Modélisation mathématique de l’athérosclérose

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Modélisation mathématique de l’athérosclérose

Nader El Khatib

To cite this version:

Universit´e Claude Bernard – Lyon 1

UFR de Math´ematiques Ecole doctorale InfoMaths´

Mod´

elisation Math´

ematique de

l’Ath´

eroscl´

erose

TH`

ESE

pr´esent´ee et soutenue publiquement le 29 mai 2009

pour l’obtention du

Doctorat de l’universit´

e Claude Bernard – Lyon 1

par

Nader EL KHATIB

Composition du jury

Rapporteurs : Ad´elia Sequeira Technical University of Lisbonne Elisabeth Logak Universit´e Cergy-Pontoise

Examinateurs : Ionel Ciuperca Universit´e Lyon 1

Annie Raoult Universit´e Paris Descartes Soumaya Boujena Universit´e Hassan II, Maroc

Universit´e Claude Bernard – Lyon 1

UFR de Math´ematiques Ecole doctorale InfoMaths´

Mod´

elisation Math´

ematique de

l’Ath´

eroscl´

erose

TH`

ESE

pr´esent´ee et soutenue publiquement le 29 mai 2009

pour l’obtention du

Doctorat de l’universit´

e Claude Bernard – Lyon 1

par

Nader EL KHATIB

Composition du jury

Rapporteurs : Ad´elia Sequeira Technical University of Lisbonne Elisabeth Logak Universit´e Cergy-Pontoise

Examinateurs : Ionel Ciuperca Universit´e Lyon 1

Annie Raoult Universit´e Paris Descartes Soumaya Boujena Universit´e Hassan II, Maroc

Remerciements

Je tiens tout d’abord à exprimer ma profonde reconnaissance à Vitaly Volpert et Stéphane Génieys, mes directeur et co-directeur de thèse, pour leurs conseils, encou-ragements et disponibilité. Je les remercie de m’avoir proposé un sujet si passionnant et plus que jamais d’actualité dans la recherche. Grâce à eux, j’ai été initié et formé à la recherche par la recherche ; et par leur intermédiaire, j’ai eu des contacts diver-sifiés dans la communauté scientifique.

En effet, grace à leurs encouragements et soutien permanents j’ai pu concrétiser et valoriser mes travaux par plusieurs publications et par la participation à des ma-nifestations scientifiques. Pour cela, qu’ils me permettent de leur témoigner de ma sincère gratitude. Leur enthousiasme est pour moi un exemple dont je m’inspirerai dans mes projets à venir.

Je tiens aussi à remercier Elisabeth Logak et Adélia Sequeira d’avoir accepté de rapporter cette thèse ; cela a été pour moi un plaisir et un honneur.

Je remercie également Annie Raoult et Soumaya Boujena d’avoir accepté d’être membres du jury de la soutenance de thèse.

Je remercie Ionel (Sorin) Ciuperca pour son aide et pour les discussions très enrichissantes que nous avons eues sur le sujet des domaines minces. Je le remercie également d’avoir accepté d’être membre du jury.

Je tiens à exprimer un remerciement spécial à Abdel-Malek Zine pour sa dispo-nibilité. Son expérience et ses conseils ont été formateurs et notre collaboration fut particulièrement enrichissante.

John Mc Gregor était le porteur de l’idée qui est à l’origine de la thèse, je le remercie pour sa collaboration très intéressante.

remercie.

Je profite aussi pour remercier Sophie Collot-Teixeira et Saliha Yilmaz pour leur accueil au King’s College et des discussions enrichissantes sur le sujet de l’athéro-sclérose.

Je remercie l’équipe que j’ai côtoyée pendant plus de trois ans ; je cite particu-lièrement Fabien, Laurant, Ivan et Samuel.

Je n’oublie pas de remercier chaleureusement mes collègues de bureau que j’ai côtoyés pendant la période de la thèse ; Housem, Valérie, Grégoire, Cédric, Azadeh et Anisse.

Mon cousin Karim Nour m’a aidé à venir continuer mes études en France ; il m’a accueilli et offert toutes les facilités et aides pour m’installer. Il m’a poussé également d’aller jusqu’à ce niveau. Je l’en remercie infiniment.

Je tiens à remercier également mes cousins Wael et Raouf pour les merveilleux moments que j’ai passés avec eux.

Et enfin, je n’oublie pas de remercier tout le personnel administratif de l’Institut Camille Jordan et spécialement Maria Konieczny, Monique Gaffier et Rachel Mignot.

