Purpura fulminans et thrombose veineuse compatible avec une thrombophilie
constitutionnelle chez un nourrisson
Purpura fulminans, venous thrombosis and constitutional thrombophilia in an infant
F. Fadila,*, F. Elfatoikib, K. Mortajia, F. Lasrya,b, M. Itria, K. Khadirb, H. Benchikhib, N. Sarbatic, S. Nadific
aService de pe´diatrie 3, hoˆpital d’enfant, CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc
bService de dermatologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc
cLaboratoire de ge´ne´tique, faculte´ de me´decine, Casablanca, Maroc Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
1. Introduction
Le purpura fulminans (PF) de´signe l’association d’un syn- drome infectieux grave avec un purpura extensif et un e´tat de choc, le plus souvent duˆ a`Neisseria meningitidisouStrep- tococcus pneumoniae[1]. Cette urgence diagnostique et the´- rapeutique peut se compliquer de ne´crose cutane´e, justifier une amputation, voire entraıˆner le de´ce`s[2]. La pre´cocite´ du traitement conditionne son pronostic[3]. On distingue le PF
ne´onatal ou de l’enfant duˆ a` un de´ficit homozygote en anti- thrombine, en prote´ine C ou en prote´ine S et le PF dit
« idiopathique » qui survient au de´cours d’un e´pisode fe´brile [4].
Les thrombophilies sont des maladies constitutionnelles pre´- disposant aux thromboses qui doivent eˆtre syste´matique- ment recherche´es en cas de survenue d’une thrombose au cours de l’enfance sans cause locale e´vidente[5]. Les facteurs ge´ne´tiques responsables de la thrombophilie sont actuelle- ment mieux connus : le facteur V de Leiden et la mutation 20210 du ge`ne de laprothrombine(facteur II) sont les plus fre´quents[6,7].
Summary
The association of idiopathic purpura fulminans (PF) and venous thrombosis (VT) seldom reveals constitutional thrombophilia in an infant. We report a case of PF in an 18-month-old infant. Laboratory tests showed disseminated intravascular coagulation (DIVC) with normal rates of C and S proteins and antithrombin. The echo-Doppler examination conveyed venous thrombosis of the lower limbs, while the genetic study showed heterozygous mutation of Factor II (G 20210A). Precocious and multidisciplinary management included frozen fresh plasma supplementation and necrosectomy with skin grafts. The diagnosis and therapeutic problems posed by PF combi- ned with deep venous thrombosis are discussed.
ß2013 Published by Elsevier Masson SAS.
Re´sume´
L’association purpura fulminans (PF) idiopathique et thrombose veineuse re´ve`le rarement une thrombophilie constitutionnelle chez le nourrisson. Nous rapportons un cas de PF sans alte´ration he´mo- dynamique chez un nourrisson aˆge´ de 18 mois. Les examens biologiques avaient mis en e´vidence une coagulation intravasculaire disse´mine´e mais des taux se´riques normaux de prote´ines C et S et de l’antithrombine. L’e´chodoppler avait montre´ une thrombose veineuse des membres infe´rieurs. L’e´tude ge´ne´tique avait re´ve´le´ une mutation he´te´rozygote du ge`ne du facteur II (G20210A). La prise en charge pre´coce avait consiste´ en une supple´mentation par du plasma frais congele´ et une ne´crosectomie avec greffe cutane´e. Cette observation souligne les difficulte´s diagnostiques et the´rapeutiques en cas de PF associe´ a` une thrombose veineuse profonde.
ß2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
*Auteur correspondant.
e-mail :fz.fadi@gmail.com,fatimzahra_fadil@hotmail.com Rec¸u le :
23 septembre 2012 Accepte´ le : 28 fe´vrier 2013 Disponible en ligne 6 avril 2013
Fait clinique
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0929-693X/$ - see front matterß2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.02.077 Archives de Pe´diatrie 2013;20:499-502
Nous rapportons un cas de PF avec thrombose veineuse profonde sans de´ficit en proteine C et S ayant conduit a` la mise en e´vidence d’une thrombophilie par mutation he´te´ro- zygote G 20210 du ge`ne de laprothombine.
