Design and synthesis of new Zn(II) nalidixic acid-DACH based Topo-II inhibiting molecular entity: Chemotherapeutic potential validated by its in vitro binding profile, pBR322 cleavage activity and molecular docking studies with \DNA\ and \RNA\ molecular t

HAL Id: hal-01004611

https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01004611

Submitted on 11 Jun 2014

HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Design and synthesis of new Zn(II) nalidixic acid-DACH based Topo-II inhibiting molecular entity:

Chemotherapeutic potential validated by its in vitro binding profile, pBR322 cleavage activity and molecular

docking studies with and molecular targets

Farukh Arjmand, Imtiyaz Yousuf, Mohd. Afzal, Loic Toupet

To cite this version:

Farukh Arjmand, Imtiyaz Yousuf, Mohd. Afzal, Loic Toupet. Design and synthesis of new Zn(II) nalidixic acid-DACH based Topo-II inhibiting molecular entity: Chemotherapeutic potential validated by its in vitro binding profile, pBR322 cleavage activity and molecular docking studies with and molecular targets. Inorganica Chimica Acta, Elsevier, 2014, 421, pp.26-37. �10.1016/j.ica.2014.05.015�.

�hal-01004611�

1

3456 78 8 58 456 5 84 8 8 6 6 6 6 3 54 6 86 6 6 87 ! 4" # 48 6 $ 4! 4#4" 6 48 6 % 6 4 6 5 & '(

)& * +,(6 86 87 # 6 4- ./011 4%74 6 %6 8 ! 4" # 26 87 5 "6 45 6 33 8 /3 ! 4" # #74 54

5#"2 #6 !87

- ! 6 8 9"5"

- :4 8

- 8 ;6 "4

<

=>?@AB C>DB E FG E HI>CJ KB ALM E NO J P@AIE QRKO J CE SDJ T>AKJ B LM E NO J P@AIE UVUVVUM E SB B @AE WA@X>KIM E Y DXJ @E

Z

Y DKB J B RB E X>E WILKJ [R>E X>E \>DD>KM E SQ\E ]U^M E SDJ T>AKJ B _E X>E \>DD>KE `M E H@C?RKE X>E a>@RO J >RE a@B b E

``E NM E U]cE @Tb E d_D_A@O E e>fO >AfM E c^VgUE \>DD>KE H>X>hM E iA@Df>b E jklm m noplqrs qtu <vw xlm y u zn{ y | u }~u €‚ƒ„…~„y u

†‡C@J O E @XXA>KK| u ˆ <m v‰xŠ<m ‹ Œ<qrŽ<xlly ly s qu  ‘y u ’m ‹ Œ<qr“ y u u

5 #

”<{ s rs •s u<s r –’k—uZ<onru˜q ™ ™ “ uŒl{ nv{ <m unqw s w Ž  š“ u›<ouoŽqw xnos œnru<qruw xlm lvtx{ Žu

x<m <w nms œnruZŽuopnw m lolps uw nxqs vnou ‘z ™ žŸ u

—u<qru

ku” žŸ u¡¢™  ¢“ u<qruos qt{ nu

mŽow <{ u£¤m <ŽumŽow <{ { ltm <pxŽu<ou<uplw nqw s <{ uxnŒlw xnm <pnvw s urm vtu<qrs r<w ny uzxnu

lŒp<m <w s ¥nu J Du TJ B AFu Zs qrs qtu ow vrs nou lˆ u lŒp{ n•u šu ›s w xu w <m tnw ou { s ‰nu kz –”’u <qru Žn<ow u w ž”’u

›nm nu<m m s nrulvw uZŽunŒp{ lŽs qtu¦§ ¥s oŸ unŒs oos lquopnw m lolpŽŸ us m v{ <m urs xlm s oŒu<qru

¥s olos w Žu›xs xum n¥n<{ nruxs txnm uZs qrs qtu<ˆ ˆ s qs w Žulˆ uš w l›<m rouŽn<ow uw ž”’u<oulŒp<m nruw lu kz –”’y uklŒp{ n•uš { n<¥noup¨ž„‚‚up{ <oŒs ruTJ @uxŽrm l{ Žw s up<w x›<Žu¥<{ s r<w nruZŽuz©u m n{ s t<w s lqu <oo<Ž“ ª us qu<rrs w s lqŸ uš <{ olun•xs Zs w nruos tqs ˆ s <qw us qxs Zs w lmŽunˆ ˆ nw oulquw xnu <w <{ Žw s u

<w s ¥s w Žu lˆ zlpl¤™ ™ u <w u <u lqnqw m <w s lqu lˆ u „ƒu « y u ‘vm w xnm Ÿ u ¥<{ s r<w s lqu lˆ u w xnu s qw nm <w s lqu ow vrs nou

›<ou <lŒpl{ s oxnru ZŽu <m mŽs qtu lvw u Œl{ nv{ <m u rl‰s qtu ow vrs nou ›s w xu –”’Ÿ u ž”’u <qru zlpl ™ ™ u w <m tnw oy uzxs ou›lm ‰u<{ olu<r¥<qnoulvm u‰ql›{ nrtnuˆ lm uw xnurn¥n{ lpŒnqw u<qrurnos tqulˆ uoŒ<{ { u

ž”’u w <m tnw nru w xnm <pnvw s u Œl{ nv{ nou ›xs xu ›nm nu m n{ <w s ¥n{ Žu vqrnm u n•p{ ls w nru rm vtu w <m tnw oy u

¬4 #5$ ”<{ s rs •s u<s rŸ up¨ž„‚‚up{ <oŒs ru–”’Ÿ uz©u–”’u{ s t<onunqœŽŒnŸ u l{ nv{ <m u

rl‰s qty u

1

34 678 98 7

! " # ! " $ "" " $ % &'() * % +',) * " ! ! !% -'.) / 0 * " 1203 403 " ! ! % 5* &6) 7 89 :; *

< =* 3 2>* " ? % &&) / 203 203 ! $1 ! $ ! @ ! "" % &() / A $ # B' #203$ !! $ C " !% &+* &D) /

= " #$

C E $ # ! ""

1 ! F A$ &G % &,'(&) /

" " ! * " 1 403'$ ! ! !/ A $ 403 $ ! 1# "

$ !179 H789 8I89 :; J " * 1C !" 1

! E" % (() / K1 1 " 403 ! ! " $ " % (+) / 403 1 203 " E " / 2" 1 F $ $ $ G * E" 1 $ 203 89 L '# 89 :/ * $ M ! F G % (D) * F ""

$ !G % (,) ! #$ !% (-) / 403 # # !# 203 " ! @ G 203 "M E # 1* ! 1 ! $ 1 403 ! 1 G 203 " 1

# $ 403 !C1 # 1M G 403

1

3456 76 8 956 56 3 96 8 6 8 3 9 6 8 53 3 36 53 38 3 8 38 6 93 38 6 3 8 38 6 793 98 8 3 8 53 8 5 9333

6 38 3439 53 8 3 3 8 536 3 8 6 3 393 98 5396 9 76 6 8 8 8 3 8 53 6 9 38 3 8 6 39 ! " #$% 36 8 6 3 8 6 39 &

6 76 6 8 8 53 34 '( )38 *7939 8 53 38 6 38 98 58 3 396 8 3 #$%

76 6 76 6 8 6 39 39 6 8 6 3 98 8 3" 6 3 8 8 9798 6 8 8 6 " 6 6 3 3 6 36 98 8 3" 96 38 538 +36 38 6 8 6 8 #$% ,5393 3439 8 6 76 7 * 38 6 8 3 8 6 9 95 9 3 38 98 8 6 " 5 3 76 " 3 - 9 6 8 3 8 6 " 38 '. 6 8 6 " 8 5393 3439 53 76 6 8 8 6 3 #$% 96 996 7 73 356 98 6 8 59 8 58 + 8 536 3 3 38 6 96 8 39

$ 6 6 46 6 73 9 8 8 53 6 3 6 / 0 99 98 538 6 8 6 78 3 6 38 9 56 56 98 38 38 1$%8 6 93 9391$% 93 1$% 936 96 36 8 96 8 5338 6 393 6 6 1$%6 939938 6 1$% 3 6 8 6 "

8 96 8 6 376 8 6 $ 6 6 46 6 9958 76 3 3 38 6 8 96 3/98 3 8 53 8 5 7 3/98 3 1$%" 8 53 37 6 39 8 6 3 #$%

76 6 98 6 39 '

3 8 8 38 533 38 36 93 38 9 8 6 8 538 53 38 6 9" 353

76 3 8 53 98 8 8 3 8 92 6 6 46 6 5 5 3

.3" 3/6 6 53434 1%567 6 9 96 8 584 7 36 9: ,56 9396

73 93 8 9 8 53 + 9 6 6 46 6 6 6 6

.3" 3/6 6 53436 38 3+8 6 393 6 6 9 76 6 8

9" 8 53 37 6 6 8 8 6 8 53 6 8 9 3 6 3 8 5 5 3 37 39 4 ;6 97 8 53 3 3 6 8

6 996 8 7 3 6 3 6 56 5597333 38 6 3 8 6 6 <36 8 6 3

8 53 38 6 536 38 6 8 6 39 86 " 339 76 8 6 7 3 38 6 6 9 34 6 3 8

346 98 9 9 6 38 8 6 6 8 53 76 6 998 3 6 9 8 6 3 6 3 6 1$% 98 5396 9"

1

34546 578 79 4 778 59 336 3 6 8 6 8 57 8 373 8 8 8 38 38 36 8 7 343 5 758 !"# $!" 58 6 8 5 3 3 8 8 6 3% !"

