HAL Id: cea-02859853
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d’Alzheimer
R. Melki
To cite this version:
R. Melki. Les protéinopathies infectieuses de Parkinson et d’Alzheimer. Bulletin de l’Académie
Nationale de Médecine, Elsevier Masson, 2020, 204 (3), pp.224-231. �10.1016/j.banm.2019.12.019�.
�cea-02859853�
Disponibleenlignesur
ScienceDirect
www.sciencedirect.comREVUE
GÉNÉRALE
Les
protéinopathies
infectieuses
de
Parkinson
et
d’Alzheimer
夽
The
infectious
proteinopathies
of
Parkinson
and
Alzheimer
R.
Melki
Laboratoiredesmaladiesneurodégénératives,CentreNationaldelaRechercheScientifique(CNRS),
InstitutdeBiologieFranc¸oisJacob,(MIRCen),Commissariatàl’ÉnergieAtomiqueetauxÉnergies
Alternatives(CEA),18,routeduPanorama,Fontenay-aux-Roses92265,France
Rec¸ule7novembre2019 ;acceptéle2d´ecembre2019 DisponiblesurInternetle16janvier2020
MOTSCLÉS Maladies neurodégénératives; Maladied’Alzheimer; Maladiede Parkinson; Nucléoprotéines; Agrégation pathologiquede protéines; Tauopathies
Résumé L’apparitiondedépôtsintra-ouextracellulairesdeprotéinesdanslesystème ner-veux centralest lesigne distinctifde plusieurs troublesneurodégénératifsprogressifs chez l’homme.Lesconstituantsprotéiquesdecesdépôtsetlesrégionsducerveautouchéesdiffèrent d’untroubleneurodégénératifàunautre.Jusqu’àrécemment,onpensaitquelecerclevicieux constituéparl’agrégationdeprotéines,leurpropagation/multiplicationetl’accumulationdans lesystèmenerveuxcentralcecesagrégatsétaitl’apanagedelaprotéineprionPrP.Derécentes donnéessuggèrentquedesagrégatsdeprotéinesconstituésdeprotéinesdistinctesdelaPrPse propagentets’amplifientdanslesystèmenerveuxcentral,entraînantdifférentesmaladies.La fac¸ondontlesagrégatsdelaprotéinealpha-synucléinecirculententrelescellules,s’amplifient enrecrutantdel’alpha-synucléinemonomériqueendogèneetprovoquentdes synucléinopa-thiesdistinctes,n’estpasclaire.Jepasseenrevueicilespreuvesexpérimentalesàl’appui delapropagationdesagrégatsdel’alpha-synucléineàlamanièredesagrégatsdelaprotéine prionPrP.Jedécriségalementcommentl’alpha-synucléines’agrège.J’expliqueaussicomment l’agrégationdel’alpha-synucléinepeutconduireàdessynucléinopathiesdistinctes.Jeconclus cetterevueparunecomparaisondespropriétés del’alpha-synucleineetdelaprotéine Tau dontl’agrégationestimpliquéedansdifférentestauopathies,dontlamaladied’Alzheimer. ©2020l’Acad´emienationaledem´edecine.Publi´eparElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
夽 Séancebi-académiqueavecl’Académiedepharmaciedu19novembre2019.. Adressee-mail:ronald.melki@cnrs.fr
https://doi.org/10.1016/j.banm.2019.12.019
KEYWORDS Neurodegenerative diseases; Parkinsondisease; Nucleoproteins; Proteinaggregation; Pathological
Summary Theaggregationofproteinswithinthecentralnervoussystemisthehallmarkofa setofneurodegenerativediseasesaffectinghumans.Thoseaggregatescanbeintraor extracel-lular,theycanaffectdifferentbrainregionsandcanbeconstitutedbydistinctproteins.The prionproteinPrPusedtobeconsidereduniquebecauseofitscapacitytoaggregatewithinthe brain,topropagateandamplifyandtriggerdisease.Aplethoraofresultssuggestthatother protein aggregatesspreadandamplifywithinthecentralnervoussystemleading todistinct diseases.Howaggregatedalpha-synucleintrafficbetweencells,amplifybyrecruiting endoge-nousalpha-synucleinandcausedistinctsynucleinopathiesisnotyetfullyunderstood.Ireview herehowandwhyalpha-synucleinaggregateswithtime.The evidencessupporting aggrega-ted alpha-synucleintraffic,amplificationanddeleterious subsequentconsequences arealso presented.Ialsoexplainthestructural-molecularbasisofdistinctsynucleinopathies.Ifinally comparethepropertiesofalpha-synucleintothatofTauwhichaggregationisinvolvedindistinct tauopathiesandinparticularAlzheimer’sdisease.
©2020l’Acad´emienationaledem´edecine.PublishedbyElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
L’alpha-synucléine
et
son
agrégation
Les agrégats de protéines mal repliées sont la marque
de plusieurs maladies neurodégénératives chez l’homme.