Table des matières

Partie I

Introduction

1

1.2 Différentes théories sur l’athérosclérose . . . 5

1.3 Facteurs de risque . . . 6

2 Les lipoprotéines . . . 6

3 Processus inflammatoire de l’athérosclérose . . . 8

4 Modélisation de l’athérosclérose dans la littérature . . . 13

4.1 Modèles étudiant le processus inflammatoire . . . 13

4.2 Modèles de croissance de la plaque . . . 15

4.3 Modèles étudiant l’interaction sang-plaque . . . 16

5 Les modèles proposés dans cette thèse . . . 18

5.1 Modèle inflammatoire unidimensionnel . . . 18

5.2 Modèle inflammatoire bidimensionnel . . . 19

Table des matières

Partie II

Modèle inflammatoire

23

Chapitre 1

Résumé en français du modèle inflammatoire

1.1 Modèle inflammatoire 1D . . . 25

1.1.1 Système dynamique . . . 26

1.1.2 Interprétation biologique . . . 27

1.1.3 Existence d’ondes . . . 28

1.2 Modèle inflammatoire 2D . . . 29

1.2.1 Solution stationnaires dans l’intervalle . . . 30

1.2.2 Existence d’onde dans le cas monostable . . . 31

Chapitre 2 Mono-dimensional inflammatory model 2.1 Atherogenesis mechanism . . . 36

2.2 One-dimensional model . . . 38

2.2.1 Kinetic system . . . 39

2.2.2 Existence and numerical simulations of travelling waves . . 44

2.3 Two-dimensional model . . . 48

2.3.1 Formulation of the model . . . 48

2.3.2 Numerical simulations . . . 49

2.4 Appendix A . . . 52

2.5 Appendix B . . . 53

Chapitre 3 Bi-dimensional inflammatory model 3.1 Abstract . . . 55

3.2 Introduction . . . 56

3.2.1 Biological background . . . 56

3.3 Positiveness and comparison of solutions . . . 60

3.3.1 Existence of solutions of linear and semi-linear problems . 60 3.3.2 Positiveness for linear problems . . . 61

3.3.3 Comparison of solutions . . . 63

3.4 Existence of travelling waves . . . 66

3.4.1 Stationary solutions in the interval . . . 66

3.4.2 Existence of waves in the monostable case . . . 69

3.5 Numerical simulations . . . 74

3.6 Discussion . . . 77

3.7 Appendix A. Existence of solutions of the evolution problem. . . . 79

3.7.1 A priori estimates . . . 79

3.7.2 Existence of solutions . . . 83

Partie III

Modèle de l’interaction du sang avec la plaque

d’athérosclérose

87

1.2 Introduction . . . 90

1.3 Methods . . . 92

1.3.1 Geometry of the blood vessel . . . 92

1.3.2 Governing Equations . . . 93

1.3.3 Moving mesh : ALE formulation . . . 95

1.4 Results and conclusions . . . 96

1.5 Conclusions . . . 98 Chapitre 2

Table des matières

2.1 Introduction . . . 103

2.2 Description du modèle . . . 105

2.2.1 Modèle pour le fluide . . . 105

2.2.2 Modèle pour le solide . . . 108

2.2.3 Conditions aux bords . . . 111

2.3 Méthodes numériques . . . 112

2.3.1 Détails de la méthode ALE . . . 113

2.3.2 Vitesse de circulation du sang . . . 115

2.3.3 Le maillage . . . 116

2.4 Comparaison des cas Newtoniens et non-Newtoniens . . . 117

2.5 Influence du profil temporel de la vitesse d’entrée . . . 126

2.6 Modèle en trois dimensions . . . 128

2.6.1 Extension du modèle académique 2D en un modèle 3D cylindrique . . . 128

2.6.2 Extension du modèle 3D cylindrique à une bifurcation 3D académique . . . 129

2.7 Perspectives : modèle réaliste 3D . . . 136

2.7.1 Géométrie et maillage . . . 136

2.7.2 Simulations numériques préliminaires . . . 138

Bibliographie 141

Table des figures

1 Plaque d’athérosclérose montrant la taille du dépôt lipidique et le

taux d’obstruction de l’artère. Image tirée de [6] . . . 5

2 Molécules de LDL et HDL. Image tirée de [17]. . . 9

3 Anatomie de l’artère. Image tirée de [7, 8]. . . 9

4 Mécanisme de l’athérosclérose. Image tirée de [58]. . . 11

2.1 The case λ2 α2 < α1 λ1 : two equilibrium points, E0 is unstable and Er is stable (the monostable case). . . 42

2.2 The case α1 λ1 < λ2 α2 < β1τ1 λ1 and 0 < λ2 α2τ2 < C : three equilibrium points, E0 and Er are stable and El is unstable (bistable case). . . 42

