Le point sur l hépatite médicamenteuse

Focus sur...

1 Service d’Hépatogstroenterologie, CHU Hassan II-Fès. Université Sidi Mohamed Ben Abdellah -Fès. Maroc

2 Service de Gastroenterologie, CHR AGADIR. Université Ibn Zohr Agadir. Maroc

* @ : [email protected]

H. ABID

, N. LAHMIDANI

, M. EL YOUSFI

, D. BENAJAH

, M. EL ABKARI

, N. AQODAD

, SA. IBRAHIMI

Le point sur l’hépatite médicamenteuse

Update on drug induced liver injury

Abstract

The drug induced liver injury is very diverse and can present all the tables of the non iatrogenic pathology of the liver. They are the leading cause of fulminant hepatitis. Overdose, voluntary or not, with acetaminphen contributes for almost 50% of cases. Idiosyncratic hepatitis occurring at a therapeutic dose is also an important cause, the frequency of which is equivalent to that of all viral hepatitis. More than 1200 drugs are currently listed as potentially hepatotoxic. Diagnosis is often even more diffi cult because of self-medication. The accountability of a drug is often diffi cult based on chronological and clinical criteria. Drug-induced hepatitis has no specifi c treatment, apart from paracetamol poisoning. The main measure is to stop exposure to the causative agent to prevent aggravation of liver injury.

Key words : Drug hepatitis; overdose, paracetamol

Résumé

Les hépatites médicamenteuses sont très diverses et peuvent présenter tous les tableaux de la pathologie non iatrogène du foie. Elles représentent la principale cause d’hépatite fulminante. Le surdosage volontaire ou non au paracétamol contribue pour presque 50 % des cas. Les hépatites idiosyncrasiques qui surviennent à dose thérapeutique représentent également une cause importante, dont la fréquence est équivalente à celle de l’ensemble des hépatites virales. Plus de 1 200 médicaments sont actuellement répertoriés comme potentiellement hépatotoxiques. Le diagnostic est souvent encore plus diffi cile du fait de l’automédication. L’imputabilité d’un médicament est souvent diffi cile reposant sur des critères chronologiques et cliniques. Les hépatites médicamenteuses n’ont pas de traitement spécifi que, hormis l’intoxication au paracétamol. La principale mesure est d’interrompre l’exposition à l’agent responsable pour éviter une aggravation de l’atteinte hépatique.

Mots clés : Hépatite médicamenteuse ; surdosage ; paracétamol

L’Hépatite médicamenteuse (HM) est défi nie comme l’ensemble des lésions hépatiques causées par divers médicaments, herbes ou autres xénobiotiques, conduisant à des anomalies des tests hépatiques ou à un dysfonctionnement hépatique, après exclusion des autres étiologies [1]. Il s’agit d’une des principales causes d’insuffi sance hépatique aiguë aux Etats- Unis avec un taux estimé à 13 % [2]. Le paracétamol est le médicament le plus souvent étudié parmi les médicaments hépatotoxiques. Cependant, une large gamme d’agents pharmacologiques différents peut induire des lésions hépatiques. C’est un problème de santé publique constituant un véritable challenge pour le clinicien, l’industrie pharmaceutique et les autorités sanitaires.

Epidémiologie et facteurs de risque

Epidémiologie

L’HM représente 20 à 40 % de tous les cas d’insuffi sance hépatique fulminante. Bien que l’incidence des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse ait été signalée comme allant de 1 à 10 000 à 100 000 [3].

L’incidence réelle des HM est diffi cile à discerner en raison d’un dénominateur inconnu du nombre de personnes recevant un médicament, de l’absence d’un test objectif simple pour le diagnostic d’HM, du manque de consensus sur les anomalies des

d’attribution du lien de causalité à un seul parmi de nombreux médicaments et de l’insuffi sance de rapports systématiques.

En Islande, 96 cas de DILI ont été identifiés entre 2010 et 2011, et l’incidence annuelle brute était de 19,1 (IC à 95%, 1,54-23,3) cas pour 100 000 habitants [4]. Cette incidence est plus élevée que celle de l’étude française, qui avait rapporté une incidence annuelle de 13,9 cas pour 100 000 habitants [5]. Un réseau de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse a été créé aux Etats- Unis depuis 2003 pour comprendre les causes, les facteurs de risque et les résultats des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse [6].

