ans étaient de 5 %. Cependant, cet essai de faible effectif a été vivement critiqué sur le plan méthodologique et sur le contrôle de la qualité technique (12). Dans le second essai européen de curiethérapie portant sur 1 184 malades, avec un suivi médian de 6,6 ans, les taux de rechute locale étaient équivalents : 1,4 % dans le bras IPAS contre 0,9 % dans le bras stan- dard (13). En RCMI, les résultats de l’un des essais disponibles ont été rapportés avec un recul de plus de 5 ans (16). Dans l’essai de L. Livi et al., sur 520 patientes randomisées, les taux étaient de 1,5 % à 5 ans quel que soit le bras considéré (16). L’essai IMPORT est le plus important avec 2 018 patientes incluses. Seuls des résultats très préliminaires ont été rapportés sans aucune différence entre les 2 bras (0,2 versus 0,5 %).
Tableau. Critères d’inclusion dans les essais d’IPAS utilisant la radiothérapie externe et la curiethérapie.
Critères IMPORT RAPID NSABP/RTOG GEC/ESTRO IRMA et SHARE TROG
Patients, n 2 100 2 128 4 300 1 170 3 302 2 094
Âge, ans > 50 > 40 > 18 > 40 > 49 > 55
Taille tumorale (mm) < 20 < 30 < 30 < 30 < 30 < 30
Nombre de N+ 0 0 0 à 3 0 à 1 µmétastase 0 à 3 0
Grade I-II I-III I-III I-III I-III I-II
Taille des berges (mm) > 2 Négative* Négative* > 2 invasif
> 5 CIS > 2 > 1
Techniques RC 3D + MI RC 3D RC 3D et CI et MMS CI à HDD et BDP RC 3D RC 3D, MMS, CI, IORT
Dose/fraction pour IPS - 38,5 Gy/10 fr RC : 38,5 Gy/10 fr CI
et MMS : 34 Gy/10 fr HDD : 34 Gy BDP : 50 Gy
38,5 Gy/10 fr 34 Gy ou 38,5 Gy
Bras standard 50 Gy/25 fr 50 Gy/25 fr 50 Gy/25 fr 50 Gy/25 fr 50 Gy/25 fr 50 Gy/25 fr
ou 42,5 Gy/16 fr ou 45 Gy/15 fr
CT autorisée Oui Oui Oui Oui Non 3e bras TAM
ou IA sans RT
* La taille de la berge est non précisée.
BDP : bas débit pulsé ; CI : curiethérapie interstitielle ; CIS : carcinome in situ ; CT : chimiothérapie ; HDD : haut débit de dose ; IA : inhibiteur de l’aromatase ; IORT : IntraOperative Radiation Therapy ; IPS : irradiation partielle du sein ; MI : modulation d’intensité ; MMS : MammoSite® ; RC 3D : radiothérapie conformationnelle en 3D ; TAM : tamoxifène.
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DOSSIER
Essais en cours
De nombreux essais sont en cours d’inclusion ou sont clôturés. Le tableau présente les différences les plus marquées en termes de critères d’inclusion. L’un des éléments communs à ces essais est la nécessité d’inclure un nombre important de patientes pour démontrer une équivalence entre l’IPAS (quelle que soit la technique utilisée) et la radiothérapie mammaire classique. Globalement, les critères liés aux patientes sont très homogènes avec une limite d’âge inférieure minimale de 40 ans. Sur le plan tumoral, la taille ne doit pas dépasser 30 mm avec un contrôle strict des berges chirurgicales. En fait,
les 2 essais américain (RTOG-NSABP B39) et italien (IRMA) permettent l’inclusion de patientes avec des ganglions pathologiques (N+).
Concernant la dose d’IPAS, elle est fixée à 34,0 Gy ou 38,5 Gy en 10 fractions, à raison de 2 fractions par jour par radiothérapie externe ou curiethérapie, comparée au bras standard délivrant 50 Gy en 25 frac- tions. Quatre essais sur 6 autorisent la chimiothérapie adjuvante et 1 seul (l’australien du TROG) évalue un troisième bras avec une hormonothérapie seule versus l’IPAS pour des patientes ayant un très bon pronostic.
En France, l’essai SHARE a été clôturé après l’inclu- sion de 1 000 patientes. Une analyse conjointe avec l’essai italien IRMA est envisagée. ■
Y. Belkacemi, L. Colson-Durand, N. Hanh To, O. Jmour, M. Fayolle déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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