5 6 8 &38 7&6 36 3%6 3 376 58 6 36 &38 7&37 5&43 6 5 8 74 36 8 '

( 6 8 6 5 5 8 378 8 6 76 8 $!" 6 3 6 &56 346 8 79 3% 3 8 56 6 5&43 36 8 % ) *+,) - ./+$!"3 !"8 8 76 8 79 6 545 78 73&5 3 508 76 8 78 6 1 8 38 6 8 52545( ( 8 8 8 6 8 53773373 753 8 56 8 %3 8 6 756 76 38 38 36 6 536 372545( ( 8 8 8 6 5 7 8 036 3 8 79 3 8 8 79 8 46 8 8 79 6 6 36 3 6 6 5458 75& 37 ( ( 3% 75 6 5 4 5 3&

8 0 !" 307 6 3448 3 36 8 5 8 6 &8 36 4 3%3 5&4 5 28 7 4 3%3 5&4 5 8 7 4 7& 6 5 8 8 6 8 3 %6 6 36 6 8 7 3 74577 38 6 5 36 6 2545458 7577 8 95% 9 36 33 755 36 3 6 8 8 8 8 6 5 36 8 %8 6 5 2545 ( ( 6 3 6 8 7 8 8 6 5 6 "2:37 5&38 5 2545 ( ( 6 2545 8 8 8 6 5 77 ;

<= > ?@ABC D A> EFG> GH AIBAAH JF>

KL ML + NO*- PQR) R+ S*T+ UPS.SU- Q.VS- ) /*+

W5&4 37 76 78 3 36 8 &6 35 8 75 6 8 57 5 3 8 8 8 38 6 4 56 536

8 6 XY97 9 Z[9 \[8 3&8 5 53 3 W

37 75 8 ]& Z 8 3 &5 3 36 8 5 5

Z^ \^ Z 276 78 35&4 3776 3 6 53 738 375 8 5 38 75 %6 7 8 0

_Y99 W9

W

9

_`3 _]Y 2&5 3 56 3%3 75 Za

_75 6 8 55

5&4 8 _]Y 36 \8 c W %3 8 6 7 Z^ Z 6 5 6 8 36 2 &5 3 76 6 5

5&4 37 6 76 3 8 7 78 76 3 db 3 8 36 8 5 76 Y6 33 6 8 3

6 8 e778 6 3 36 8 336 8 55 6 5&4 8 75 6 8 5 6 8 3

56 8 %8 6 9 `2b( $9 fgb%8 79 !_$6

93

W7 3h]( b_]6 8 e76 36 5 55 36

8 6 6 76 6 4 5457 78 76 3 db 3 8 36 8 5 76

1

3 46789 69768868 8 9 887 8 9 9 3 8 3 4 6789 3 67 8 6 7 6 !" #$%

#&&9

98 8 8( )* " (

+,)

(

+,)

6 8 9 - 6" 86789 -8 8 9 9 9 7 '+)) .8-8 " 8 3 4 6789 97 8/ 0" 8 6898 781 ! 9

9 8 8 87 99 8 69 8 2 6 9 8389 9 867 ( 4

6 89 - 6 52+ .6 #&69

3 " 8 - 8389 9 867 7 +,)

.6 6 8 - 8 8

#&%6

883 #&%!9

79 . 9 9

: 8 " 8 9 9 8 6 9 7816 #!; # 9

.8 8 66 8 68 9" 7

+,) 68 9" 7

+,) 6 8 9 - 6 89 7" 86789 -8 8 8 898<78,= 7

+,) B7

+,) C " 68 9 9 8 6 9 7 8 9 8 9 8 9 6 686 8 - 8 %6! 9

97 8 0 . 9 6 9 -8 8 8 9 8 8 9 9 8 = $C

8/

4D4 6789 97 8 0" / 89 8 5DE)*

8 8 9 9 8 6 9 9 6 86 8 8 ;;*$ ; 77 %" ! & 2 3 8 8 8 F !% 77 7 8 # F77.8 866 8 +

+

7 6 B4+

+

7"

86789 -8 . 8 6 7 6 8 9 867 8 7 6 2 +

.6 68 -8

% &77 D 8-8 " 97 8 7 8 8 8 # &*# F$ # F*# %#77.6 8 52+ 7 6 : E#

#

+ 4D4 6789 8 97 8 0 8-8 8 9 9 8 9 6 86

#$& $##&$ %%77" 86789 -8 2 8-8 78 8 8##;*#F;77.6

66 8 8 9 9 6 2 " . 8698 6 6 9 867 +

+

9 6 B4+

+

7 .8 8 F; %! #F ;& 77 86789 -8 = C

1

3456 7899 5 7 7 6 49 89 9759 9 89 9 ! "#$

%89&"' ()"95 ! "$ 7* 576 9+, 9-96 976 956 79. /0 12345 # 9 7 89 76 956 7 9.6 7 3

8

36 9

:

;<

! 9 7 9. >9 9 79 -9 /0 1 3 # 57 97 7 7 3

8

9

:

;36 =8<

7 3

8

9

:

;?@38=8<

* 9 6

995 -96 4

%89 7 7 95 7* 576 9 +6 , 957 9 ?)": 77 99 9 9-96 9 >7

>96 6 976 -96 896 7>99 459 9 9 9 7ABC 7 89 8 8 994 3 9 7 6 ' D$ BABC 7 7 <

EF EF 2 GHIJKL MN L OP2 OQ 2 N RH2 STKUV2 JVKIN UW 2 IN KXJN XKH2 2

" 6 9 54 6 Y( 4 9 9 7 #55 Z 9-96 8 576 9 + > 559* 6 6 4 76 -9 57-99 89 56 5 59 7 [T# %89 49 5 7* 576 9 + 57 54 6 6 7 8 56 6 4 >7 9 56 76 956 9 87> ! "6 >8 6 9 96 95 9 7 6 9 8 7 6 9 96 9 &"' %6 9"# &5876 956 9 49 5 57 79

; ' ' $ 7> 8* 6 6 755546 796 '

6 >7 79(99 6 6

?@386 >786 * 577 96 59\76 956 979586 7 9 7 6 6 9 ! &58 ; ' ' $ 9 6 7 87> 7 9 75 89 6 ;9

:

577 7 9- 79 6 > 86 7* 779779 95 746 97497984 746 : 7 ;(:] 5 3$ ( # $ ^$ 7* 6 '

6 * 7 79 7* 7 >7 999 7 5 9 6 6 #6 (?@38 ;(9 ] ## $ ( # $ ^$ @6 6 89 ;(:

;(9 7 59 9> 8 89 9 97 9* 7 75 89 6 ; ' ' $ 576 99 @

? * 9>7 . 8 9999 9 8 78 89 6 (7 8(7 9 5 7 9 >99 6 59 > 9 76 956 96 7(577 9 5 746 9 : 7 9 5 7 9 >99 _ 59 87> 89! "3 %8976 -9 559 6 9-76 9 -948 8`

a 7* 89 7 6 596 6 -76 9 ,

1

34 54 789 8 8 89 7 !"# $"#

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

34 54 N4 OPQ R8 8 8)

K 5) '5)'/ / +&3/ )/ *)4 5@+./ 4 9'/ +)/ 0+)3*..4 8( +)84 5:4 59)&*:+) 8+/ 1++5),*&3( +A))'5:)/ 0+)5-,( +4 ,)

',4 :.) I ;<=) '5:) ><=J E ) / 0+) 4 5/ +2 ',/ 4 *5) *? ) ,*&3( +A) ) 14 / 0) LM ;<=) '5:) 7+'./ ) / ><=) 0'.) 8++5)