Facteurs de risque

De nombreux facteurs peuvent favoriser une hépatotoxicité médicamenteuse, tels que l’âge et le sexe féminin, des facteurs nutritionnels (jeûne et dénutrition), métaboliques (obésité et diabète), ou génétiques (polymorphismes de gènes impliqués dans la détoxifi cation des médicaments ou dans les fonctions mitochondriales). L’alcoolisme chronique et la grossesse ont été décrits dans la littérature pour augmenter le risque d’HM [6, 7]. Il est important de souligner que pour l’ensemble des médicaments potentiellement toxiques pour le foie, le risque d’hépato-toxicité dépend aussi de la dose et de la Les hépatites médicamenteuses sont très diverses et

peuvent présenter tous les tableaux de la pathologie non iatrogène du foie. Elles représentent la principale cause d’hépatite fulminante. Le surdosage volontaire ou non au paracétamol contribue pour presque 50 % des cas. Les hépatites idiosyncrasiques qui surviennent à dose thérapeutique représentent également une cause importante, dont la fréquence est équivalente à celle de l’ensemble des hépatites virales. Plus de 1200 médicaments sont actuellement

répertoriés comme potentiellement hépatotoxiques.

Le diagnostic est souvent encore plus diffi cile du fait de l’automédication. L’imputabilité d’un médicament est souvent diffi cile reposant sur des critères chronologiques et cliniques. Les hépatites médicamenteuses n’ont pas de traitement spécifi que, hormis l’intoxication au paracétamol. La principale mesure est d’interrompre l’exposition à l’agent responsable pour éviter une aggravation de l’atteinte hépatique.

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Physiopathologie

De nombreux médicaments sont métabolisés au sein de l’organisme, et en particulier au niveau du foie. Ce métabolisme peut comprendre plusieurs étapes incluant une biotransformation par le(s) cytochrome(s) P450 et la conjugaison du métabolite généré avec une molécule endogène (acide glucuronique, sulfate, acétate, glycine, ...).

En général, ce métabolisme rend les médicaments plus solubles en phase aqueuse, permettant une meilleure élimination par voie urinaire et biliaire (Figure 1).

Les mécanismes de l’hépato-toxicité, parfois complexes, ne sont malheureusement pas connus pour tous les médicaments. Par ailleurs, deux mécanismes importants de toxicité hépatique sont à évoquer : la génération d’un métabolite réactif par l’intermédiaire du cytochrome P450 et les dysfonctionnements mitochondriaux. Ainsi, au cours des hépatites toxiques par surdosage (Figure 2).

La génération d’un métabolite réactif en grande quantité est susceptible d’induire un stress oxydant majeur et une perturbation de la perméabilité des membranes mitochondriales qui peuvent entraîner la mort des hépatocytes. Chez de rares sujets, la production d’un métabolite réactif peut générer un néo-antigène qui stimule la réponse immune et

induit une hépatite de type immuno-allergique ou idiosyncrasique indépendant de la dose (Figure 3).

L’acetaminphen (paracétamol) provoque généralement des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse en fonction de la dose. La plupart des autres médicaments provoquent un schéma d’hépato-toxicité indépendant de la dose [8].

Les hépatocytes ne sont pas les seules cellules du foie à être impliquées au cours des HM. Ainsi, les macrophages résidents (cellules de Kupffer) et les cellules étoilées peuvent être impliqués, par exemple au cours de l’aggravation de la stéatose en stéato- hépatite, voire en cirrhose. Les cholangiocytes et les cellules endothéliales bordant les sinusoïdes peuvent également subir des dommages, mais les mécanismes impliqués sont méconnus (Figure 4) [9].

Figure 1 : Métabolisme des médicaments

Figure 2 : Hépatite toxique par surdosage

Figure 3 : Hépatite idiosyncrasique immunoallergique

Diagnostic positif

Comment l’HM se présente-t-elle cliniquement ?

L’HM peut être complètement asymptomatique diagnostiquée lors de réalisation de tests hépatiques pour d’autres raisons. Sinon, on peut avoir des symptômes variables à type d’asthénie, anorexie, nausée et vomissements, douleurs abdominales, ictère isolé, un tableau d’hépatite aigue ou d’angiocholite. Des signes d’hypersensibilité peuvent être présents chez certains patients.