2.3 The case α1 λ1 < λ2 α2 < β1τ1 λ1 and λ2 α2τ2 > C : only one equilibrium point, E0 which is stable. . . 43

2.4 Threshold effect in the bistable case. A small perturbation of the non inflammatory state does not lead to the propagation of a chronic inflammatory reaction. . . 46

2.5 Wave propagation in the bistable case. A large perturbation of the non inflammatory state leads to the propagation of a chronic inflammatory reaction. . . 47

Table des figures

2.7 Geometry and boundary conditions of the two-dimensional model. . . 49 2.8 Parameters from the bistable case of the 1D-model. The solution

weakly depends on y (the y-direction is stretched on the figure). A large enough perturbation of the non inflammatory state leads to the propagation of a chronic inflammation. Top : initial condition. Bottom : wave propagation. . . 50 2.9 Parameters from the monostable case of the 1D-model. The solution

weakly depends on y (the y-direction is stretched on the figure). Even a small perturbation of the non inflammatory state leads to the pro-pagation of a chronic inflammation. Top : initial condition. Bottom : wave propagation. . . 51 3.1 Left : beginning of the wave development. Right : the wave propagation. 75 3.2 Left : comparison between the 2D-model with a small thickness

(up-per part) and the 1D-model (below). Right : dependence of the wave speed on the thickness of the strip. . . 76 3.3 Bounded domain and boundary conditions (see the explanation in the

text). . . 81 1.1 Model’s geometry. . . 92 1.2 Comparison between the Newtonian model (up) and the non-Newtonian

one (low). The Newtonian model overestimates the recirculations and underestimates the von Mises stress on the plaque. . . 99 1.3 Long and thin plaque. The Newtonian model (up) predicts a

1.4 Short and thin plaque. The degree of stenosis is the same as for Figure 1.3. The plaque is smaller but steeper. The recirculations and the von Mises stress are more important according to both the Newtonian and the non-Newtonian models. . . 101 2.1 Graphiques (viscosité en fonction du taux de cisaillement)

représen-tant les différents modèles de viscosité utilisés pour modéliser le sang. 107 2.2 Interface fluide-structure. . . 112 2.3 Domaines mobiles . . . 113 2.4 Dépendance entre la vitesse de circulation et la surface de la section

transversale du vaisseau sanguin. . . 116 2.5 Maillage adapté. . . 117 2.6 Gauche : déformations dans le cas Newtonien à taux de cisaillement

élevés. Droite : déformations dans le cas non-Newtonien. . . 119 2.7 Rapport du déplacement maximal de la plaque dans le cas

non-Newtonien sur celui de la plaque dans le cas non-Newtonien, en fonction du degré de sténose (mesures à taux de cisaillement élevé). . . 119 2.8 Gauche : contraintes de von Mises dans le cas non-Newtonien. Droite :

contraintes de von Mises dans le cas Newtonien à taux de cisaillement élevés. . . 120 2.9 Gauche : déformations dans le cas Newtonien à faible taux de

cisaille-ment. Droite : déformations dans le cas non-Newtonien. . . 120 2.10 Rapport du déplacement maximal de la plaque dans le cas Newtonien

sur celui de la plaque dans le cas non-Newtonien, en fonction du degré de sténose (mesures à taux de cisaillement faible). . . 121 2.11 Gauche : contraintes de von Mises dans le cas non-Newtonien. Droite :

Table des figures

2.12 Recirculations du sang aux épaules de la plaque. Gauche : cas non-Newtonien. Droite : cas Newtonien à taux de cisaillement élevé. . . . 123 2.13 Recirculations du sang aux épaules de la plaque. Gauche : cas

non-Newtonien. Droite : cas Newtonien à faible taux de cisaillement. . . . 123 2.14 Profil de pression dans le cas non-Newtonien. . . 124 2.15 Profil de pression dans le cas Newtonien à taux de cisaillement élevés. 124 2.16 Profil de pression dans le cas Newtonien à faibles taux de cisaillement. 125 2.17 Profils temporelle de vitesse utilisée dans les simulations . . . 128 2.18 Images prises à des instants successifs montrant l’influence du profil

temporel de la vitesse d’écoulement sur le comportement du sang en amont et en aval de la plaque d’athérome. Colonne gauche : vitesse tirée de [59]. Colonne droite : vitesse tirée de [75]. . . 129 2.19 Géométrie trois dimensions académique de l’artère et de la plaque. . . 130 2.20 Maillage choisi pour les simulation en trois dimensions. . . 130 2.21 Contraintes de von Mises dans le can non-Newtonien. . . 131 2.22 Contraintes de von Mises dans les cas Newtoniens. Gauche : cas