Le principal constituant protéique de ces agrégats et les
régions du cerveau affectées diffèrent d’un trouble
neu-rodégénératifà unautre. DanslamaladiedeParkinsonet
lestroublesapparentés,laprotéinealpha-synucléineforme
des amasmixtesprotéiquesetmembranaires[1],appelés
corps de Lewy et neurites de Lewy, d’après l’anatomo-histo-pathologiste qui les a décrits en premier [2,3]. La protéine alpha-synucléine a de multiples fonctions. Elle contribue au maintien de la distribution des lipides dans la bicouche lipidique constituant la membrane plasmique [4,5], comme senseur et inducteur de la courbure mem-branaire[6—10]et dansl’assemblage ducomplexe SNARE quiestclépour lafusion devésiculesmembranairesavec lesterminaisonsprésynaptiqueslorsdelaneurotransmission [11,12]. Les fonctions de l’alpha-synucléine sont perdues lors de son agrégation tandis que des fonctions patholo-giques apparaissent [13,14]. Le gain de fonction toxique estlaconséquencedelaperméabilisationdelamembrane plasmique et/ou des compartiments membranaires intra-cellulaires, de la perturbation de la dynamique et de la distribution des protéines membranaires,de la formation denouvelles plates-formesde signalisation pathogénique, duséquestredequantitéssignificativesdechaperons molé-culairesetd’autresprotéinespartenairesdanslesagrégats etdelacapacitédesagrégatsd’alpha-synucléineàrecruter laformemonomériquedelaprotéine.
L’alpha-synucléinemonomériqueesthautementflexible à tel point qu’elle est considérée comme dépliée de manière native [15,16]. L’alpha-synucléine est constituée de 140 résidus d’acides aminés. Si nous supposons, en accord aveclesréflexionsdeCyrusLevinthal,quechaque résidud’acideaminédel’alpha-synucléinepeutadopterun nombrelimitédeconformations,parexemple3(1transet 2gauche) avec2torsionschacunedans l’alpha-synucléine nonpliéede manièrenative, lenombrede conformations possibles que l’alpha-synucléine pourrait adopter dépas-serait 3139×2 conformations puisque cette protéine est
constituéede140résidus.Sinousconsidéronsqu’une pro-téineexplore 1012 conformations parsecondes,ilfaudrait
alorsplusdel’âgedel’universpourquel’alpha-synucléine exploretouteslesconformationspossibles.Ceciest impos-sibleàl’échelledenotre vieetaconduit CyrusLevinthal à conclure que le repliement des protéines est facilité, dirigé etrégulé. Lesdifférentes conformationsqu’adopte l’alpha-synucléine sont en équilibre [17]. La concentra-tion et la durée de vie de chaque conformation sont spécifiques à chaque conformère etsont définiespar des interactions intramoléculaires entre des résidus d’acides aminés stabilisés par des liaisons hydrogène, des inter-actions électrostatiques et hydrophobes, qui dépendent des conditions chimiques et physiques entourant la pro-téine.Comme l’environnementcellulaire esttrès peuplé, lesconformationsdistinctesadoptéesparl’alpha-synucléine dépendent égalementde leurs interactionsdifférentielles avec les molécules partenaires allant des lipides aux protéines. Cet ensemble de conformations définit la pro-babilité qu’un monomère d’alpha-synucléine adopte des conformations permettant l’établissement d’interactions inter-moléculaires bien définies avec d’autres molécules dans une conformation compatible qui vont permettre la formation de dimères,de trimères et d’espèces de poids moléculairesélevésd’alpha-synucléineoupas[18].
L’état de nos cellules est défini par leur protéostase quiestétroitementrégulée[19].Lorsquecelle-ciest dés-équilibrée, des situations pathologiques peuvent survenir. Commepourtouteprotéinecapabledes’agréger,la diver-sité des conformations que l’alpha-synucléine adopte est unecaractéristiqueintrinsèque decetteprotéine. Cepen-dant,laduréedevieetlaconcentrationdecesmultiples conformationsdépendentfortementdelaprotéostase cellu-laire.Ainsi,alorsquedesconformèresd’alpha-synucléines pathogènesne survivent que très peu de temps dans des cellulesdont laprotéostasen’est pasdéfiéeconstamment pardesstressenvironnementaux,ilspersistentdansses cel-lulesneuronalessoumisesàdesstressexogènestelsquedes cellules neuronalessituées dans le bulbe olfactif et dans laparoiintestinale. Leschaperons moléculairesetle sys-tème ubiquitine protéasome qui modulent la protéostase sont exprimés à des degrés divers dans des cellules dis-tinctes. Ils détectent des assemblages pathogéniques de l’alpha-synucléineet les dégradent, constituant ainsiune lignenaturellededéfensecellulaire.Cesmécanismessont
impliquésdanslapréventiondel’agrégation,durepliement, deladésagrégationetdeladégradationdenombreuses pro-téinesqui perdent leur structure native, active dans nos celluleset acquièrentainsila capacité de s’agréger[20]. Ila été démontré que l’efficacitédes chaperons molécu-laires et du système ubiquitine/protéasome diminuait au coursduvieillissementdemanièredépendantedutype cel-lulaire.Celaexpliqueladépendancedessynucléinopathies etd’autresmaladiesliéesaurepliementdesprotéines vis-à-visdutemps,c’est-à-diredel’âge[21].