Comment établir le diagnostic ? [10]

Le lien de causalité est basé essentiellement sur des critères chronologiques et des critères cliniques permettant d’éliminer d’autres causes et de démontrer le rôle du médicament suspecté (Tableau I).

Figure 4 : Différents types d’hépatotoxicité médicamenteuse selon les cellules atteintes [9]°

Critères chronologiques

- Intervalle entre début du traitement suspecté et début de l’atteinte hépatique : critère variable - Disparition des anomalies hépatiques après

arrêt du traitement°: critère très suggestif - Rechute des anomalies hépatiques après une

ré- administration accidentelle du médicament causal : excellent critère diagnostique mais peut être extrêmement dangereuse voire mortelle par hépatite fulminante

Critères cliniques

Exclusion des autres causes d’atteinte hépatique A chercher°:

- Antécédents de maladies hépatiques ou biliaires ;

- Alcoolisme ; - Toxicomanie ; - Transfusion sanguine ;

- Intervention chirurgicale récente ; - Voyage dans un pays d’endémie, … ; A réaliser°des bilans appropriés pour°éliminer°:

- Hépatite virale ;

- Obstruction biliaire (échographie, etc.) ; - Hépatite ou cholangite auto-immune ; - Ischémie/congestion hépatique (par dys-

fonctionnement cardiaque ou hypo-volémie), particulièrement chez les personnes âgées ou ayant un risque cardiovasculaire, une maladie de Wilson, ....

Présence de caractères qui orientent vers une cause médicamenteuse

- Age supérieur à 50 ans ;

- Ingestion de nombreux médicaments ; - Ingestion d’un agent hépatotoxique connu ; - Présence d'auto-anticorps spécifi ques (par

exemple les anticorps anti-M6 qui orientent vers l'HM à l'isoniazide) ;

- Présence du médicament dans le sang (paracétamol, vitamine A, ...) ;

- Signes d’hypersensibilité, bien qu’incomplè- tement spécifi ques, constituent un argument positif ;

- Biopsie hépatique avec présence de dépôt de médicament (exemple: vitamine A) ou de lésions suggestives d’une réaction médicamenteuse (stéatose microvésiculaire, infi ltrat éosinophile ou des lésions centro-lobulaires, ou le tout associé).

Tableau I : Critères d’élimination des autres causes d’une hépatite médicamenteuse

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Comment évaluer la gravité ?

L’évaluation de la gravité de l’HM est une étape primordiale de prise en charge, elle consiste en : La recherche de signes de gravité à savoir le

dosage du Temps de Prothrombine (+/-facteur V) et la présence de signes neurologiques

L’évaluation du terrain général en cherchant la notion d’amaigrissement, d’intoxication alcoolique chronique ou de pathologie grave associée La recherche d’une maladie hépatique sous-jacente

Classifi cation et tableaux cliniques des hépatites médicamenteuses

L’hépatite aiguë est la plus fréquente avec trois formes principales défi nies en fonction des taux des phosphatases alcalines (PAL), des alanine aminotransférases (ALAT) ainsi que le rapport ALAT/

PAL (R) (Tableau II).

Hépatite cholestatique

Elle se manifeste par un ictère discret, prurit intense, parfois formes pseudo lithiasiques. Les transaminases sont normales ou peu élevées, les PAL augmentées.

L’évolution est favorable. Les principaux médicaments incriminés sont représentés sur le Tableau III.

Hépatite mixte

Dans ce cas, l’ALAT et les PAL sont toutes deux augmentées avec un R entre 2 et 5. Les manifestations cliniques et biologiques associent celles observées au cours des hépatites cytolytiques et cholestatiques.

Hépatite cytolytique

Souvent plus sévère, elle est indépendante de la dose et de la durée du traitement. Elle se manifeste par une asthénie, anorexie, vomissements, douleurs abdominales puis ictère et parfois gros foie sensible.