New-tonien à des taux de cisaillement élevés. Droite : cas NewNew-tonien à des faibles taux de cisaillement. . . 131 2.23 Image d’une carotide montrant la bifurcation et la branche allant vers

le cerveau. (www.carotide.com) . . . 132 2.24 Géométrie de la bifurcation carotidienne académique avec la plaque

située en aval de la bifurcation. . . 132 2.25 Bifurcation d’un vaisseau sanguin. Déplacement de la plaque : cas

Newtonien à taux de cisaillement élevé. . . 133 2.26 Bifurcation d’un vaisseau sanguin. Déplacement de la plaque : cas

Newtonien à faible taux de cisaillement. . . 133 2.27 Bifurcation d’un vaisseau sanguin. Déplacement de la plaque : cas

2.28 Bifurcation d’un vaisseau sanguin. Recirculations et distributions des contraintes de von Mises : cas Newtonien à taux de cisaillement élevés.134 2.29 Bifurcation d’un vaisseau sanguin. Recirculations et distributions des

contraintes de von Mises : cas Newtonien à faible taux de cisaillement. 135 2.30 Bifurcation d’un vaisseau sanguin. Recirculations et distributions des

contraintes de von Mises : cas non-Newtonien. . . 135 2.31 Carotide issue de l’imagerie médicale avec la zone sténosée et le sens

de circulation du sang. . . 137 2.32 Le maillage adapté utilisé dans les simulations de la carotide sténosée. 137 2.33 Distribution de la pression sur la paroi du vaisseau sanguin, cas

non-Newtonien. . . 138 2.34 Distribution de la pression sur la paroi du vaisseau sanguin, cas

Table des figures

Résumé

L’athérosclérose est une maladie inflammatoire qui commence quand les lipopro-téines de faible densité (LDL) entrent dans l’intima du vaisseau sanguin où elles sont oxydées (ox-LDL). Le ox-LDL est considéré comme un agent dangereux par le sys-tème immunitaire provoquant ainsi une réponse immunitaire. Cette réponse immu-nitaire déclenche le recrutement des monocytes dans l’intima où elles se transforment en macrophages et ensuite en cellules spumeuses. Ce dernier amplifie la production des cytokines inflammatoires et davantage de recrutement des monocytes. Ce pro-cessus auto-amplifié est compensé par la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires (anti-inflammation biochimique) et la migration des cellules musculaires lisses pour former une chape fibreuse qui couvre le noyau lipidique. Cette chape fibreuse avec le noyau lipidique s’appellent la plaque d’athérosclérose. Celle-ci change la géomé-trie du vaisseau sanguin en le rétrécissant et interagit avec du flux sanguin. Cette interaction peut avoir des conséquences dangereuses liées à la rupture de plaque ou à la formation du caillot de sang.

La thèse est consacrée à la modélisation mathématique de ces phénomènes. Elle est composée de deux parties :

réaction-diffusion. Les concentrations élevées de ox-LDL engendre le développement de la maladie. Même une petite perturbation du cas non inflammatoire mène à une propagation d’ondes qui correspond à l’inflammation. Ensuite nous étudions un mo-dèle bi-dimensionnel qui représente un système d’équations type réaction-diffusion sur une bande. La deuxième dimension correspond à la section transversale de l’in-tima et une condition aux limites non-linéaire décrit le recrutement des monocytes. Cette condition aux limites est une fonction des concentrations des cytokines. Nous démontrons l’existence des fronts de propagation d’onde et confirmons les résul-tats précédents qui montrent que l’athérosclérose se développe en tant qu’onde de réaction-diffusion. Les résultats théoriques des deux modèles sont confirmés par des simulations numériques qui montrent que le cas bidimensionnel converge vers le cas unidimensionnel quand l’épaisseur de l’intima tend vers zero.

Une fois la plaque se forme, elle interagit avec le flux sanguin engendrant de dif-férentes conséquences mécaniques et biochimiques. Nous développons un modèle d’interaction fluide-structure. La plaque d’athérome composée d’un dépôt lipidique couvert par une chape fibreuse, les deux étant modélisés en tant que matériaux hyper-élastiques. Le sang est considéré comme un fluide non-Newtonien avec une viscosité variable modélisée selon la loi de Carreau. Les paramètres utilisés dans nos simulations sont tirés de données expérimentales mentionnées dans la littérature. Nous étudions les effets non-Newtoniens sur les recirculations du sang en aval de la plaque d’athérome et aussi sur les contraintes sur celle-ci. Les simulations montrent que le modèle Newtonien sur-estime les recirculations de manière significative par rapport au modèle non-Newtonien. Elles montrent aussi que le modèle Newtonien sous-estime légèrement les contraintes sur la plaque pour des taux de cisaillement usuels, mais cette sous-estimation devient importante pour des taux de cisaillement bas.