Propagation
et
amplification
d’assemblages
d’alpha-synucléine
de
haut
poids
moléculaires
Commeindiquéplus haut,onpensait,jusquerécemment, quela propagationetla transmissiondemaladies via des agrégats de protéines étaient l’apanage de la protéine prion PrP [22]. Des preuves suggérant que la PrP n’est pas unique et que d’autres agrégats de protéines carac-téristiques des maladies neurodégénératives majeures se propagent et s’amplifient à la manière d’un prion sont issuesdes travaux deHeiko Braak, Patrik Brundin et Jef-freyKordower[23,24].Ensebasantsurdescasd’autopsie, Braak et ses collaborateurs ont remarqué que des agré-gats de protéines associés à une pathologie apparaissent dans des zones cérébrales circonscrites propres à chaque maladieetprogressentd’unemanière topographiquement prévisible par des connexions anatomiques [25—28]. Ces observationsles ontamenésàétablir uneéchellede pro-gressiondesmaladiesdeParkinsonetd’Alzheimer(stadesde BraaketdeThal)etàémettrel’hypothèsequela propaga-tiond’agentspathogènesneurotropesviadesvoiesdéfinies versdesrégionsinterconnectéesdusystèmenerveuxcentral étaitresponsabledelaprogressionspatio-temporelledela pathogénie.Despreuvessupplémentairesdelatransmission d’agrégatsdeprotéinesnecomportantpaslaprotéinePrP chezl’hommesont venues del’observationque descorps deLewydanslecerveaudeParkinsonienscontaminentdes greffonsconstituésdeneuronesprogéniteurs mésencépha-liquesfœtauxplusieursannéesaprèsleurimplantationdans lecerveaudespatients[29,30].Cesobservationsontincité plusieurs équipes à injecter des homogénats de cerveaux patients,fractionnéesounon,àdesanimauxmodèlesallant desrongeursauxprimatesnonhumains,etàdémontrerque l’injectionsd’homogénatsdecerveauxdepatientsmalades, àl’inversedeceuxdepatientscontrôles,induitl’apparition delésionsrappelantlessynucléinopathiesdansle système nerveuxcentral[31—38].Leslésions,initialement canton-néesà larégioncérébraleinjectée,sepropagent versles régions voisines et/ou connectées à travers des axones, cequi suggère une propagation etune amplification diri-gées par le biais de processus de transports neuronaux. Enplus de déclencher l’agrégationde la forme monomé-rique de l’alpha-synucléine dans des cultures cellulaires [39—44],desagrégatsd’alpha-synucléineproduitsdenovo, à partir deprotéine recombinante, induisent l’agrégation de l’alpha-synucléine endogène dans le système nerveux centrald’animauxmodèlesplusieursmoisaprèsleur injec-tion[44—48].Ilssontégalementtransportésverslesystème nerveuxcentralaprèsleurinjectionenpériphérie dansla paroi intestinale, la circulation sanguine ou les muscles
squelettiques [48—50]. Comme des agrégats d’alpha-synucléine peuventsurvenirdes annéesavant l’apparition dessymptômesdelamaladiedansl’intestin[51],ces expé-riencessuggèrentqu’ilspeuventcontaminerlecerveauvia lenerfvague.Enfin,desévidencesexpérimentalesmontrant le transfertdelaformepathogéniqueagrégéede l’alpha-synucléineentrecerveauderongeursaffectésetgreffede neuronesnaïfsontétéapportées[42,52,53].Ainsi,ilexiste desolidesévidencesmontrantquel’alpha-synucléine agré-gée, pathogénique, se propage in vivo ou in vitro entre cellulesneuronalesàlamanièreduprionPrP,comme sché-matisédanslaFig.1.
Bases
structurales
et
moléculaires
de
synucléinopathies
distinctes
L’agrégation de la protéine prion PrP est à l’origine de maladiesdistincteschezl’homme,différentsvariantsdela maladiedeCreutzfeldt-Jacob, l’insomnie fatalefamiliale, le kuru ou la syndrome Gerstmann-Sträussler-Scheinker, avec des temps d’incubation, des lésions cérébrales, une distribution de ces lésions et des profils de clivage pro-téolytiquecaractéristiquesde chacunedeces pathologies [22,54]. L’agrégation de l’alpha-synucléine chez l’homme est elle aussi à l’origine de pathologies distinctes : la Maladie de Parkinson (MP), la Maladie à Corps de Lewy (MCL), l’Atrophie Multisystématisée (AMS). Ces maladies diffèrent pardes signes neurologiques. Destremblements au repos, rigidité, akinésie ou bradykinésie, troubles du sommeil et instabilité posturale pour la MP. Des troubles moteursparkinsoniensbilatérauxetsymétriquesrépondant imparfaitementàlaL-DOPA,déficitsd’attentionettroubles intellectuelsprécoces,démences,suivisd’anomie/aphasie pour la MCL. Une ataxie de la posture et des membres, unedifficultéàparler,des troublesmoteursparkinsoniens symétriquesàévolutionrapideaccompagnésd’un fonction-nement anormal du système nerveux autonome pour les deuxformesdel’AMS(C,pourcérébelleuseetP,pouravec Parkinsonisme),respectivement.