La biologie objective une augmentation de la bilirubine surtout conjuguée, augmentation des transaminases 6 à 15N. L’évolution est globalement plus mauvaise avec une mortalité de 10 à 20 % surtout s’il y a réintroduction Tableau II : Formes cliniques des hépatites aigues

médicamenteuses

cytolytique cholestatique mixte

fréquente rare fréquente

ALAT>2N ouR>5

PAL>2N ouR<2

2<R<5

R= ALAT ( N)/PAL (N) ; ALAT: alanine aminotranstérase ; PAL: phosphatase alcaline ; N: limite supérieure de la normale

Tableau III : Hépatites cholestatiques ou mixtes (exemples)

Cholestase pure

Contraseptifs oraux : oestrogènes +troléandomycine stéroides anabolisants

Hépatite cholestatique et/ou mixte Anticancéreux et immunosuppresseurs

Amsacrine, aminoglutéthimide, azathioprine, BCG thérapie, busulfan, chloramblcil, chlorozotocine, ciclosporine, cisplatine,citarabine, étoposide, fl uorouracile, hydroxycarbamide, interleukine 2, mercaptopurine, mitomycine, tamoxifène, thioquanine

Médicaments cardiovasculaires

Acénocoumarol, aprindine, amiodarone, benziodarone, captopril, dihydralazine, diltiazem, dizopyramide, énalapril, fl écaine, methyldopa, mexilétine, nifédipine, papavérine, phénindione, procainamide, propafénone, quinidine, ticlopidine, vérapamil

Médicaments utilisés en gastroenterologie

Cimétidine, mésalazine, pénicillamine, ranitidine, sulfasalazine Médicaments utilisés dans les maladies endocriniennes métaboliques et nutritionnelles

atorvastatine, carbimazole, carbutamide, clofi brate, fénofi brate, fl uvastatine, glibenclamide, pravastatine, tamoxifène, troglitazone

Médicaments utilisés dans les maladies infectieuses et parasitaires Albendazole, association amoxicilline-acide clavulanique, céfalexine, céphalosporine, ciprofl oxacine, chloramphénicol, clarithromycine, cloxcilline, cotrimoxazole, dapsone, didanosine, érythromycine et ses dérivés, éthambutol, griséofulvine, josamycine,kétoconazole, métronidazole, minocycline, nitrofurantoine, norfl oxacine, ofl oxacine, oxacilline, pénicilline, rifampicine, roxithromycine, stavudine, sulfamides, ritonavir, tétracycline, thiabendazole, troléandomycine, zidovudine

Médicaments utilisés en neuropsychiatrie

Acide valproique, amitriptyline, carbamazépine, chlordiazépoxide, clomipramine, chlorpromazine et autres phénothiazines, désipramine, diazépam, dosulépine, halopéridol, iproniazide, imipramine, iprindole,lamotrigine, miansérinephénobarbital, phénytoine, tianeptine, trazodone, triazolam, zimélidine

Médicaments utilisés dans les maladies rhumatismales, la goutte et antalgiques Acide tiaprofénique, allopurinol, baclofène, buprénorphine,

dextropropoxyfène, diclofénac, difl unisalibuprofène, indométacine, kétoprofène, naproxène, nimésulide, pénicillamine, phénylbutazone, piroxicam, probénécide, sels d’or, sulindac, sulfasalazine Médicaments utilisés en dermatologie

Etrétinate, isotrétinoine, minoxidil, oxatomide

accidentelle du produit. Les principaux médicaments incriminés sont représentés sur le tableau IV.

Par ailleurs, l’HM peut évoluer sur un fond chronique avec tableau d’hépatite chronique active, de cirrhose, de cholangite sclérosante voire même un carcinome hépatocellulaire.

Prise en charge

Le traitement consiste en l’arrêt immédiat et défi nitif du médicament responsable [6]. La N-acétylcystéine est l’antidote à l’intoxication par l’acetaminphen. Cependant, la N-acétylcystéine par voie intraveineuse améliore la survie en cas d’insuffi sance hépatique aiguë non liée à l’acetaminphen. L’effi cacité des glucocorticoïdes dans les formes immunoallergiques n’a pas été démontrée jusqu’ici. Dans les formes fulminantes, une transplantation hépatique peut sauver le malade.

Une meilleure prévention des hépatites médicamen- teuses doit impliquer les médecins traitants, l’industrie pharmaceutique et les organismes d’état.

Au niveau du médecin traitant, la prévention devrait passer en premier lieu par une indication plus réfl échie des médicaments et l’éviction de prescription des médicaments inutiles surtout chez le sujet âgé ou en cas d’hépatopathie sous jacente (cirrhose,...). Chaque fois que possible, le praticien devrait préférer les analogues non hépatotoxiques ; s’il doit utiliser un médicament réputé hépatotoxique, une surveillance régulière du malade sur plan clinique et biologique est justifi ée.