2. Observation
Un nourrisson de sexe fe´minin aˆge´ de 18 mois, issu d’un mariage non consanguin, sans ante´ce´dents personnels ni familiaux particuliers, avait e´te´ admis pour des le´sions pur- puriques extensives, confluentes et ne´crotiques e´tendues aux membres infe´rieurs(fig. 1). Trois jours avant son admission, il avait pre´sente´ une fie`vre (non mesure´e) associe´e a` des vomissements alimentaires, justifiant un traitement sympto- matique a` base de parace´tamol et d’antie´me´tique. Douze heures avant son hospitalisation, l’enfant avait pre´sente´
2 le´sions purpuriques ecchymotiques en pie`ce de monnaie sur les fesses, e´voluant rapidement vers la confluence. A`
l’examen clinique a` l’admission on avait note´ une tempe´ra- ture a` 36,58C, un e´tat ge´ne´ral conserve´ avec une tachycardie a`
148 battements/min (peut eˆtre en rapport avec la douleur) sans signes de choc (temps de recoloration<3 s, tension arte´rielle normale pour l’aˆge a` 73/42 mmHg). L’examen cuta- ne´o-muqueux avait re´ve´le´ la pre´sence de larges plaques ecchymotiques, des membres infe´rieurs et des fesses(fig. 1) et une paˆleur cutane´o-muqueuse intense. Le reste de l’exa- men clinique e´tait sans particularite´. L’enfant avait be´ne´ficie´
en urgence d’une expansion vole´mique par une solution sode´e isotonique (20 mL/kg en 20 minutes) et d’une anti- biothe´rapie par ce´phalosporine de troisie`me ge´ne´ration (100 mg/kg/j) dans la crainte d’un PF d’origine infectieuse.
Le bilan biologique avait re´ve´le´ une ane´mie (concentration d’he´moglobine a` 6,9 g/dL), normochrome et microcytaire, une thrombope´nie (86 000/mm3) et une hyperleucocytose (32 310/mm3) a` polynucle´aires neutrophiles. Le bilan d’he´mos- tase initial avait mis en e´vidence une coagulation intravas- culaire disse´mine´e (CIVD) (temps de prothrombine<5 %, temps de ce´phaline active´ : 77 s, fibrinoge`ne a` 0,7 g/L). La prote´ine C-re´active (CRP) plasmatique e´tait a` 35 mg/L. Devant ces perturbations le nourrisson avait rec¸u une transfusion de concentre´ de globules rouges, trois unite´s plaquettaires et 250 mL de plasma frais congele´. L’e´volution clinique avait e´te´
favorable.
En raison de l’absence de fie`vre et de la ne´gativite´ du bilan infectieux (plusieurs he´mocultures ste´riles), diffe´rents exa- mens a` vise´e e´tiologique avaient e´te´ re´alise´s : le dosage de la fraction C3 du comple´ment e´tait normal (1,08 g/L) ; la fraction C4 e´tait diminue´e (0,07 g/L) ainsi que le CH50 (<10 g/L). La recherche d’anticorps (Ac) antinucle´aires et d’Ac antiphospho- lipides s’e´tait ave´re´e ne´gative, ainsi que celle du facteur rhumatoı¨de d’agglutinines froides et de cryoglobuline et le dosage sanguin de l’homocyste´ine e´tait normal a` 7,49mmol/L.
Les se´rologies vis-a`-vis des he´patites B et C, du virus de
l’immunode´ficience humaine (HIV) et de la syphilis e´taient ne´gatives. Le controˆle du bilan d’he´mostase apre`s la transfu- sion e´tait normal avec un temps de ce´phaline a` 32 s, un temps de Quick a` 12,7 s, un taux d’antithrombine a` 72 %, un taux de prothrombine a` 97 % et un taux fibrinoge`ne augmente´ a` 4 g/
L.