Des homogénats de cerveaux provenant de cas d’AMS oudeMPontinduitfidèlementdeslésionscaractéristiques de chacune de ces synucléinopathies lors de leur injec-tion dans le système nerveux central de rongeurs et/ou de primates non humains [33—38]. De plus, des agré-gatsfibrillairesd’alpha-synucléinegénérésdansdifférentes conditions expérimentales etqui ont des caractéristiques structurales différentes ont entrainé lors de leur injec-tion dans le système nerveux central de rongeurs, les profils pathologiques caractéristiques de la MP (corps de Lewy)oudel’AMS(inclusionscytoplasmiques dansles oli-godendrocytes)[48].Commentl’agrégationd’uneprotéine donnée peut donner lieu à des maladies distinctes est une question centrale non seulement pour une meilleure compréhension des déterminants structuraux et molécu-laires de différentes maladies, mais également pour la conceptiond’interventionsthérapeutiquesvisantàinhiber l’apparitionetlaprogressiondecesmaladies.
Comme indiqué ci-dessus, l’alpha-synucléine monomé-rique adopte de nombreuses conformations. Au sein de cet ensemble, des conformations capables de s’agréger ou non peuvent coexister et sont par définition en
Figure1 Représentationdesétapesclésdanslapropagationdel’alpha-synucléine,oudelaprotéinetaupathogéniqueagrégée entrecellules neuronales.Degauche àdroite, l’alpha-synucléine,oula protéinetau, adopteuneforme capable des’agréger (trianglesrouges), s’agrègeetces agrégatss’accumulentdanslescellules conduisantàleurmortet lalibération desagrégats danslemilieu extracellulaire. Cesagrégatsse lientàdes cellules naïvescontenantdel’alpha-synucleine,oula protéine tau, nonpathogénique(cerclesverts).Ilssontinternalisésparendocytose,recrutentl’alpha-synucléine,oulaprotéinetau,endogène lorsqu’elleadopteuneconformationcompatible(trianglesverts).Cefaisant,cesagrégatss’amplifient,s’accumulentdanslacellule conduisantàsamort.Lecycleestainsibouclé.
Figure2 Représentationdel’agrégationdemoléculesd’alpha-synucléineoudelaprotéinetau,dansdifférentesconformationsà l’aidedel’empilementdebriquesdeLégo.Lesbriquesontdesformesdifférentes,représentantdesconformationsdistinctes.Leurs formesdéfinissentleurssurfaces,coloréesdifféremmentpourindiquerqu’ilsexposentdesacidesaminésdifférents,quidéfinissent leursinteractomes.Laformedesbriquesdéfinitparailleurslatailledesextrémitésdesempilementsetleurcapacitéàcroîtreplus oumoinsviteparrecrutementdebriquesdansuneformecompatibleaveclerestedel’empilement.
équilibre. L’alpha-synucléine est par conséquent capable des’agréger dans différentesformes fibrillaires. Dansces différents agrégats, les molécules d’alpha-synucléine ont des conformations distinctes, comme les briques de Légo peuvent avoir des formes différentes (Fig. 2). Ces molé-culess’empilementsdemanièresbienprécisesdéfiniespar laconformation,donnantdesarchitecturesintrinsèques dis-tinctes,anouveau commelesdifférents empilementsque nous pouvons obtenir avec des briques de Légo de dif-férentes formes (Fig. 2). De plus, comme les molécules d’alpha-synucléineontdesconformationsdifférentes,elles exposent des chaines d’acides aminés distinctes à la sur-face des agrégats. Ces différences dictent à la fois les interactions inter-moléculaires et les caractéristiques de surfacededifférentsagrégatsd’alpha-synucléine.Ainsiles surfacesdesmoléculesd’alpha-synucléinedansdifférentes conformations déterminent leur capacité à interagit avec des molécules dans des conformations complémentaires
permettant d’établir des interactions thermodynamique-mentstablesetlacroissanceoumultiplicationdesagrégats. Cessurfaces définissentaussilesinteractionsdeces agré-gats avec des protéines partenaires à la surface de la celluleoudanslecytosol.Ainsi,ilapparaîtqueletropisme desagrégats pathogéniques del’alpha-synucléine pourde différentescellulesneuronales,leurtoxicitédueàleur mul-tiplication,leurrésistanceàlaclearance,etc.dépendentde leurssurfaces.
Relation
entre
les
agrégats
d’alpha-synucléine
distincts
structuralement
et
différentes
synucléinopathies
Les surfaces des agrégats d’alpha-synucléine structu-ralement distincts définissent leurs interactions. Cela va du tropisme de ces agrégats libérés dans l’espace
extracellulaire, parexemple à la mortdes cellules ouils sesontformés,vis-à-visdifférentespopulationsdecellules neuronales exposant différentes protéines membranaires, dedifférents organitesintracellulaires ou protéines cyto-plasmiques.