Mots-clés: athérosclérose, EDP, modélisation mathématique, interaction

Abstract

Atherosclerosis is an inflammatory disease which starts when low density lipopro-teins (LDL) enter the intima of blood vessel where they are oxidized (ox-LDL). The ox-LDL is considered as a dangerous agent by the immune system provoking an anti-inflammatory response. This immune response triggers the recruitment of monocytes into the intima where they differentiate into macrophages and foam cells. The lat-ter amplifies the production of inflammatory cytokines and further recruitment of monocytes. This auto-amplified process is compensated by the secretion of anti-inflammatory cytokines (biochemical anti-inflammation) and triggers the migration of smooth muscle cells to form a fibrous cap that covers the lipid core. This fibrous cap with the lipid core are called atherosclerosis plaque. It changes the geometry of the blood vessel by narrowing it and interacts with the blood flow. This interaction may have dangerous consequences related to the plaque rupture or to the formation of blood clot.

The PhD thesis is devoted to mathematical modelling of these phenomena. It consists of two major parts :

travelling wave propagation which corresponds to a chronic inflammatory response. We then study a two-dimensional model which represents a reaction-diffusion system in a strip. The second dimension corresponds to the cross-section of the intima, non-linear boundary conditions describe the recruitment of monocytes as a function of the cytokines concentration. We prove the existence of travelling waves and confirm our previous results which show that atherosclerosis develops as a reaction-diffusion wave. The theoretical results of the two models are confirmed by numerical simu-lations that show that the two-dimensional model converge to the one-dimensional one if the thickness of the intima tends to zero.

When the plaque is formed, it interacts with blood flow resulting in various me-chanical and bio-chemical effects. We develop a fluid-structure interaction model. The atheroma plaque is composed of a lipid pool and a fibrous cap and both are modeled as hyper elastic materials. The blood is supposed to be a non-Newtonian fluid with a variable viscosity modeled by the Carreau law. The parameters used in our simulations are taken from experimental data found in literature. We investigate the non-Newtonian effects on the recirculations downstream of the atheroma plaque and on the stress over the plaque. The simulations show that the Newtonian model significantly overestimates the recirculations in comparison with the non-Newtonian model. They also show that the Newtonian model slightly underestimates the stress over the plaque for usual shear rates, but this underestimation can become signifi-cant for low shear rates.

Keywords: atherosclerosis, PDE, mathematical modelling, fluid-structure

interac-tion.

Introduction générale

1

Physiopathologie de l’athérosclérose

1.1

Définition de l’athérosclérose

Considérée comme la première cause de mortalité au niveau mondial (voir table 1), l’athérosclérose est à l’origine de l’infarctus du myocarde, de l’accident vasculaire cérébral et de l’artérite des membres inférieurs. En France, on estime à 120 000 le nombre d’infarctus par an et la mortalité pré-hospitalière due à l’athérosclérose est estimée à 50 000 (chiffres OMS).

Les origines du mot athérosclérose dérivent du grec : "athérê" signifie "bouillie" et "sclérose" correspond à toute forme de dégénérescence fibreuse d’un tissu ou d’un organe.

Pour donner une définition préliminaire de l’athérosclérose, on peut la considérer comme une accumulation de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissus fibreux et de dépôts de calcaires dans la paroi interne du vaisseau sanguin plus précisément l’artère. La figure 1 montre le dépôt lipidique créé au sein de la paroi artérielle.

Introduction générale

Selon l’endroit où elle se développe, l’athérosclérose présente un danger plus ou moins grave qui pourrait aller jusqu’à mettre en péril la vie de la personne atteinte. En effet, le dépôt lipidique peut boucher totalement l’artère. Ceci bloque la circulation sanguine dans cette artère et donc le transport des nutriments vers certains organes, stoppant ainsi leur activité. Suivant l’endroit où elle a eu lieu, l’athérosclérose peut avoir des conséquences dangereuses. Par exemple, si elle a lieu dans la carotide l’organisme cours un risque d’AVC tandis que si elle a lieu dans l’artère coronaire, l’organisme cours un risque d’infarctus du myocarde.