L’e´chodoppler des membres infe´rieurs avait montre´ une thrombose des veines iliaques externes et des veines fe´mo- rales commune et superficielle gauches. La recherche d’autres thromboses et d’une embolie pulmonaire par e´chodoppler abdominal, radiographie thoracique, e´chographie cardiaque et angioscanner thoracique avait e´te´ ne´gative. Une biopsie cutane´e n’avait pas e´te´ informative. La recherche d’une thrombophilie avait montre´ des taux normaux d’antithrom- bine (123 %), de prote´ine C (133 %), de prote´ine S (130 %) a`
plusieurs reprises et une APCR (pour activated protein C resistance) a` 2,12 sur un seul pre´le`vement (valeur normale : 2,6-3,3). L’e´tude ge´ne´tique avait re´ve´le´ une mutation he´te´ro- zygote du ge`ne du facteur II (G20210A) et une mutation he´te´rozygote (C677 T) du ge`ne de lame´thyle`ne-te´trahydrofo- late re´ductase(MTHFR) mais pas de mutation G1691A du ge`ne du facteur V. Ce bilan avait permis de retenir le diagnostic de thrombophilie constitutionnelle par mutation he´te´rozygote G20210A du ge`ne du facteur II. L’enqueˆte familiale avait retrouve´ la mutation he´te´rozygote C677 T du ge`ne de la MTHFRchez le pe`re mais l’absence de la mutation he´te´rozy- gote G20210A chez les deux parents. Un traitement par he´parine standard (500 UI/kg par 24 h) avait e´te´ instaure´
au deuxie`me jour d’hospitalisation avec relais par des anti- vitamine K au troisie`me jour. L’e´volution avait e´te´ marque´e par une ne´crose cutane´e e´tendue au niveau des deux mem- bres infe´rieurs, excise´e jusqu’au tissu sous-cutane´ au membre infe´rieur droit et jusqu’au fascia au membre infe´rieur gauche, emportant l’apone´vrose par endroits. Le patient avait
F. Fadil et al.
[(Figure_1)TD$FIG]
Archives de Pe´diatrie 2013;20:499-502Figure 1.Le´sions cutane´es : plaques ecchymotiques extensives, confluentes sur la re´gion fessie`re, les faces externes des cuisses et les jambes.
500
be´ne´ficie´ d’une greffe cutane´e. L’e´volution avait e´te´ favorable a` moyen et long terme(fig. 2). Avec 9 mois de recul, il n’avait e´te´
note´ aucun syndrome post-phle´bitique, ni se´quelles motrices.
3. Discussion
Le PF traduit une thrombose dermique et syste´mique de la microcirculation, responsable d’une destruction endothe´liale e´tendue en raison d’une inflammation syste´mique non controˆle´e, associe´e a` une incidence e´leve´e de de´faillance multivisce´rale [2]. Le PF est de´crit fre´quemment dans un contexte de choc septique se´ve`re, en particulier chez les malades avec meningococce´mie. Cependant, de rares cas de PF dus a` un de´ficit homozygote ou double he´terozygote de la proteine C et S ont e´te´ rapporte´s[8]. Le PF survient le plus souvent a` l’aˆge pe´diatrique, avec une incidence maximale chez les enfants en bas aˆge (1 a` 3 ans) et les adolescents (16 a`
18 ans)[2]. Classiquement, on distingue le PF ne´onatal, le PF infectieux aigu et le PF postinfectieux ou idiopathique[9].
Le PF ne´onatal est rapporte´ au cours des formes homozygotes ou double he´te´rozygote[9,10]des de´ficits en prote´ine C ou S. Il se manifeste par des ne´croses purpuriques extensives au cours des 2 a` 12 premie`res heures de vie[3]. Le PF infectieux peut se voir a` n’importe quel aˆge. Il est probablement secon- daire a` la consommation de la prote´ine C, de la prote´ine S et de l’antithrombine III au cours d’une septice´mie[11,12].
Le PF Idiopathique est extreˆmement rare, la plupart des cas pe´diatriques rapporte´s dans la litte´rature survenant au de´cours d’une varicelle. Certains auteurs ont incrimine´ des anticorps antiprote´ine S dans la pathogene`se des phe´nome`- nes thrombotiques[4,13–18]. De rares cas de PF idiopathique
ont e´te´ rattache´s a` une thrombophilie mais la plupart de ces cas avaient e´te´ pre´ce´de´s par a` une infection. Gurgey et al.[19]
ont rapporte´ deux cas de mutation homozygote du facteur V de Leiden ayant ne´cessite´ une amputation. La meˆme muta- tion a e´te´ de´crite par Inbal et al.[20]chez deux enfants avec une CIVD associe´e au PF. Macheret et al.[9]ont re´cemment rapporte´ la premie`re observation de PF idiopathique sans de´ficit en prote´ine C ou S mais pre´sence d’une mutation he´te´rozygote G20210A du ge`ne de la prothombine. Cette e´quipe a souleve´ l’hypothe`se de l’existence d’autres facteurs anticoagulants chez les patients rapporte´s par D’Angelo et al.