L’alpha-synucléineagrégéeinteragitavecdesensembles définisdecomposants delamatriceextracellulaire(HSPG et Agrine, par exemple), des lipides (cholestérol et gan-gliosidesGM1etGM3)etdeprotéinesmembranaires(gènes d’activationdeslymphocytes3,sous-unitésdelaneurexine, la pompe sodium/potassium, etc.) exposées à la surface des cellules neuronales[55—57]. Laprésence de ces pro-téinesetleurabondanceàlasurfacedescellulesneuronales définissent le tropisme des agrégats d’alpha-synucléine pathogènes vis-à-vis de populations neuronales qui les expriment.Letropismedepolymorphesfibrillaires structu-ralementdistinctspourdifférentescellulesneuronalesest illustréparladécouvertequedesagrégatsstructuralement différentsd’alpha-synucléineciblentpréférentiellementles neurones ou les oligodendrocytes déclenchant la forma-tion de corps de Lewy dans les neurones ou d’inclusions caractéristiquesdel’AMSdanslesoligodendrocytes[48].De plus,l’affinité dedifférentesformes agrégées de l’alpha-synucléinepourdesmembranescellulairesdontlacourbure estbiendéfinie,parexemplelasynapse,peutentraînersoit unencombrementdecesstructuressoituneredistribution deprotéinesquilientlesagrégatsd’alpha-synucléine[9]. Cesévènementspeuventêtreàl’origined’unedistribution aberrante,nonphysiologique,deprotéinesessentiellespour nosneuronesavecéventuellement,unepertede signalisa-tionnormaleougaindesignalisationpathologique[58].
L’alpha-synucléineagrégéelibéréepardescellules mou-rantes est absorbée par les cellules neuronales naïves principalementparendocytose[59].Elleestensuitedirigée verslecompartimentlysosomalpourdégradation.Une frac-tionsemblefuirleslysosomes[60,61].Cettefractiondépend despropriétésd’agrégatsd’alpha-synucléinedifférentscar desagrégatsstructuralementdistinctsexposentdifférentes chaînes polypeptidiques à leurs surfaces et résistent par conséquent différemment à la dégradation au sein des lysosomes. Dans le cytosol, différents agrégats d’alpha-synucléine interagissent avec des partenaires protéiques diversdemanièredépendantedeleurssurfaces.Ces inter-actionsdéséquilibrentlaprotéostaseàdifférents degrésà lasuite delasaturation deschaperons moléculaires cyto-soliqueset/oudela machineriedeclairancedela cellule [62,63].D’autresprotéinespartenairespeuventégalement seretrouverpiégéesdansdesétatsnonfonctionnelsetde manièredifférentielledansdesagrégatsd’alpha-synucléine structuralement distincts. Enfin, au sein du cytosol, des agrégatsstructuralementdistinctsd’alpha-synucléine inter-agissentaveclesmembranesmitochondriales,del’appareil de Golgi et du réticulum endoplasmique de différentes manières,entraînantdifférentsdysfonctionnementsdeces organites[64—69].L’ensembledecesdifférencespeutêtre àl’originedesynucléinopathiesdistinctes.
Lacoexistenced’autresinclusionsprotéiquesauxcôtés d’agrégatsd’alpha-synucléinepeutaussidéfinirlanaturede lasynucléinopathie.Eneffet,laprotéinetauestretrouvée agrégéedansunlargeéventaildesynucléinopathies,telles quelaMPavecdémence,laDémenceàCorpsdeLewy,le variant de Lewyà corps de Lewy(LBVAD) ou la démence
de Guam-Parkinson-ALS [70,71].Cela suggère qu’une dia-phonieentredifférentsagrégatsprotéiquespathogéniques est orchestrée parla protéostase cellulaire[62].De plus, ilapparaîtque lesformesagrégées del’alpha-synucléine, toutcommecellesd’autresprotéines,commeparexemple lepeptideamyloïde,ciblentlesmêmesprocessuscellulaires [72].
En conclusion, les extrémités d’agrégats d’alpha-synucléinestructuralementdifférentsdéfinissentlavitesse à laquelle ils s’allongent par recrutement de molécules d’alpha-synucléine dans des conformations pouvant éta-blirdesinteractionscomplémentaires.Lavitesseàlaquelle l’alpha-synucléine fonctionnelle est épuisée dans les cel-lules après son agrégation contribue au phénotype de la maladie. Ainsi, en recrutant l’alpha-synucléine fonction-nelledelacelluleavecdifférentesefficacités,desagrégats d’alpha-synucléinedistinctsdéfinissentlavitesseàlaquelle lessynucléinopathiesévoluentenfonctiondutempsetde l’âge.
Deplus, lessurfaces d’agrégats structuralement diffé-rentsdel’alpha-synucléine peuventêtreresponsables des différentessynucleinopathiesrépertoriées[73]carces sur-facesdéfinissent:
• leurrésistancevis-à-visdelamachineriedeclairance cel-lulaireenchargedeleurdégradation;
• leurs interactomeà lamembrane plasmiqueou dans le cytosoldecellulesneuronales.