Table 1 – _{Evolution du classement des principales causes de décès dans le monde : données de} 1990 et prévisions pour 2020. Données tirées de [3, 4, 5].

Cause de décès Rang Progression

1990 2020

Ischémies cardiaques 1 1 0

Accidents Vasculocérébraux 2 2 0

Insuffisances respiratoires d’origine infectieuse 3 4 +1

Diarrhées 4 11 +7

Troubles périnataux 5 16 +11

Bronchopneumopathies chroniques obstructives 6 3 -3

Tuberculose 7 7 0

Rougeole 8 27 +19

Accidents de la route 9 6 -3

Cancers (trachée, bronches ou poumons) 10 5 -5

1. Physiopathologie de l’athérosclérose

1.2

Différentes théories sur l’athérosclérose

Durant les dernières décennies, plusieurs théories médicales on été développées sur l’origine et le processus de l’athérosclérose. Mais compte tenu le nombre de fac-teurs de risques, aucune de ces théories n’a pu expliquer le processus global [56]. Une de ces théories est celle développée par R. Virchow [2]. Elle suppose que le phé-nomène d’initiation de l’athérosclérose (l’athérogénèse) commence par l’absorption (par l’intima) des lipides baignant dans le plasma sanguin. Ces lipides pénétrent ensuite dans la paroi du vaisseau sanguin où certains d’entre eux, en particulier les esters de cholestérol, s’y déposent. L’origine de cette infiltration étant, selon Vir-chow, un traumatisme endothélial d’origine mécanique.

En se basant sur cette théorie, R. Ross a développé en 1976 la théorie de la réponse à l’effraction endothéliale. Dans cette théorie, Ross affirme qu’une lésion de l’endo-thélium serait la première cause de l’athérosclérose [9].

Cette conception de l’athérosclérose s’est avérée totalement inexacte. En effet, lors du processus d’athérogénèse, l’endothélium ne subit aucun processus de dégéné-rescence ni de rupture [10] mais il conserve son intégrité structurale au cours du développement de l’athérosclérose.

Introduction générale

Le rôle essentiel du cholestérol comme facteur déclenchant la formation de la plaque d’athérome va être mis en évidence au début du 20ème siècle suite aux travaux d’Anitschkow et al. (voir [42]). Ensuite, c’est grâce aux travaux de Ross (voir [57]) et de Shi et al. (voir [40]) que le concept inflammatoire de l’athérosclérose va voir le jour et c’est ce concept qui est le mieux accepté et reconnu parmi la communauté scientifique jusqu’à nos jours [57].

Nous pouvons ainsi donner une définition de la maladie d’athérosclérose plus précise que la précédente :

l’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique qui se produit dans l’intima des artères [40, 57] et qui entraîne la formation d’un dépôt lipidique au sein de cet intima. L’origine de cette réaction inflammatoire est le cholestérol-LDL oxydé [41] (voir la section 2).

1.3

Facteurs de risque

Plusieurs facteurs de risque peuvent favoriser et contribuer à l’initiation du pro-cessus inflammatoire de l’athérosclérose. Parmi ces facteurs figurent :

1. le style de vie : tabagisme, régime alimentaire, stress, sédentarité, alcoolisme ; 2. la génétique et l’hérédité : antécédents familiaux d’accidents cardiovasculaires,

sexe masculin ;

3. certaines pathologies : hypercholestérolémie, diabète, hypertension artérielle.

2

Les lipoprotéines

2. Les lipoprotéines l’usage dans le métabolisme cellulaire [39]. Nous distinguons deux types de lipopro-téines responsables du transport de cholestérol : les lipoprolipopro-téines à basse densité (LDL) et les lipoprotéines à haute densité (HDL) [13]. Les particules de LDL se composent d’un noyau de lipides, d’une protéine extérieure et de défenses antioxy-dantes (telles que l’ubiquinol-10 et le α-tocophérol (vitamine E)) [14]. La molécule de HDL est une particule plus petite et plus dense, mais sa structure est globalement identique (Figure 2).

Les deux types de lipoprotéine peuvent pénétrer la paroi de l’artère pour entrer dans l’intima. Leur oxydation est très peu probable dans le plasma à cause du faible flux de radicaux (qui sont les agents oxydants produits par des réactions chimiques continues dans le corps) et au contenu anti-oxydant accru. Cependant, une fois que la lipoprotéine se trouve dans l’environnement moins protecteur de l’intima, elle devient vulnérable. En effet, une oxydation se produit à cause des radicaux libres tels que les radicaux de peroxyl libérés par les cellules et es réactions chimiques. Les radicaux attaquent les lipoprotéines et une fois que la défense anti-oxydante de celles-ci est épuisée, ils lancent la peroxydation du noyau de lipide. Dans les stades avancés de ce processus, la protéine extérieure se modifie également, permettant à la lipoprotéine oxydée d’être maintenant identifiée par les récepteurs (scavengers) [16].