./ -:4 +:)87)ST @4 .).3+,/ 2 *.,*37C )U4 / 0)'),*5,*&4 / '5/ )4 5,2 +'.+)4 5)/ 0+),*5,+5/ 2 '/ 4 *5)*? )

LM ;<=V 7+'./ ) / ><=) I WC WW XC XW) A) YW

HJ ) / *) ') ,*5./ '5/ ) ,*5,+5/ 2 '/ 4 *5) *? ) ,*&3( +A) Z I YC YY) A)

YW

HJ )2 +.-( / +:)4 5)073+2 ,02 *&4 .&)*? )\Y])'5:)\^]E )2 +.3+,/ 4 @+( 7)'/ )/ 0+)4 5/ 2 '( 4 9'5:)8'5:)

I _4 9C ) %^') '5:) 8J C ) M0+) *8.+2 @+:) ` 073+2 ,02 *&4 .&a ) 32 4 &'2 4 ( 7) .-99+./ +:) / 0'/ ) / 0+) ,*&3( +A) ) &'7)

84 5:)/ *)LM ;<=V 7+'./ )/ ><=)+( +,/ 2 *./ '/ 4 ,'( ( 7) )+A/ +2 5'( ),*5/ ',/ )*2 )87)3*..4 8( +)92 **@+)

84 5:4 59C ) K / ) ,'5) 8+) ? -2 / 0+2 ) .-99+./ +:) / 0'/ ) / 0+) B<D

'5:) ,'2 8*57( ) *A79+5) '/ *&.) *? ) / 0+) ,*&3( +A)

) &'7) 4 5@*( @+) 4 5) 07:2 *9+5B8*5:4 59) 4 5/ +2 ',/ 4 *5.) 14 / 0) / 0+) 5-,( +*8'.+.) / 0'/ ) '2 +) ',,+..4 8( +) 8*/ 0)

4 5) / 0+) &'c *2 ) '5:) &4 5*2 ) 92 **@+.C )

1

3 4 67 897 6 9 8 9 9 4 89 6 48 4 7 94 6 6 9 99 4 9 8 4 7 4 48 464 4 97 9 9864 67 449 4 967 49 47 9 4 6494 7 64 6 ! 89 97 498 4 "6 9#$ 97 %&' (

)

* )

* )

*

+67!, +67!, ( .-

/ / 0 / / 1 / /

2 2 2

3 4

97 9 + 67 !, 7 9 9 67 ! 6494 7 64 48 5

5

48 5

7 9 9 7 94 3 6

+ 6 9 , 4 7 99 48 648 6 9 9 4 64 69 94 7 99 79 ' 3 4 6 6 + 67 !, 3 5

#5

4 7' + 67 !, 696 ( 3 5

#5

4 488 4 97 9 6 ( + .

3 5

#5

4 , .

7 96 498 97 66 9 69 6 98 4 97 9 ' 99 987 96 4 7 4 48 464 4 67 6 9 67 8:9267 9 ! 97 9 648 6 9 ;' (; 3 <=' =>4 (=

48 @' ?> 3 <=' (A4 (=

B

7 99 79 '

99 .

7 9 8964 7 98 7 6497 48 4 7 694 6 67 89 ! 6 4 6 9 ! 9 # 67 64 67 64 C#98 97 7 7 7 9 89 6 467 7 667948 98# 447 7 6D 67 7 6679 6 4 9 7 6 7 9 4 9 9698 48 9 9 9 67 9 87 94 9 9 6 9 6 8 48 4 9 9 7 9 64 6 9 ! 97 9 7 67 8 4 7 64 9 67 7 6497 48 4 4 + ?=, '

EF GF EF H IJK LLK MNH LOPQR STU H LR VWK PLH H

3 4 9 9 64 9 7 6 9 9 49949 4 97 #X: 97 X @' Y 94 997 7 9 67 9949 97 4 A?@ 4 3 Z

[ Y@= 44 ' \64 88 64 6 :92 9 ! 3 =' ==2A' ;> (=

B4 6 98 6494 7 64 6 6 9 3 (' ;@

(=

B4 944994 4 9 67 99499 64 4 94 697 798

48 796 7 64 4 97 64 67 !89 98 4^ ' A48' 9

944994 4 99 649 7 7 9 7 98 89 6 949 4947 7 6494

7 66 7 6464#6 7 4 89 94 9 848 7 9 98 6 99 94 6

1

34567 89 8 688 8 4 4647 464 3 8 458 38 8 464 3 8 458 8 3 8 34567 89 54 7 8 7 8 4 83 88 8 47 548 4 87 9 4 4 8 83 8 83 47 8 547 837 8

!8 34 " # 8 3 3 8 4 $8 8 4 4 4 8 % &' 9 &

( ) 9 &

*

4 +!,-. 8 /-." 8683 87 0

!4 54 8 4 8 8 3 44 34567 891$ +!2,-.8 /-.

882 58 47 3 4,5 7 4 83838 683 4346 $ 7 4 68 4 58 4 34567 89 1 4 88 4 5 86 88384 37 8 33 .4$ 6 " 84, 7 4 83838 683 5 4 1 34 8 4 $4 6 45 8 687" 687 3 8

9 4:& 5; 8

9 %& 55 687 03 8

90(&5; 8

94)&55 <4$88 " 64 8 3 4$ +!2,-.; /-. 8 7 4 83838 8 4 34567 89 1 3 687 05 388 3 7 = 4 7 8 89 8 384 8 /-. !8 87 887 8 1$8 3 8 7 6 4 83 8 8 8 464 3 8 458 4 /-. 4 ,-. 34 87 8 $87 7 $ 4 8 8

>? @? @? A BC DE FE GHA IJKHE FLA FE MNO PQLHLRC A PMMPSA

!4 8 54 4 8 8 3 4 548 4 34567 89T 1 4$ +!U,-. 8 /-."

34568 8 8968 58 VW 6 48 $ 3 8 4 VW 85 7 4 83838 6 8838 4 ,-. 4 /-. 8 4 4 83 4 8 $88 8 X 38 8 6 !8 838 7 4 83838 8 4 VW8 8 8 7 838$8834547 837 8 67 38 8 4 VW 547 837 8 45 VWU,-. 4 VWU/-. 34567 89 !" 8 7 4 34567 89 4 8 83 8 7 4 83838 8 4 VW VWU,-. 4 VWU/-. 3 3 8 8 87 7 8 447 458 8 ,-.; /-. 6 468 VWU,-.; VWU/-.

85 4$8 3 3 8 3 4 85 4 3 ):( 5 $8 893 8 )& 5 7

3 6 ( 5 Y64 6 4 8 8 4 4 34567 89 1 4 +!U,-. 8 /-." 6 8

12

4 5 674 68 4 5 7 5 74 6 5 ! 4 "! 7 865 67#6 $ 6 ## $ $4 6$# 4 % 7# &#65 '68 $8 74 '6 64 4 $ &64 66$ 7$8 6 4 75 8# ()* 5 %67#4 4 & $8 $+, -6'65 4 # 865 67#6 $ $4 6$# 4 % # . 6##65 7# 75 68 4 7## 7 $4 65 7 74 5 # /0 4 .# 5 . $+ .4 4 6 ## & 4 % $4 65 7 74 '6 86, ) .5 4 65 1.7$4 4 74 '6 % 7##6## 4 6 7+$ 4 .86 4 # $4 65 74 $ 7## 7 24 65 $*3 65 61.74 $ 7# .#68 7# 4

5

5 7 8

, 5 9 :;

65 6 5

7$8 5 5 65 6#6$4 4 6 .5 6#6$6 $4 6$# 4 6# $ 4 6 7&#6$6 7$8 5 6#6$6 6 5 6#64 '6 %< 5 # 4 6 $6$4 5 74 $ 5 74 6 4 5 7$8 24 65 $*3 65

$#4 7$4 8

.#68 4 6'7 .74 6 4 6 1.6$ $+ 6 6$% # &4 7 $68 7# 4 6 # 6 5

5 => 5 7$8 7# .$8 4 &6 , ? 7$8 :, 6 5 ()* 7$8 %67#4 4 5 6#64 '6 % $8 74 $+ #4 5 $+65 7 $ 4 % 6 4 75 8# 4 7$ ,