En effet, la redistribution différentielle de protéines membranairesessentiellespour le bonfonctionnementdu neuroneouleséquestredeprotéinescytoplasmiquesaprès leurinteractionavecdesagrégatsd’alpha-synucléine struc-turalementdistinctetlapertedefonctionquis’ensuitpeut avoirdesconséquencesphysiologiquesdélétères.Ces affir-mationssontsoutenuesparl’observationquedesagrégats d’alpha-synucléinestructuralementdistinctsinduisent: • l’agrégationdel’alpha-synucléineendogènechezles
ron-geurs ou dans des neurones d’origine humaine à des degrésdiversetimprimentleurs caractéristiques struc-turalesintrinsèques;
• différentessynucléinopathies[48].
L’agrégation
de
protéines
et
leur
propagation
comme
point
de
convergence
entre
les
maladies
de
Parkinson
et
d’Alzheimer
Demême,que l’agrégationde l’alpha-synucléineest inti-mementliéeàlamaladiedeParkinson,celledelaprotéine tauestindissociabledelamaladied’Alzheimer.Laprotéine tau,dontl’unedesfonctionsestdeselierauxmicrotubules pourlesstabiliser,esthautementdynamique.Toutcomme l’alpha-synucléine, elle adopte de nombreuses conforma-tions parmi lesquelles des conformations qui permettent sonagrégation.Cesagrégatsseformentaucoursdutemps dans les neuronesetsont libérés àleur mort. Ils selient alors,commelesagrégatsd’alpha-synucléine,auxneurones voisins, à travers des interactions avec en ensemble de protéinesmembranaires[58,74].Ainsi,desprotéinesaussi importantes pour l’intégrité du neurone et des synapses
quelapompesodium/potassiumetlesrécepteursdu gluta-mate(AMPAetNMDA)sontrelocaliséedemanièreanormale [58,74].Cesagrégatssont parlasuite internalisés parles neurones[61].Ilsatteignentlecytoplasme,oùilscroissent parrecrutementdelaprotéinetauendogène,aprèsavoir compromisl’intégritéducompartimentendo-lysosomal cel-lulaire.Ainsi,commepourl’alpha-synucléine,lafixationdes agrégatsdelaprotéinetauauxneurones,leur internalisa-tionetleurmultiplicationdanslescellulessontàl’origine d’unesouffranceneuronalequipeut entraînerune décon-nectiondeneuronesdescircuitsauxquelsilsappartiennent etleurdégénérescence(Fig.1).
Comme l’agrégation de l’alpha-synucléine est respon-sablededifférentessynucléinopathies,celledelaprotéine tau est à l’origine de tauopathies distinctes : la maladie d’Alzheimer,maisaussicelledePick,delaparalysie supra-nucléaireprogressive,deladégénérescencecortico-basale, deladémencefronto-temporaleetc. Commeindiquéplus haut,laprotéinetauesthautementdynamique.Elleadopte de nombreuses conformations permettant l’établissement d’interactionsintermoléculairesdifférentesetlaformations d’agrégats dont l’architecture et les surfaces sont diffé-rentes(Fig.2).L’existenced’agrégatsdelaprotéineTauqui diffèrentpasleurarchitectureaétédémontréegrâceaux développementrécentsdelacryo-microscopieélectronique [75—77].Lessurfacesdesdifférentsagrégatsdelaprotéine tau,malheureusementinvisiblesdanslesstructurespubliées [75—77]définissentletropismedecesagrégatspour diffé-rentespopulationsneuronales,quiasontourestàl’origine dephénotypepathologique,i.e.lamaladie.
Enconclusion, cetterevue souligne lessimilitudesque partagent lesprotéines Tauet alpha-synucléine. Ces pro-téinesdifférentes s’agrègentselon les mêmes règles. Les formesagrégéesdecesprotéinessepropagentdeneurone àneuroneetsemultiplientpendantceprocessus.Les pro-téinesTauetalpha-synucléineagrégéesaffectentl’intégrité desneuronesnotammentparleurfixationsurdescibles,en partiedifférentes,àlasurfacedesneuronesetla redistribu-tiondecescibles.Ainsi,ilapparaîtquel’agrégationdeces protéines,lamultiplicationdesagrégatsetleurpropagation danslesystèmenerveuxcentralcertainementcontribuent àlaprogressiondesmaladiesdeParkinsonetd’Alzheimer. Desdifférences,enparticulierdansletropismed’agrégats constituésdeprotéinesdistinctesoud’unemêmeprotéine maisdontlastructureintimeestdifférente,certainement définissent les phénotypes pathologiques, c’est-à-dire la maladiequiaffectelepatient.
Déclaration
de
liens
d’intérêts
L’auteurdéclarenepasavoirdeliensd’intérêts.