Ainsi, en cas d’hépatite cytolytique, il faut arrêter le médicament hépatotoxique devant :

Un taux d’ALAT>8×N ;

ALAT>5×N pendant 2 semaines ;

ALAT>3×N et bilirubine totale >2×N ou INR >1.5 ou symptomes d’atteintes hépatiques.

Par ailleurs, devant une hépatite cholestatique, il faut arrêter devant l’apparition de symptomes (ex: ictère) ou bilirubine totale >3×N ou INR >1.5

Au niveau de l’industrie pharmaceutique et des organismes d’état, des efforts renouvelés sont nécessaires pour détecter plus tôt les molécules capables d’entraîner une hépatite et afi n de pouvoir proposer diverses recommandations d’emploi (cas de l’isoniazide), de développer des antidotes (prévention par la N-acétylcystéine de l’hépatite après doses massives de paracétamol) et de trouver des analogues structuraux moins hépatotoxiques.

Des sites sont disponibles comme hépatotox ou livertox et peuvent être consultés en cas de suspicion d’une hépatite médicamenteuse. Le Centre Antipoison Marocain reste aussi joignable pour toute Tableau IV : Hépatites cytolytiques (exemples)

Anesthésiques

Chloroforme, desfl urane, enfl urane, fl uroxène, halothane, isofl urane, méthoxyfl urane, sévofl urane, thiopental, trichloréthylène

Anticancéreux

Aminoglutéthimide, carmustine, chlorambucil, cisplatine, cytarabine, doxorubicine, daunorubicine, cyprotérone, cyclophosphamide, dacarbazine, étoposide, fl utamide, fl oxuridine, gématabine, hydroxycarbamide, interféron, interleukine 2, L-asparaginase, mercaptopurine , mitomycine, mitoxantrone, moxisylyte, nilutamide, pentostatine, plicamycine, procarbazine, raltitrexed, streptozocine, thioguanine, vincristine

Médicaments cardiovasculaires

Acébutolol, acénocoumarol, acide tiénilique, amiodarone, aprindine, benzarone, bépridil, captopril, cibenzoline, dihydralazine, diltiazem, disopyramide, fl écaine, fl écainide, hydralazine, labétalol, lisinopril, méthyldopa, mexilétine, nifédipine, papavérine, perhexiline, procainamide, pyricarbate, propafénone, quinidine, suloctidil, streptokinase, ticlopidine, vérapamil Médicaments utilisés en gastroentérologie Chélidione, cimétidine, dantrone, DCI, disulfi rame, mésalazine, ranitidine, sulfasalazine, tiliquinole- tilbroquinol,

Médicaments utilisés dans les maladies nutritionnelles, métaboliques et endocriniennes

Acarbose, atorastatine, bésafi brate, carbimazole, carbutamide, ciprofi brate, clofi brate, ténofi brate, fl uvastatine, gemfi brazil, germandrée, petit-chène, glibenclamide, glipizide, pravastatine, simvastatine, troglitazone Médicaments utilisés dans les maladies infectieuses et parasitaires Albendazole amodiaquine, céfalexine, ciprofl oxacine, clarithromycine, cloxacilline, cotrimoxazole, dapsone, didanosine, érythromycine et ses dérivées, fl uconazole, isoniazide, kétoconazole, lévamisole, mébendazole, minocycline, névirapine, indinavir, norfl oxacine, nitrofurantoine, ofl oxacine, pentamidine, phénazopyridine, pyrazinamide, ritonavir, roxithromycine, saquinavir, stavudine, sulfamides, terbinafi ne, thiabendazole, zalcitabine, zidovudine

Médicaments utilisés en neuropsychiatrie

Acide valproique, amitriptyline, Atrium, carbamazépine, clomipramine, clotiazépam, désipramine, diazépam, dosulépine, fi pèxide, fl uvoxamine, halopéridol, iproniazide, imipramine, médifoxamine, iprindole, lamotrigine, miansérine, nomifensine, paroxétine, phénelzine, phéniprazine,

phénobarbital, phénytoine, riluzole, sertraline, tacrine, tolcapone, trazodone, viloxazine, vigabatrine, zimélidine