@A BA CA D EF GHIJ KGD LF HMNGF >OD D

( 5 . 75 8 5 # 9 (; # 7 #6$# 4 '6 4 7 4 6$ 1.6 .#68 4 76## $ 5 74 $7 7$+6# 4 74 $. 6 7 8# .$865 + 7# 7 5 6#. 4 6 5 74 $ 5 7$+6# $ 6$' 5 $6$4 , )6 ( #64 5 . P 6 & 4 # 7 # 4 '6 &7$8 74 :Q6 $ 9 R3! S

:T"

$; 8.6 4 &7#6 #4 7U $+ 7$8 7 $6+74 '6 &7$8 74 :/T $ 8.6 4 4 6 5 +4 P7$868 6 4 % 75 6 1. 4 6 #6$# 4 '6 4 4 6 86 $4 65 74 $# 4 #7 6. 6#, 2 6 +5 '6 & $8 $+ 7$8 6 64 5 #4 74 $4 65 74 $ 4 6 6 4 ()* ## 6## 5 $ 65 4 .5 &74 $ 4 6 &7#6 #4 7U $+ 7$8 6 4 % &7$8# 6 7$ $4 65 7 74 5 6$7$6# 4 6 $4 6$# 4 6# &4 &7$8# // , R$ 788 4 $ 6 4 ()* 9 6 ; 4 6 ( #64 5 . .$865 +6# 865 67#6 $ $4 6$# 4 % $ &4 4 6 # 4 '6 96 4 %; 7$8

$6+74 '6 9 6 4 4 %; &7$8# 9 V +, 2"7; , )6 865 67#6 $ 4 6 $4 6$# 4 % $ # 4 '6 7$8 $6+74 '6

11

34567797 7 4 4595 56 4 467 77

!5 5 " 4"# $ 7 " 9 % 6 7 4" 4 " 7 9" 4& " 4'7 4 ()* 456 (+5, 54 -. # ((456(/*5, 7 -. 57 7 5 $7 " 9 0 5 " 4 5 % 15 466 5 % 7 9 5 , 2 3 ). 47 5 45 5" 47 5 5 57 454 -34564 ()( 54737" -6 7 - 34567 4 (( 456 (/* 5 76 " 4 - 77 6" 47 5 5 57 7 77 "

5 3456 7 5 , 4 563. 7 4& " 4 " 4 57 5 5 57 ()( 5 3456 9 6 3 69 " 69 5 53477 4' 5 5 " 4 57456 %4" 4 595466 5 8 4 78 4 4 0 " % 5 " 4 5 9

:; <; =; > ?@ ABCDEF G@ B> DEHAIGEDEJF A> >

K 77 " 5 745 - 4" 3 56 5673 574 9 7 456 L 0'55 5 " 4 4 " 7 ' MN# 4977 5" 47 7 5 3 74" 4 5 7 347 4 " 7 464 7 # " 79 5 45 5" 47 5 - 77 O-" # 7 4 3 56 " " 7 4 4 P@ H>794" Q74 34'354

" 69 3567 " ' 5'7 5 " 69 5 7 - 5 456- 77 # " - 3 56 5 956" 65 4 " 5 4 56 57 775 4 " 79 7 5 77 "

5 5 - 77 / 8

R 7 " 4 -- 77 , S2 S

.

-7 $956 2 75 54 5T 3 64 6" 47 5" 4 -7 - 77 797 5 55U 5 " 4 4 - 5 " 4 5# P@ V; # " 7 4 3 56 5 88 4" 67$70

L 547 MN# - 77 5" 4765 43 95 5" 47 5 755 " 4 5797 - 5 " 4 4 5474 3 56 5 6 6 W 5 5 " 47 # 5 3- 97 45 5 " 4 - - 77 47 37" -6 " 47 % 95 466 5 5 7 550 54" X0746 " 4" 7 " 9 9" T

:; Y; > Z[\<::> ]^_> B` EHPHaE> AF Ib@ EA>

12

4 578 98 7 7 7 !" 8 7 8 778 7 # 8 78 9 $ 5 9 $ 8 5 9 $7 %&'8 ()* + %,&* $ 8 " )-. . 4 # /57#5 8 0 9 8 75 7 $8 7 9 8 $ 8 78 1 278 4 3 7 8 $ 5 5 5 /9 8 $ 8 1 278 4 4 3 59+ 78 58 78 1 278 4 4 4 3 . 4 5 75 8 8 99 75 7 $ 9 75 78 9 75 7 8 75$ 5 6 5 98 7 7 9$ 7 8 757# 9598 97 58 5 $8 " # 8 78 8 7 $9 7 451 4 4 3 7 75 8 %,9 . ' 7 7 ! # 8 78 9 #8 # 5$ 9

# 58 5 755 8 75 1 :%(% ;&3 7 ! 5 $ 8 78 <% 5 1 2 . %3 . = 58 5 755 8 757 7 !>1 75(?3 " 7$5 7 278 4 7 9 5 8 9$ " #8 278 4 4 58 # 7$ 78 757 278 4 4 4 "

$ 5 5 8 59 . >

&5 5 75#8 975$ 58 7 5 1 @A3 $ 98 7 8 9 581 &A@59B @)3 " 5 7 558 1

3 59

$8 7 958 1 A@3 57 9 5 8 751 2 . ?3 . ' 8 5 8 $ 7#9 8 /97#59 97 !# 8 5 9 5 8 57 &A@59B @)1 75593 " 59 5 @) 8 8 9 8 5 7 9 757 97 8 77 " 7 7#998 7 7 $8 7 /75 7 . @5 7 8 59" 99 75 7

59 A@ 1 75 < 59 %3 9 9 57 7# 5 5 5 5 75 7 8 59 75" 59 5 5 8 5 7

59 A@" 8 75 # 559 $ 5 575(

57 5 7 5 7 58 9 59$8 7 95 758 9 5 5

# 7 . A 5" 98 7 8 77 9 75 5 959 75

7# 9 " # 8 7 779 8 759 7#8 9 5$ 7 /

12

45 6 89 9 9 9 8 9 9 89 9 8 ! 8 9 "#$ % 9& 8 9

9 8 ' 8 ! ( 9 )*+,, "#$ & & 8 ' % & "$- && 8 & 9 . % &

9 /9 8 & )*+,, & 9 9 9 &&

' 8 ! (0 9 8 8 & & % ( 189& 8 '

% & 2 3 & 4 9 98& 9 8 ' 9 2 5 & 8 6% & ' 8 ' 8 ! (

78 98 : ;<: =>?: @AB 5 C6D 5 EF: 6GG6H: :

8 99& 8 ' 9"#$8 8 & &%8 !(0 I

"#$ ! ' & 9 89 8 & )*+,, "#$ &

9J"#$ &%. 8 & 8 9

K 9

"#$9& 88 +L 6MN&OL 6M-M

OL 6MN&+L 699 ' ' & !8 & 9 9 ' 8 % 8 & 80 9 9& 8 &8 9 & & & 91 &OL 699 &+L 6MN % 98 ! %& 9 ' 8 &"#$ 9 & 9 % 8 ' 8 P OQ0 O,R 9 8 ! ( && 8K& "#$ 9 89 & % J "#$ S 8K&

' T & ! 9 8' J 8 8 "#$ 8 & ' T UQV W ! (I 8 & 9 ' 0

%' & & % 8 & 9 8 ' 8

78 X8 : Y>?: ZB A646CA:

U 9 8 8 9 8 ' 8 8 & *#$ 9 8 9 %

' ! 8 8 9 8989 9 8%' P O+0 OJR

12

45657 89 9 5 89 9 55 85 556 5 8 86 5 5 5 5 8 7 7 9 9 5885 5 8 5 5 57 865 86 86 5 9 5 6 59 6 86 59 8 6 5586 5 89 68 89 59 5885 9 89 8 89 ! "

65 8 5 5586 9 5885 #58689 5 57 59 9 588588 6 887 5 59 59 5 7 7 5 6 8 5 55656 86657 ! $7 5 9 #8 5 # 57 56 656 7 8 6 9 5 % 86 5 7 5 #8 68 5 8 &' () # 7 55 57 56 5 6 57 89 * + ! '8 86 , ! "5 59 59 5 7 7 5 7 59 7 5589 5 8 8 57 - 68 6 59 5% 659 5885#8 6 586 6 56 586

#8 8 5 5 6 7 5565 67 58 6 9 5 656 7 8 6 * .! -/012! &' 34, ! 5 85 5 #56 5 656 7 8 6 9 5 % 7 585 1-! / 34 559 9 #8 9 9 7 5 87 5 # 7 59 5 6 87 89 9 85 5 9 7 5 7 59 5 559 5 7 8 6 57 8 65 #556 59 5%86 5658 59 87 5 8 5 865 7 59 6 6 65 7 89 8 6 5 658 5 875 5 //6 ! 7#557 9 5 557 88 6 9 5885#857 58 57 -8 68 6 9 9 #5 5 9 5 5 8565 5 86!