Remerciements
L’équipequejedirige estsoutenueparle CNRS,l’Inserm, leCEA,l’ANR,LaFondationdeFrance,l’AssociationFrance Parkinson,laFondationBettencourt-Schueller,laFondation SimoneetCinodelDuca del’InstitutdeFrance,la Fonda-tionpourlarechercheMédicale(ContratDEQ20160334896), le programme Européen Joint Program on Neurodegene-rative Diseases (TransPathND, ANR-17-JPCD-0002-02 and
Protest-70,ANR-17-JPCD-0005-01). L’équipe a aussi béné-ficiédusoutiendel’Unioneuropéenne.Lamentionlégale est«WereceivedfundingfromtheEuropeanUnion’s Hori-zon2020researchand innovationprogrammeundergrant agreement No. 116060 (IMPRiND) and No. 821522 (PD-MitoQUANT)».
Références
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Discussion
suite
à
la
communication
:
«
Les
protéinopathies
infectieuses
de
Parkinson
et
d’Alzheimer
»
夽Discussion
about
the
presentation:
‘‘The
infectious
proteinopathies
of
Parkinson
and
Alzheimer’’
Question
de
M.
Jean-Jacques
Hauw
(membre
de
l’Académie
nationale
de
médecine)
L’alpha-synucléinepeutêtreconsidéréecommeune
apoli-poprotéineintervenantdansl’agrégationprotéique,initiant
la malconformation puis la transconformation protéique,
selon le terme employé par Dominique Dormant. Les
apolipoprotéines peuvent être impliquées dans de
mul-tiples maladies neurodégénératives, dont les maladies de
Parkinson et d’Alzheimer. Pourriez-vous commenter cette
hypothèse?
Réponse
de
Ronald
Melki
Lesapolipoprotéinesjouentunrôledanslesmaladies
neuro-dégénératives,enparticulierlamaladied’Alzheimer(avec
lesporteursdel’allèleAPOE4quiprésentent leplusfort
risque).CesontlesétudesGWAS(étudesd’association
pan-génomiques)quiledémontrent.Pourl’alpha-synucléine,il
existe des données montrant que différents isoformes de
l’APOE affectent l’agrégation de la protéine avec l’effet
leplusnotablepourl’isoforme4.Ilexisteaussides
don-néesmontrantunerelationentrelesniveauxd’APOEdans
leliquidecéphalorachidienetlaprogressiondelamaladie
deParkinson.
L’alpha-synucléine interagi avec les lipides et ceux-ci
affectent les conformations qu’elle adopte. Il a été, en
DOIdel’articleoriginal:https://doi.org/10.1016/j.banm.2019. 12.019.
夽 Séancedu19novembre2019.
effet,montréquel’alpha-synucléineadopteune conforma-tionprincipalementhélicalelorsdesoninteractionavecles phospholipides de la membrane plasmique. Cette confor-mationn’estpasapteàs’agrégerenfibrespathogéniques. Néanmoins, il a été aussi montré que la peroxydation d’acides gras poly-insaturés (parexemple l’ONE (4-oxo-2-nonenal) oule HNE(4-hydroxyl-2-nonenal)), sous l’action de la dopamine en particulier, favorisent des conforma-tionsdel’alpha-synucléinequisontsujettesàl’agrégation. Ceci dit, je n’emploierais pas les termes malconforma-tion ou transconformation que vousmentionnez car pour se «malconformer »ou se« transconformer» ilfaudrait que l’alpha-synucléine ait une conformation bien définie. Je vous ai montré qu’il s’agit d’une protéine hautement dynamiquequiadoptedenombreusesconformations.
Question
de
M.
Alain
Privat
(membre
de
l’Académie
nationale
de
médecine)
Il est un acteur dont vous n’avez pas parlé dans votre communication.Ils’agitdel’astrocyte.Quelrôlejoue-t-il dans la transmission interneuronale des agrégats pro-téiques?
Réponse
de
Ronald
Melki
Vousavezparfaitementraison.Jen’aipasparlédescellules, quel’onqualifiedesoutien,toutparticulièrementdes astro-cytes,quijouentunrôlemajeurdansnotresystèmenerveux central,fautedetemps.Nousnoussommesintéressésaux astrocytes.Nousavonsmontréqu’ilsjouentunrôle protec-teur.Ilsagissentcommedesaimants,attirantlesagrégats pathogéniquesdel’alpha-synucléinepourlesdégrader.Nous avons,eneffet,montréquelesagrégatsd’alpha-synucléine sontdégradésbeaucoupmieuxparlesastrocytesqueparles neurones.Nousavonsaussimontréquelesneurones trans-fèrentplusfacilementlesagrégatsqu’ilscontiennentvers lesastrocytesquel’inverse.Ainsilesastrocytesenagissant commeun«puitàagrégatspathogéniques»jouentunrôle majeurdanslaprotectiondenotresystèmenerveuxcentral danslamaladiedeParkinsonmaisaussid’Alzheimer. https://doi.org/10.1016/j.banm.2020.01.005
Question
de
M.