Médicaments utilisés dans les maladies rhumatismales, la goutte et antalgiques

Acide méfénamique, acide tiaprofénique, allopurinol, aspirine, baclofène, buprénorphine, dandrolène dextropropoxyfène, diclofénac, fenbufène, ibuprofène, indométacine, kétoprofène, léfl unomide, méloxicam, naproxène, nimésulide, paracétamol, pirprofène, pyritinol, sudoxicam, pénicillamine, phénylbutazone, piroxicam, probénécide, sels d’or, sulindac, ténoxicam, zoxaaolamine

Médicaments utilisés en dermatologie Etrétinate, méthoxalène, vitamine A

Divers : Cocaïne, ecstasy (amphétamines), thiophène

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Evolution et pronostic

La plupart des patients présentant une HM ont un pronostic favorable. Par ailleurs, l’hépatite fulminante, quoique rare, est associée à un risque accru de mortalité pouvant atteindre 70 à 80 % en absence de transplantation en urgence. Certains patients gardent une cholestase prolongée même après le retrait du médicament en cause. Elle disparaît généralement entre 3 et 12 mois après le retrait du médicament incriminé [11], mais elle peut être prolongée dans certains ces induisant ainsi une cirrhose cholestatique par destruction des voies biliaires, avec un pronostic sombre.

Les taux d’AST et de bilirubine sont des facteurs pronostics en termes de décès et de transplantation [12]. Une HM peut provoquer une maladie hépatique chronique et le risque augmente généralement avec le type cholestatique ou mixte par rapport au type cytolytique.

Conclusion

L’HM est une situation assez fréquente et parfois grave. Elle est de diagnostic souvent diffi cile et nécessite une enquête minutieuse. Le traitement repose sur l’arrêt de toute médication quand on suspecte une hépatite médicamenteuse. L’espoir étant la génétique afi n de déterminer les sujets à risque élevé. En attendant, il faut avoir une attention particulière lors de la prescription d’un médicament hépatotoxique avec surveillance des malades

au cours des traitements par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La déclaration systématique des cas d’atteintes hépatiques médicamenteuses aux centres de pharmacovigilance est essentielle avec sensibilisation de la population pour éviter l’automédication.

Confl it d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt.

L’hépatite médicamenteuse est une affection assez fréquente constituant la principale cause d ‘insuffi sance hépatique aiguë.

Il s agit d’un diagnostic d’élimination dont il faut éliminer toutes les étiologies de perturbation du bilan hépatique.

Le risque d’hépatotoxité dépend de plusieurs facteurs dont l’âge, le sexe, la dose, la durée, les facteurs nutritionnels et métaboliques avec probablement un terrain génétique.

La prise en charge passe essentiellement par l’arrêt du médicament incriminé.

La prescription d’un médicament hépatotoxique implique une surveillance clinicobiologique rigoureuse surtout chez le sujet à risque.

Points essentiels

1. Ki Tae Suk, Dong Joon Kim. Drug-induced liver injury: present and future. Clin Mol Hepatol. 2012;18:249-57.

2. Ostapowicz G et al. Results of a prospective study of acute liverfailureat 17 tertiary care centers in the United States.

Ann Intern Med. 2002;137:947–54.

3. Aithal GP et al. Case defi nition and phenotype standardization in drug induced liver injury. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(6):806-15.

4. Einar S et al. Incidence, Presentation, and Outcomes in patients With Drug-Induced Liver Injury in the General Population of Iceland. Gastroenterology. 2013;144:1419-25 5. Sgro C et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a

French population-based study. Hepatology. 2002;36:451-5.

6. Bashir A, Mehta D. Liver Toxicity. Stat Pearls Publishing; 2018 Jan.

7. Fromenty B . Mécanismes de l’hépatotoxicité médicamenteuse.

EMC Hépatologie. 2017;12(3):1-12.

8. Enjalbert F et al. Treatment of amatoxinpoisoning: 20-year retrospective analysis. Journal of toxicology. Clin toxicol.

2002;40(6):715-57.

9. Larrey D. Drug-induced liver diseases. J Hepatol. 2000;32(suppl1):77-88.

10. Larrey D. Hépatopathies toxiques médicamenteuses et non médicamenteuses : généralités. EMC Hépatologie. 2011.

Article 7-015-M-52.

11. Zhang X et al. Histopathologic manifestations of drug- induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2013;17(4):547-64.

12. Yamashita YI et al. Idiosyncratic drug-induced liver injury: A short review. Hepatol Commun. 2017;1(6):494-500.

Références