9: ;: < =>?>@ A>BCD EAC< F F < @ GH@ I@ J >DK< ELJ @ M@ J K< <

" 57 85 N N 65 5 69 587 56 5 8 6 7 9 5 9 * 7 6 7 8 6, 8 O 556 86 8 6 7 6 7 86 56 7 58 6 7 86 O 5657 8 5 8 857 59 50 7 86O867 5P 7 5"Q5 /.6 !

"557 5 6 56 5 5657 89 9 59 58 5 67 8 9 7 9 57 8 6 7 59 9 57 5 7 5 "0N N 87 5 6856 859 65566 57 58868 7 8 5 6 7 859 9 9 87 87 5 7 55 6 8657 5 57 85 585 5 86 85 57 8656 O 885 8 7 57 8 57 5 59 9 9 87 556 6 6 8 86 689 9 8 6 59 9 58 5 /'6 !

"5 5 5 656 7 8 6055656 "0N N 6 6 88 9 5 % #8 57 7 5

6 5 56 505 8 5 57 9 5 $&-- O 7 59 88 6 88 6 5 7 5565 "Q

12

456 78 8 5 8 56 5 7 7 6 6 6 5 55 54 6 56 5 7 6 4 7 7 6 6 7 ! 57 6 76 5 6 7 "6 " 7# 5 7$5 6 5 5 6 6 6 75 6 7 % 54 6 54885 5 7$ 5 6 7 5 6 76 "6 % 6 7 5 6 7 77 4" 5 7 " &5 4 6 78 6 ' ()* 5 57 6 7 +6 8 , 6 5 "5 7 6 -./ 0 17 (2 3 6 6 76 "6 6 6 5 77 6 7 6 7 55 0 456(5 ./2 3 54556 7 6 76 "6 6 7 6 6 ! 8 8 !5 6 7 5 6 6 376 "6 !68 8 6 76 "6 6 7 6 78 6 56 78 9: ; "6 76 78 !<5 6 7 ! 8 8 4 57 87 "76 78 7 7 6 6 5 6 7 6 7 7 7 !<6"6 76 78 &

54 6 78 6 7 6 7 5 "6 76 78 6 76 " 5 6 8 !68 8 6 6 76 "6 6 6 !45 7 4 3 5 6 6 76 "6 7 7 6 5 5 6 575 "45 6 5 5 6 575 86 6 5 77 8 " "6 76 78 !6 7 =7 7 !68 8 6 6 76 "6 5 6 7 776 7 6 7 0 8 54"5 6 6 72 6 7 6 6 6 4 6 78 6 45 6 7 47 6 76 78 54 6 78 6 7

>? @? A BCD EFGD ;HA ICFJ: KLA

A >? @? M? A BCD EFGD ;HA ICFJ: KLA N: O PA QRSA ;KIA TRSA O ;HLEO UA

8 7 8 6 756 8 6 7 "6 76 78 7 6 76 3 5 &

6 4 5V47 0 WXWX!!WXWX2

0 <Z 8 # 4Z2 ! 6 76 4 78 & 5 55 3 6 7 5 6 9: ; 4 56 8 6 7 6 75 6 7 48 W[ 6 785 6 756 XW 86 7 6 7 8 5 "6 6 " 87 "76 78 " 7 [

84 3 7 =0 <Y2 X4\

6 7 4" 6 7 6 7 8 4 W[ 6 78 5 5 6 7 6 7

12

4567 8986 9 7 8 47 85 8598 5 4 4 6 6 8 5 94 56 4 45 4 !7 8 4 6 67 98 5

" #8 7 " 9 7 8 ! 7 6 9 8#67 $ 7 8 6 4567 8!48 8 % & 9' () '

8! * 8 # 568"6 87 6 48 7 79 +, -.//

% 01 , 2 33, ) 87 67 8 4 !7 87 # 8' , "8 4 .//4 6 6 7 7 6 9 ! 7 6 9% 445) ! 7 6 88!% 65) ! 7 6 !!7 % 786) 6 87 % 88() % & 9' 6) ' .4 7 7 8 !7 ! 6 7 5 87 6 7 5 4 4 7 9 87 ! 7 89 8 !7 8 9 5:; ' .47 968"686 ! 6 4 8! *< 7 6 8 4 #!8"

8 6 !!7 6 87 6 8!7 8 58 =>? =>: >(

>44 3>86 >8 3>84' .4 7 7 7 8 *< 8 8 87 ! 7 8 7 +@86 7 85 A BC 8 8 6 6 8 5 6 8 8 3>84

% 4' 8

) 47 +

97 8 ! 8 + 7 9 7 4 4 B7 8 >44 % '

) 6 4

!48!4 " 8 8 4 / 7 6 % & 9' 6) ' , 66 8 4 7 8 7 7 47 E6 5 4 # 67 $ 7 8'

.4 7 9 7 # 6 9 795 8 68"6 8! * 4 6 / 8 6 8 4?6' 6 4:(' ? FG 8

7 ! # 5 6 9 4 8! * 4 87 5 87 / 8!7 8 8 .@ 8 4 4 ! 7 88! 7 '

HI JI HI K LMN OPQN RSK TMPUV WXK YV Z [K \M]M^_ _ K

.8 65 4 8 7 8 7 8 6 7 8 E 4 87 #6 E5 # 5 8 7 68" 9 6 8 8! * 4 4.0 6 9 68 8 4 .8!8, , `

% 01, 2 abc) 7 7 68 ' .468" 986 486 4 8! *

!!7 84 9 87 6 4 66 8 .0 6 9 !8" 6 E6 5 7 89 4567 8!48

7 8 4 ( (5 d54 = 76 = 6 6 c 7 7 6 % & 9' ) ' B 47

12

4567 8948 7 64 6 87 98 4 8 8 8 4 6 6 4 7 8 4 4 4567 8 86 87 8 4 64 8 !" 8 4 8 !#$ %#& ' ( 48998 6 47 7 6 "% 8 47 4!7 #6)7 *# 8 4 7 8 4+ 5' ,87 8+7 4 7 85 8-5 8 6 4 ./

7 89 8 89 - 0 87 4567 8 86 4 17 92" %# 6 , 3 66 8 8 4 7 454 7 8 7 8 7 8 489 -06!165 6 6 8' 14 9 7 8 89 - 0 6 7 6 4 !16 68 6 4 8 4 4 89 - 87 7 8 6 7 8 4 1898 97 + 4 75 8

!16$ 3& ' 147 6 7 58 68689 - 47.! 6 8 898 87 6!1668 7 86 88"2' #68*' 29:8

7 9 + 5 6 7 5 8 7 6 4 !16 98 4 87 4 7.! 6 4 87 4 7.! 6 '

;< = >?@AB CDE ?@=

4 87 4+5 4 F6 GH I 89 -0 67 +6 7 8 4. 6 - 6 6J "JK6 85 84- 867 8 98 87 ' L89 -0 47 7 F65 5 M NO5+ 8 7 86 7 6 P57 575 87 945' 14 Q RS TQ U VW 7.!X M.! 6 6 8 89 -07 + 6 7 8 868 6 + 5 6 8 87 7 88+8 7.!6 7 88 M.!' 14 7 89487 7 48 6 4 89 -0 66 49YM""7.! +9 7 47 844567 8 5 + 4 4 4 9987 65+ 6 7 87.!7 89 85 1*7.!

5' !8 4-9 8 8 8 97 897 8 5 987 18985

4 8 5 6 4 0 5 4 87 8 4 18985 8 7 8

8 Z,' !66 8 5 8 7 68 6 7 97 87 6 48 7 7

12

4567 956 ! ! "

7

#$ % &'()*+ ,)-. /0 % 1)2. + 3-%

45 65 7 89:;9<= >7 :<?7 @:= 9AB :C >7

D !" E E 5 F G 6 H 7 I87 J8K ! G 6 F 46DLH 7 M 7 F ! ! ! H F " H F N OH D !456 F D456H ! 956 F ! P ! H E G D E Q RD7 SP ! F T U G H G 456 V9WJJF X H 7 Q456 Y!L Y!

F D V DH

45 Z5 7 [9= \]?>7 :<?7 B <>= A^@9<= := B ]<7

_ ! E D _ " 6 ! N II`S N E _ aI` !"