Bien que les deux molécules (LDL et HDL) puissent subir l’oxydation, seules les molécules de LDL oxydées (ox-LDL) sont identifiées par les récepteurs [23]. Ceci est probablement dû aux différences dans la protéine extérieure des deux molécules [16, 29]. Le fait que seulement la molécule d’ox-LDL puisse être contenue par les macrophages, aide à expliquer certains effets pro-athérosclérotiques associés aux concentrations élevées du plasma en LDL [24].

in-Introduction générale

versé de cholestérol a été suggéré comme mécanisme par lequel les molécules de HDL offrent la protection contre l’athérosclérose. Ce mécanisme consisterait au transfert du cholestérol des LDLs vers les HDLs qui reviennent alors vers le foie, là où le lipide sera éliminé de l’organisme [26].

Bien que ceci soit une explication populaire, il y a peu d’évidence pour soutenir cette théorie. En effet, le ox-HDL s’avère avoir une basse capacité à intégrer le cholestérol des cellules [28].

Une explication alternative a été proposée par Cobbold et al. (voir [39]) : les particules de HDL assurent la protection contre l’oxydation des lipoprotéines en agissant en tant qu’éponge pour l’attaque des radicaux libres. Ceci peut expliquer d’une part pourquoi le HDL est le porteur principal des peroxydes dans le sang, et d’autre part le pourcentage élevé de ox-HDL souvent trouvé dans la région de l’intima.

Les LDL remplissent ainsi leurs rôles d’une manière que beaucoup de scientifiques n’auraient pas pu imaginer dans le passé. Ces rôles bien précis vont leur donner des noms courants qui reflètent la nature de leurs actions. Le LDL achemine le cho-lestérol du foie et des intestins vers divers tissus qui l’emploient pour réparer les membranes ou bien produire des stéroïdes. Le HDL apporte le cholestérol vers le foie pour l’employer dans l’excrétion ou bien dans le recyclage.

Ce qui nous conduit à l’appellation, donnée par les médecins, du LDL comme "mau-vais cholestérol" et du HDL comme "bon cholestérol".

3

Processus inflammatoire de l’athérosclérose

Pour détailler le processus inflammatoire de l’athérosclérose, nous proposons d’abord une anatomie détaillée de l’artère (voir Figure 3) puisque c’est au sein de celle-ci que tout va se produire.

3. Processus inflammatoire de l’athérosclérose

Figure 2 – _{Molécules de LDL et HDL. Image tirée de [17].}

Introduction générale

Transportées par le flux sanguin, les molécules de LDL et de HDL diffusent passivement à travers l’endothélium artériel et entrent dans l’intima (voir Figure 4). L’endothélium joue le rôle d’une barrière à perméabilité sélective entre le sang et l’intima et se compose de cellules endothéliales étroitement espacées.

Il est évident que les contraintes de cisaillement jouent un rôle important dans la morphologie des cellules endothéliales et par conséquent la perméabilité de l’endo-thélium. La forme des cellules endothéliales dans des régions tubulaires des artères, où le flux sanguin est laminaire est différente de celle des cellules dans les régions de bifurcations artérielles, où le flux sanguin peut être turbulent. Ces derniers secteurs montrent une perméabilité accrue aux molécules de LDL (voir [27]).

Une fois dans l’intima, les molécules de LDL sont oxydées par les radicaux libres pour former le ox-LDL. En outre, il est aussi évident que des pratiques tels que fumer ou boire augmentent considérablement les niveaux de radicaux et d’oxydants dans le corps, en effet les 3/4 des décès d’accidents cardiaques dues à la thrombose sont des fumeurs de cigarettes . Quand un radical libre entre en contact avec une molécule de lipoprotéine il réagit de préférence avec les molécules de la vitamine E. Une fois l’oxydation de la vitamine E achevée, c’est celle du noyau réel de lipide de LDL qui se produit. En moyenne, les LDLs possèdent six molécules de vitamine E tandis que seuls 40% de HDLs en possèdent une, les autres 60% n’en possédant aucune. Le processus d’oxydation produit donc des molécules de LDL modérément à fortement oxydées puisque l’oxygène réagit avec les six molécules de vitamine E avant d’atteindre le lipide.