[13]et Levin et al.[14]. Mais la contribution inde´pendante de la mutation he´te´rozygote de ge`ne de la prothrombine G20210A au de´veloppement de de´ficit en prote´ine S et de PF idiopa- thique reste peu clair. Cette mutation a e´te´ rapporte´e dans deux observations de PF idiopathique avec pre´sence d’auto- anticorps dirige´s contre la prote´ine S et diminution du taux se´rique de la prote´ine S[21,22].
Les points communs entre notre observation et celle de Macheret[9]sont la survenue d’un PF chez des nourrissons, l’absence de de´ficit en prote´ine S et C et la pre´sence de la mutation he´terozygote G20210A du ge`ne de la prothrombine.
Nous avons note´ e´galement la ne´cessite´ d’une anticoagula- tion prolonge´e chez notre patient.
Notre patient pre´sentait a` la fois une mutation he´te´rozygote du ge`ne de laprothrombine G20210Aet une mutation he´te´- rozygote du ge`ne de laMTHFR. L’e´ve´nement thrombotique pourrait eˆtre la conse´quence de la combinaison de plusieurs facteurs prothrombotiques. Certains auteurs admettent que la mutation C677 T de laMTHFR, meˆme a` l’e´tat homozygote, ne semble pas eˆtre associe´e, par elle-meˆme ou en interaction avec le facteur V de Leiden, a` un risque thrombotique accru et le lien observe´ entre la mutation du ge`ne de laMTHFRet la maladie veineuse thromboembolique serait explique´ par une association entre la mutation et une hyperhomocyste´ine´mie [23,24]. Toutefois la possibilite´ d’une association fortuite pourrait e´galement eˆtre conside´re´e.
D’un point de vue the´rapeutique, le traitement curatif clas- sique de la maladie thromboembolique veineuse par he´parine de bas poids mole´culaire ou par he´parine non fractionne´e, puis par antivitamine K, est ge´ne´ralement efficace chez les malades porteurs d’un de´ficit constitutionnel de la coagula- tion [25]. Cependant, peu d’e´tudes ont valide´ de manie`re ade´quate l’utilisation des anticoagulants chez l’enfant. Les me´dicaments utilise´s, les doses et les intervalles the´rapeuti- ques vise´s reposent donc sur des extrapolations des donne´es rapporte´es chez l’adulte[26]. La prise en charge the´rapeu- tique pose le proble`me de la dure´e de l’anticoagulation. Une anticoagulation prolonge´e augmente le risque des complica- tions he´morragiques et n’est justifie´e qu’en cas de fort risque de re´cidive thrombotique[7,27].
Le traitement du PF idiopathique devrait inclure la plasma- phe´re`se, l’administration d’immunoglobulines intraveineu- ses, l’he´parine [27] et le plasma frais congele´. D’autres Thrombose veineuse et thrombophilie constitutionnelle chez un nourrisson
[(Figure_2)TD$FIG]
Figure 2.E´volution : cicatrisation des zones ne´crose´es apre`s greffe de peau.
501
moyens peuvent eˆtre utilise´s, y compris la prote´ine C, l’anti- thrombine III, les corticoı¨des, la prostacycline[4]et l’excision chirurgicale des zones de ne´crose.
4. Conclusion
La thrombophilie he´re´ditaire est une maladie constitution- nelle pre´disposant aux thromboses, d’expression clinique he´te´roge`ne et d’origine souvent multige´nique. Notre obser- vation souligne l’inte´reˆt de la recherche syste´matique de la mutation G20210A devant une thrombose veineuse associe´e a`
un purpura ne´crotique chez l’enfant, au meˆme titre que la recherche du facteur V de Leiden et du dosage des prote´ines C, S et de l’antithrombine.
Cette affection ne´cessite une prise en charge pre´coce et multidisciplinaire et garde un grand inte´reˆt diagnostique afin de proposer une pre´vention adapte´e et de limiter le risque de re´cidive.
De´claration d’inte´reˆts
Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
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