T F T 9H E J`J`T 9 _G NG E N b c 5N9 E " V O 49PQ`` E N

Gd

_ E efIg``h Gef F G YH 4NGd I E i

j _ E G Y 9TaW`IhDj L Tk Jg``

G 6 E

D456 ! 956E "l F aN LD 7 a`N

5D 7 L m g JH " " 456 956 E

! "! n

" SS`` gg`` N

!

12

45 789 9 9 97 9 7 45 789 8 9 9 989 9 9 77 97 99 7 9 9 9 7 !7 8 79 9 9 "

#4 4 9 9 9$89 9 7 9 9 89 % 9 9 9 8 % &$ 9 9 9 8 97 7 788 9 ' (99 89 788 8 9 9 % ))) *+ 7 ,9 8 89 '

* '9 - ./- .- 0 9 9 77 9 12 32 4 5678 9:;< ;4 => 4 ?@7A 7BC D A EFGHD

JGK 4 L MN 4 4

. $ L O- N L ) PQP + " N 777899 R9!O+ S!OL ) " + "

N 7 9 % 9 ' 9 7 % T4

L ) "U" + " N &% 9 ) % 7 9 7 % V+ "VW 9$9 L ) PQ + P N 7 9 8 79 9 9 $ 97% 9 X98 7 % Y 9 9 9 8 9 8 9 7% 9 9+ 79 9$9 9 9 2 4 Z ' 97 7% 7 9[ 7 8 7 79 9' 9% 9 97 , % 9 $ 9 % R9!O4O4

\ " L 4454\ ])PY]N

0 9 \ UQ^ 8 UU _ 4 L 9 N \ R 4 9 L 5RZ!N \ `

a U )Y b

L \ 9 9 9N & 4 % c 4

O

.

!

Td 4 L^N \ 4+ PYe O+ U )e .+ )\ / 4+

Ue O+ U e .+ P ] - fL Sg + h

k

N \ YQ)4hL l.O

N e Q"mL 4a!N

e

]Y m

L 4a!N e Y4 h

L 4a!N + U" hL & N \

O .Rf L P)) RO,+ 5RZ!

+ n+ 88N \ ]] L 7+

O+ O"N + PP L + O+ ON + U P L + O+ OQN + P " L o+ "O+ .4H

4O

N + Y Y L 7+ PO+ .H

N + " QY L 7+ YO+ & 4H

N + QY PU YP "L 8 9$+ O+ 4H

% 9$ N + Y]L + YO+ .4O

4H

N

4.RfL ))RO,+ 5RZ!

+ p+ 88N \ UQ UL 4PN + QU L 4N + Q" UYL 4UN + P] )L 4"N + PU Q)L 4]N + Y QL 4N + ") U]L 4QN + ] P"L 4)N + P] " L 4"N + YP ] L l4Ol 9$ N + " )l"P UU L l4O

9$ '7N + 4Y P ]Q qZ- RZ L ir sN \ Q) c 4

O

4 .

!

Td

12 12 4 E:;uv< w8 < =74 => 4 xyvB64 Gv6;8 BK 4 ;8 vzu8 zv:4

12

456 7 89 8 58 6 7 7 8 7 97 86 8 7 8 87 6 7 87 6 6 7 5 87 7 87 5 46 7 8 8 7 57 5 8 7 56 8 8!!"# "6 87 6 8 6 95 486 $6 87 7 6

86 7 87 %&' 86 87 6 87 8 6 58 7 59 ( )*+ ,-+,$./ 87 -0+( 1/ & "87 8 7 6 7 87 8 8 587 9 56 7 !2 6 3

!!" 7 8 ! 7 6 87 8 9 9 7 7 88 4 8 7 6 5 8 8 8 556 !2 6 3 56" 7 8 77 57 5 8 96 7 7 56 48 59, : ;-< 8 6 9 87 58 7 =

56 4>6??9, : ;1< 76 7 6 8 87 97 86 96 7 7 26 7 6 7 8 8 87 86 7 8 87 8 7 86 6 87 86 7 6 8 7 86 6 7 6 8 6 8 6 6 87 6 7 8 6 6 7 6 7 8 8 87 7 86 7 8 8 6 @ 6 7 3?27#A : ;$< 2 58 7 7 7 8 86 6 87 6 6 6 6 789 1

BC DC E FGHI JGHE KL MNL MOE PMNE QR SPTPOSE SUVSWL XSMY ZE

"A296 6 6 7 6 589 7 6 7 8 7 8[ 6 6 7 [ 6 6 7 85 7 8 !" 7 7 7 88 7 8 87 6 6 5 87 95 89 87 : ;0;,<

5A296 6 7 56 8 6 7 6 >! \ A8!

( ]^ ]+%/ 95 87 >, 16 6 589 7 6 7 6 7 87 6 [ 6 6 7 8

!"85 7 8 6 7 7 7 6 9 6 5 _6 85 6 7 89 7 6 7 8 8 58 857 "A2\ 5A2 8 8 7 97 7 5 57 6 8 7 57 6 7 6 6 87 7 89 98 7 !7"A2\ 7 5A2 6 7 [ 8 7 6 95 8 597 87 7 5 98 6 7 6

7 88 6 7 5 6 `5$11"A2( $++ / 9 6 7 6

>! \ A8! ( ]^ ]+ %/ 95 87 > , 1 8 8 6 57 56 8 8 7 6 7

8 6 5987 0] 6 87 $, a ! 7 "A2 88 6 7 8 57 87 8

12

4567 8 59 7 65 9 7 468 7 8 58 9 8 68 7 69 5 8 9 559 7 57 6 9 568 7 67 69 54565 ! 6!65

" !9 5 6 8 9 559 7 9 9 7 58 8 # 59 $7 6%9 7 &'(

9 7 6 $ 9 5 568 7 67 6 $ 4) 4 8 7 7 4 9 547

%*+ 9 8 7 569 59 47 6%9 7 &'( , 4- '. 9 % 9 8 7 56 47 8 9 568 7 67 6 7 69 7 6 5668 9 8 7 56 5 54 /0 7 68 59 6 ,8 "1

( % 8 9 559 7 9 59 47 6%345 %9 7 359 8 647%8 9 9 59 47 68 #) 4 % 8 659 47 67 8 69 7 6 " 47 67 6 7 8 7 8 9 *+ 9 468 9 7 7 : 8 9 67 68 7 567 8 435 4) 4;8 7 6 6 <# 8 9 67 47 68 59 = >.?

@A BA C DEF G HIJ G KLC EMNEOG PELJ C QG J RC S@C TUVC F G HIWEC ELXYPEC

%7+9 7 8 7 569 7 468 9 9 59 47 6%,7+ 7 6:!48 559 8 8 !9 5 !8 7 467 45 7+ ! 5 57 68 8 69 7+9 7 8 7 56 9 58 55 (54 / 8 9 8 7 8 3*" 47 7+ 7 8 7 56 9 5 $ 4; 7 6 $ Z %, 7+ 7 $4;5 67 8 8 6 4; 5 '

[9 47 67 68 8 , \ ( 59 $ ]^68 ! 8 4 9 5 56 $ 9 5 6 7 7 : ! 8 7 67 6 7 8 43 5 8 7 56

@A _A C SKNKG WKPEOIWEC ` LRG aG J G KLC VWWIYC

7+ 8 557 549 b b c 5 %55 b b 8 9 9 54 ]7 4 6 65 9 8 9 9 7 7 8 7 56 9 59 4 [667 8 5 8 6:!4 7 654 8 !9 "d5 68 7 ! 9 57 3*"7+7 6$47 68 "12(69 8 8 69 !567 8 7 56 % 9 8 7 56 47 8 9 5 " d;8 568 7 6 $ 4- %9 7 &'( 5 ' 1 e8 4- +( 4- f(

4- -(

$ 4- +

'

8 $d) 4; 3] $ 4- %g d 3*" 7+

<67 8 %55 b b 6 54 / % 4 9 8 9 559 8 9 5 $ 9 5 7 6 %34

8 " # 59 .