Claude-Henri
Chouard
(membre
de
l’Académie
nationale
de
médecine)
Vos images de ces « chaperons rouges », et surtout la vidéo objectivant les modifications quasi permanentes de cesprotéinesmembranaires,objectiventremarquablement l’encombrement ainsiréalisé : ellesm’ont beaucoup plu. Elles me conduisent à vous poser une question concer-nant ce qui se passe au niveau nanométrique, assortie d’uncommentairequin’estpeut-êtreplusfuturiste. Avez-vousdescontactsavecleséquipesexplorantlespropriétés mécaniques des membranes cellulaires au sein de la mécano-biologie?Comme,ilnousl’aétérappelédansles exposésprécédantlevôtre,c’estauniveaudelamembrane plasmique,eninteractionpermanenteaveclecytosquelette etlamatriceextracellulaireques’initielasignalisation pré-cocedontledysfonctionnementpourraitmeneràlamaladie d’Alzheimer (comme à d’autres protéinopathies neurodé-génératives,àl’invasionpathogène, ettumorale).Or,ces structuresindissociables lesunes des autres sont dans un étatmésomorpheaucomportementdetypecristalliquide, bienconnuetutiliséparlesphysiciensetparlacommunauté pharmacologique. Nous avons publié trois études depuis 2018danscedomaine:
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Par ailleurs, les techniques d’imagerie permettant aujourd’huid’accéder invivoà l’échellenanométrique,il aétémontrérécemmentquelesmoléculesmembranaires sous-diffusent anormalement comme dans une structure aux propriétés fractales liéesà l’actomyosine en interac-tionaveclesmicrotubulesducytosquelette,dontvousnous avezrappelél’existenceOr,cespropriétésmodulent,voire initientdirectementlasignalisationcellulaire,etles micro-tubules conduisent aux défauts topologiques déclenchant l’apoptoseetl’extrusiondelacellule.Deplus,l’exploration despropriétés physiquesdela membranepeut mettreen évidencedesprocessusmembranairesprécoces, enamont dessignesbiologiquesetcliniques,concernantparexemple lebêtaamyloïde,laprotéineAPP,laprotéineTauliéeaux microtubules etplus généralementle repliement anormal desprotéines.
Commentaire
L’utilisationsimultanée des connaissances disponibles aux frontières des disciplines est susceptible d’impliquer de nombreusesquestions ouvertes,actuellement ensuspens. Cette démarche offre un cadre qualitatif et quantitatif unificateurmenantàl’intégrationdelasignalisation biochi-mique,lasignalisationmécanique,etl’expressiongénique,
enpartantdel’échellenanométrique.
Au total, la signalisation mécanique des membranes cellulaires liée aux structures présentant des propriétés fractales(doncauto-similairesetmulti-échelles),associée à la viscoélasticité accompagnant le comportement de typecristalliquide desmésophases, permettentdesuivre les interactions de la molécule au tissu, à la cellule, à l’organismedanssonensemble.
Nerestons pasàl’écartdeces avancéesthéoriques et expérimentalesdontlefrontnecessedes’élargir,afindele menerauplusvitejusqu’aulitdumalade.
Réponse
de
Ronald
Melki
Jevousremerciepourl’intérêtquevousprêtezànostravaux etmaprésentation.Nousnoussommesintéressésaux consé-quencesdelafixationd’agrégatsdeprotéinepathogéniques auxmembranesencollaborationavecdesexpertsfranc¸ais derenomméeinternationalecommeMmePatriciaBassereau (travailsurdesmembranesartificielles)etMrAntoineTriller (travailsur des neurones). Votre remarque sur le rôlede lamembrane plasmique, des protéinesqui enfont partie etducytosquelettesous-jacentettrèsjudicieuse.Comme jel’aiillustré aveclecasdelapompesodium/potassium, qui est une protéine essentielle pour la fonction neuro-nale,nousavonsdémontréuneredistributiondeprotéines membranairesdue à l’attachement des fibres pathogènes del’alpha-synucléine.Nousavonsdocumentécesprocessus parlestechniquesbiochimiquesetdemicroscopieàhaute résolutionquevoussuggérez.Nousl’avonsaussifaitpourla protéinetau,quis’agrègedanslamaladied’Alzheimer.Nos travauxsurlesujetontdonnélieuà6publicationsdansdes périodiquescommeEMBOJetNeuron.
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Nousnenoussommespasencoreintéressésau cytosque-lette,objetdemontravaildethèse,maisjen’excluepasde lefaire,àlasuitedevosremarquesjudicieuses,d’unepart, parmaconvictionquelecytosquelettejoueunrôle essen-tielàlafoisdanslasignalisationpathologiqueinitiéeparles
agrégatsdesprotéinesalpha-synucleineettauetdansleur transport,d’autrepart.
Déclaration
de
liens
d’intérêts
L’auteurdéclarenepasavoirdeliensd’intérêts.
R.Melki
InstitutdebiologieFranc¸ois-Jacob,(MIRCen), Commissariatàl’énergieatomiqueetauxénergies alternatives(CEA)etLaboratoiredesmaladies neurodégénératives,Centrenationaldelarecherche scientifique(CNRS),18,routeduPanorama,92265 Fontenay-aux-Roses,France Adressee-mail:ronald.melki@cnrs.fr DisponiblesurInternetle16janvier2020