11

34 54 789 9 8

!" # !$ % &' " & ( ) * +, "& % -./ 01 2 &* ' (# 3 045 6 ( ! & #% %' #!' 7 !" # #) !& ) # * !# !" #' % #% &) #, % * #& + !$ %

&* #%%8,&#%9:; !" 1 !,&' # &' "!' " * ' <=9:;!#

> ?@?@;;?@?@A

> C9< D 9E 2<:;A 6 F:; > C9< D 9E 2GGD A #% "#%=9:;=)=

D D > C9< D 9E 2H/IA ( (% # * ' ) ' % #' # +#%$ >' ' )E J J (((1 !&+1 1 J )+A 1 K &"# 8#' % * ' !$ )& #& +% % +, "& % ?-D I.F;

> (((1 ! 1 "!&* 1 "J ! #A #%CLIMN> ' ' )E J J ), 1 &" !* 1 %' J A #%9 &!7, O' " !" # #) !& ) #1

PQRSTUV WXYWZWS[ \]

#"' &# #' * " ' ^_` a6 C#%b #+G% 7 & ' ,6 ?#% # #%^c` d6 ?! % G% 7 & ' ,6 ?! % * ) 7 % .OD =IO6 :IF #% %' # #%# ,& & * #! ' ,6 &)!' 7 ,1 #"' > D 1 L"&"* A e) &&& & #' ' " ' f g h i d8jj 8 > G@?A 6 :(

9 6 * k"% F&# ! l (& )1 PmmWSXn o] Pp ] qrmmV WZWS[ stu] vSw TtZs[ n TS

?,&' # #) ! #' # & # & #7# #+ * ' ??9? #& * ??9? 4x2yz41 {Ww WtWSQW\]

3 25 91 N 6 O1 O%6 ?1 l#%6 ;!!1 ?1 F&1 yz > Bx2xA 0z21 3 B5 91 I1 | )#&! $76 ?1 F71 22x > Bx2xA y}x41

3 z5 I1 @# %6 @1 I #%6 ;1 ?#+,6 N1 I 6 ;1 F#% ;1 I&& 6 I 1 < &,&' 1 } > Bx22A By4x1

3 y5 k1 =-1 N 6 k1 =1 ~#%6 H1 =~1 I# N1 =:1 k 6 D % 1 ?1 ?1 22] > BxxA 0€1 3 €5 91 9&+" &6 D 1 C1 ' &$,6 I1 k1 < "&* * 6 N1 O) !! #6 <1 @ ##6 ? 1 ?1

F71 B€0 > Bx2BA 4}1

12

4 56 89 9 8 9 9

4 6 !9 "9 #$% &9 '9 () ** + !, 9 -*) 9 !$9 .) 9 / 019 4 06 &9 29 3 ) 45 8 9 /9

4 6 '9 6 % 69 7 ) 8449 !$9 99 / 1 0/59

4 16 :9 3 ** :9 ; < 39 8, = ,% ) 4<9 8+ 11 5 11 9 4 116 99 9 =>9 &, 9 =(9 ; ?9 (9 =;9 % !9 =;9 !$ 8 9 009 4 16 '9 =9 !9 =>9 () #9 =99 6% "9 =>9 ; #9 =(9 % !$9 !,9

11 11//9

4 1/6 !9 69 ) % :9 ;9 @: 29 '9 - % ) 4A /1 1 B59 4 16 &9 29 3 ) 45 8 C /9

4 1B6 ;9 89 3, !9 8 '9 ;9 2 D !$9 9<9 1/ / 5B9

4 156 &9 &9 $ 99 89 &,+ 99 9 79 $) E9 9 8, , 29 89 + !$9 99 8F) 4 9 1B19

4 16 !9 ;D ) 69 2 ) ?9 ; 99 9 ) 4 ?9 !< ) 9 9 3) ) % (9 99 E + :9 3 9 2 ) DD) 99 &,*) 69 2DD) 39 #,) ! ) 9 !4 9C 5 A 559

4 106 69 &< &9 # D !9 8, ) 39 7) ;9 & D 69 #,44$) ;9 !44$) 89 . % &9 ) 6) <) 69 2DD) (9 & &9 6 ) ! ) 9 !4 9C / 10 09

4 1 6 79 .9 8 ) 99 ? G) ;9 3 , $ ;9 89 '5,*4 .9 E9 E** >9 E9 7+) 89 '9 (9 2) H %9 !$C / 59

4 6 '9 9 4$ 89 ) '9 ;,) 29 &+ 8 9 9 4 16 29 39 () %, ) 89 7 ) ) ;9 2 89 . ,4) &9 . +) ) ;9 6$+) ) ;9 (9

2 !9 2 ) ) 39 ; 4$ ) 89 ! ) *) ) 9 2,44) 8 9 / 1 B9

4 6 (9 6, ;9 9 ) 8!& !$9 .) C 1 /9

12

4 567 9 ! " #$ ! %& ' 5&(&) 5%*

4 5+7 , - .$ / 0! 9 12 ++3 ' 5&(() 6+*

4 5%7 4 9 - 5 5 0 6 7 9 +8 ' 5&&9) 6&95 4 587 :$ 0! : 0 ; (< ' 5&&() 5*(

4 597 9 9 4 70 9 = *93 ' (**9) (+<*

4 5<7 " - , " ;1 9 > $ 7 9 6% ' 5&&8) %6+

4 5*7 - / $ / ? 9 ! ! $ 1 9 0 9 5%6 ' 5&&*) 5&5(

4 6&7 9 ! ! $ ! ! 4 ;! ! . :$ ! 9 +&3 ' 5&(() 8*8 4 6(7 - " - ! : ,7 @ A $ 1 $ ; ! 1*(' 5&&<) =

= 5<62

4 657 . . / 1B$ ? $ $ 1 5< ' (*<*) 6<9*

4 667 .$ C 9 . D C E7 . .$ 9 " 9 @! " 1 +5 ' 5&(6)

%*65

4 6+7 ? 1 1 @ -11$ 11 7! @! " 1 +5 ' 5&(6) 85%5 4 6%7 .$ $ %< ' (*<*) 3 6%(

4 687 - B$ 4 F0 $ 1$ $ ! $ 883 ' 5&&5) (9&8 4 697 9 @ G ? "1 1 . H B $ $ 0 , - 1 $ 1 9 ; ; !

" $ 1 @ - $ B$ 0$ 1 @ -11$ 11 7! / 6 7 $ 9( ' (**<) (9(

4 6<7 / -! 5 6 1 1 ! 11$ ? 1 1 F ;$ B 4 $ " B 6 " ! 6 7 9 %5 ' 5&(6) *&6*

4 6*7 " 1$ ? 1 1 9 ; ; ! @ -11$ 11 7! / 6 7 $ (&(

' 5&&*) <*<

4 +&7 I .$ 7 I E . " C E / 6 7 $ 2 = (&+ ' 5&(&) = (5%*

4 +(7 "A11 4 EB$ 4 J ! 5 0 @! " 1 +5 ' 5&(6) (&&5*

12

4 567 9 !"# $55 % 6&&'(

)56

4 5$7 * + !, -! . /0 1 *2 , 3 45 6 *75 87 " !"# $9

% 6&&$( :;$6

4 557 9 8 < = . > 2!! 4 3?, @ = 87, $AA % 6&96( 9 4 5:7 4 4 8 B " * /< 5 " !! < - 5 , 6 " % 6&&:( ;6A

4 5)7 * * "-?!C4"" !"7, !D 1 8""!5 E / F8 6< = C E! ! *8 !5 5 E 5 6; % 6&&A( $$;

4 5;7 9 8 < = 3 3"" 5 , 6$ % 6&99( 6:&

4 5A7 . 3!2 3 >5 2 @ != $; % 9''A( )'$

4 5'7 / > 9 E F + F/ F F*

E 5 @ != 9& % 6&&:( :6'

4 :&7 9 37 > .7 = > 6!7 5 5 G 6!5 5 , != ==# 6&&: 6:5&

4 :97 3 .7 ?!5 5 8 *!2!" / ! 8 E , 5 HH E .H? 7" 77 8

* . 5 2 I 8 . 3 7 + 8 J , H + 8 >""" 3 E ! J5 2!

/ 6! !H @ !=# 56 % 6&&$( A$:$

4 :67 . "" 9 37 3 , " 3 >5 = > 6!7 5 5 G 6!5 5 , @ != 55

% 6&&:( 6$9&

4 :$7 E 9 E-! . . , 4 !5 . !C95 > I 5 5 !, / 3 ."= 8 3 . 0-0"- ??!5 5 3 0 *75 87 " !" 6; % 9'''( 9:5;

4 :57 F8 ! 8 0 != == % 6&&6( 9') 4 ::7 . 3 9 ! ! 4 F/ 85 , = *75 87 " !"# 6: % 9'';( 556' 4 :)7 G 4!5 5 ! > 5 ? > 0 !"7 J-5 ! 6$ % 6&&&( 565 4 :;7 + . . 3 7" 6 0 E 3! !=# 9' % 6&99( )&$

4 :A7 > 3 E 3! !=# 9)K % 6&&A( A9;A

12

4 567 9 9 !" # $ % & ' ( )6 * +,,6- .,).

4 /,7 01 2 3 0& 3 # 1 "$ 04 % % 05 4"$ & 09 & " 2 0& "$

6 "$ %7 9 7 ' 8, * +,,/- )569

4 /)7 4 % 7 2:&1068 9 $ ; 7 "" <" = ; 4> "$" 4 "; )668

4 /+7 4 % 7 2:&1068 9 $ ; 7 "" <" = ; 4> "$" 4 "; )668

4 /97 ? & 9&?@A9 ?7 ; 7 7 $ 7 <

<" = ; < A 7 " )66B

4 /.7 % : "" ? ? 9 6 ; ? 8/* )65.- 9,.8

4 /57 ? C7 4 2 %" # ; +/ * )6B8- /96+

4 //7 &D E 4 CFF # ; )+ * )689- .)/)

4 /87 ? G " % % 5 3 6 ; % " ). * +,))- 96.

4 /B7 % % : 7 4 7 F % 0 7 F 6 4"

? 4 7 7 9 ; " 9 7 ;" " )/ * +,)+- )

4 /67 6 % 6 C 9 "H " # " ' /, * +,,5- +/6

IJ KLMNO PQRS J TUV

IJ KX YX O O " " * - "7 Z 7 "$ D "F "$ O * F- 9 7 7 Z Y 7 "$ D "

IJ KX [X

6 $ D "$ "$7 ; " 7 Z Y

IJ KX \X OO: " 7 ZY " ]2 7 F 28 +" "* - ]6A? * F- ; A?^ 4 6A?7 4 A?7 _ , ,,]9 /6 Z ),

% 4 7 Z )7 _ ) /8Z),

% ? DD"$ " " " ;D " "$"" "

6A?` A?

12

45 67 87 !"#$

% & '#$7 ( !) * + , -.

0 % ) !1#$ % & '#$ * ,+ , -.

0+

45 67 27 ( ( ($3 3 ) )* 3 43 5',, % #$ .. 3

& ( 6 7 /8 % 9 -:

#$ 9 ,: -8 ;0 <#$= 9 : ,. ;0 <#$ ( 9 /: ,8 ;0 <#$ ( 9 8: . ;0 <#$ ( 9 >: 8 ;0 <#$+

45 67 ?7 ( ($3 3 ) )* 3 43 5',, % #$ .. 3

& ( . ;0 ( 6 7 /8 % % 43 % 3 4 % + 9 -: #$ 9 ,: ( <0@A .+ / 0 <#$ 9 : ( <B )& ) .+ / 0 <#$ 9 /: <% C % .+ / 0 <

#$ 9 8: (<@A -8 <#$ 9 >: <$DE F G0 < #$: 9 6:

<% & -.. ;0 <#$ 9 F: < )& 3 ,+ 8 G9 .+ .-3H <#$+

45 67 I7 $3 3 ) )* 3 '#$ 43 ,) % ,/) 6 7 * ) 3 ! JK /. 0L K F+ . !5B + 9 -: '#$ 9 ,: >+ ,8 ;0 <'#$

9 : M+ ,8 ;0 <'#$ (9 /: -,+ 6 ;0 <'#$ (9 8: -8+ F6 ;0

<'#$ ( 9 >: -M+ 6 ;0 <'#$+

45 67 N7 ( ($3 3 ) )* 3 % ) 4 & )J#$ ! E E O !JE E L 8 9 -: #$

9 ,: !JE E !JE E < #$ 9 : 8 ;0 <#$<!JE E 9 /: -. ;0 <#$<!JE E 9 8: -8 ;0 <#$<!JE E 9 >: ,. ;0

<#$<!JE E 9 6: ,8 ;0 <#$ 9 F: . ;0 <#$

45 67 P7 0 %Q% % ( % R 3 4 % * ) #$ %% % S % R R$$!! R R

D5 E : -5#$ + (

45 67 T7 ( ( @) L 3 % %& KE UJ-

!$' '#$ D5 E : -VVE + !) % 3 % ,J,8+ Q 3 * !$' '#$ D5 E : -VVE % +

45 67 7 0 %Q% % ) $!D % 3 Q ) ! E E O !) $!DJ % 3 % * )* (!) $!DJ % 3

% % L % % Q

12

4 564 57589 9 8 54 58!8 8 859 "4 #9 9 59 6$

9 5 9 %5 7 9 5 8 9 5 #5 &5' $ &6' 5( ) 8 6 * +4 58 !87 4 5

4 564 57589 5!75' 85789 5 79 857!59 "5589 5&4 5 8 9 5

12

4567 8

!"8#$% "85&8% ' ( 58)%

!7 ' )' (57 *58 +8, 88)(8* -' #' % 5% ' $)*

. / 0 1 2 34

./

7

. 89 9 :/ / ;< = = >

? ; 9 ; / / ; / 9 / 0 @ 0 ;/ / A ;/

1 5B7

= 9 C; 9 0 A A D A EF GH I / 0 : 0 ; D A

JD/ / 0 1 2 < D> < K?.4> 7 K?.4 L M0 M8 50 689 A/ :D

8850 689 A/ :DD/

/ ;< = = >

N 0 @ 9 / / 1 5O7 N / 9: / 9 / 9 9 : / ; :A

P ;/ 2/ ; ;9

< QQM RSOS> 4; ; A0 M : : A EF GH I / 9 9 / ;

1 5T7 PD U/ V : : / ; D A9 A/ D A

= 9W/ ; 8

1 :/ < 9 :A/ ;/ :D 9>

< 9W/ > 8 ; :; < = = = > 7 < 3?N= 8?>

2:= 8= = / / / @A @

/ 9 : 1 5X7

VA D A F YZEF [ \]0 ;/ U/

0 / D A

= 9W/ ; 81 :/ U < 548 9W/ > ; :; < = = = > < ^25_5`>

2:8= = / / / 0 9 / AA D

; 1 5`7 P:/ Aa 9 / U/

9 V / : / A 9 A : 1 < b

8 / ; > M;< > ./ 7 2c

M9 / U/ / 9A D d Q 98 / / / / / ; / / / PD A V 9 / / /

1 6_7 J@ 8 9 D; / e e 9A 9 / @

f< = = > / D S0 S 9 A/ 8

60 68U A 9 < UA> 9 / 58 :A/ 858 :A/ 8S8M8B8A W/

g/ @ @ A V 9 / / 0 U @Kh5SB92.8R/ / V : 3.2 / /

1 657 ./ : 9 :

; ; 8/ / ;/ @ A : /

/ / D D/ 9 A

12

5678 9 !

"

# $

'

*

,

-.

/ $ 0 1

3 +)+)! &4

5 . $ 6278

1 93 +)! :;<< 1 (3

= 1 93 +)! %(:: 1 ;3 1 93 )+! :;( 1 +3

>

1 3 &:! (;4 1 %3 ?

@

1 3 &;! <); 1 %3 ?

1 3 (4! %;4 1 %3 ? B1 9

3 )<<;! : 1 43

- )

C

1 D

3 +! 4%;

E

1

3 :! <F /1 :::3 +)()

G 1 3 :! 4F H :! )< H :! +%

5 1 I3 +:: 1 )3 D$ . )4%4%

J. K$ . 4;)F LM . 1 3 N . 1 O3 )! F )(! ::

*! N N . +)%;)N F;:N % P/

:! &:4 Q

R S T)U 1 S 3 V :! :<%

WQ

1 3 :! )&&

Z ! [N 1 ! 9

3 +! +4N 2:! F+

P/ .\]RW1 ^

`^

3 V N 1 b2"3 c

0 b .$= .d .$= !

e f \]g g ^

g 2g ^

g g N ]g ^

g h WQ

f \] W1 ^

`^

3

N ] W1 ^

3

c

!

12

45 6789

45 6

45 6

12

56 78 9

11

45 67 8

45 67

12

56 78

56 78

56 78

12

56 78 9

56 78

12

67 89

12

456787

12

56789 7 76 8

! "#$ % % & # ' ' (' ' )*+,- . (/ 0 1 21 ' #2 3+4 45+6

12

456789 6 65 9 56

12

4565789 6

^{!" # # $% & ' $# ( ) * +, - . /012 - "3} 1+,4- . & (+' 5 " 4 +4 # $ * + # 670 +,4 # + /703

^{1+,4- . & ' * +! # + # - $# ( # + +* (!, 8+4+9 3}

2$ +- $# - 5" +* 4 :;; /70 $ +,4- . < ' 5- # $ 8= /70 - "# +

$3

>+- !- +? " !- # + ++ # '- - ' # ( +# ( 4# ++4 !- # 3