3. Processus inflammatoire de l’athérosclérose à la paroi endothéliale sur laquelle elles roulent puis elles pénètrent dans l’intima.

Figure 4 – _{Mécanisme de l’athérosclérose. Image tirée de [58].}

Une fois dans l’intima, les produits chimiques de prolifération (chemo-attractants) sécrétés par les lymphocytes vont permettre aux monocytes de se transformer, par multiplication et différenciation, en macrophages qui ne peuvent plus quitter l’in-tima. Ces macrophages contiennent les récepteurs, considérablement importants dans le processus d’athérosclérose. En effet, ces récepteurs identifient les ox-LDL permet-tant ainsi aux macrophages de les ingérer se transformant ainsi en cellules spumeuses. Une fois ingérées, les cellules augmentent de taille et emprisonnent le lipide. Ce phé-nomène génère une sorte de barrière dans les artères, barrière que l’on dénommera "chappe fibreuse" par la suite. Ensemble les cellules spumeuses et les lymphocytes composent la strie lipidique, prémices de la plaque d’athérosclérose.

Introduction générale

compensé par une sécrétion de cytokines anti-inflammatoires (IL-10,...) qui inhibent bio-chimiquement cette réaction inflammatoire. L’ensemble chape fibreuse et dépôt lipidique est appelé plaque d’athérome.

L’évolution de la croissance de la plaque peut être attribuée à une combinaison d’apoptose cellulaire et de migration des cellules musculaires lisses (CML). L’apop-tose (la mort suicidaire des cellules) est hétérogène dans la plaque, avec une fréquence plus élevée dans les secteurs où la densité de macrophage et de cellules spumeuses est là plus élevée. Tous les types de cellules sont impliqués dans le processus d’apoptose, y compris les CMLs, les macrophages et les cellules spumeuses, les lymphocytes et les cellules endothéliales. Généralement, un tel processus est réglé, puisque le proces-sus apoptotique laisse des déchets que les marcophages vont identifier, puis ingérer. Cependant, les résidus de cellules non ingérées par les macrophages peuvent subir une nécrose laissant seulement des lipides et d’autres déchets.

L’apoptose peut être provoquée par des agents de déclenchements tels que des cy-tokines, des hormones, des lipides oxydés ou des agents viraux (les contraintes de cisaillement y contribuent mais leur rôle sera plus important dans la rupture de la plaque). La migration et la prolifération des CMLs sont vraisemblablement atténuées par des facteurs de croissance sécrétés par les macrophages et les lymphocytes. Une fois dans l’intima, les CMLs s’installent entre la plaque et l’endothélium. À ce stade, les CMLs sécrètent du collagène qui forme alors une barrière fibreuse couvrant la zone d’inflammation. Ce phénomène forme une sténose changeant ainsi la géométrie de l’artère.

4. Modélisation de l’athérosclérose dans la littérature l’apoptose des CMLs. L’apoptose des cellules endothéliales est également un facteur important dans la rupture de plaque. Récemment, on a découvert que l’apoptose des cellules endothéliales est accrue en aval de la plaque, où les contraintes de ci-saillement sont faibles [22] ce qui confirme le fait que les ruptures de plaques ont lieu principalement aux épaules de celles-ci. Cependant, l’apoptose à l’intérieur de la plaque (l’apoptose des macrophages, CMLs, etc.) s’avère plus importante dans les secteurs où les contraintes de cisaillement sont élevées, c’est à dire en amont de la plaque [21].

4

Modélisation de l’athérosclérose dans la

littéra-ture

Dans la littérature, on trouve un nombre conséquent d’études proposant des mo-dèles mathématiques qui traitent les différentes étapes de l’athérosclérose. On peut distinguer les modèles mathématiques qui étudient le processus inflammatoire jus-qu’à la formation de la plaque d’athérome, ceux qui étudient la croissance de la plaque et ceux qui étudient l’interaction de celle-ci avec le sang.

Nous citons dans la suite quelques études publiées étudiants les différents phéno-mènes liées à l’athérosclérose.

4.1

Modèles étudiant le processus inflammatoire

Introduction générale

Les auteurs retrouvent d’abord des résultats expérimentaux déjà existants et dé-veloppent ensuite le modèle pour étudier le phénomène d’accumulation des lipides, non étudié par des expériences.

Le modèle mathématique proposé, a permis de constater que les molécules de HDL pourraient assurer une protection des molécules de LDL contre l’attaque des ra-dicaux libres par une alternative au mécanisme de transport inverse déjà connu. Au lieu de ce phénomène de transport inverse, une quantité substantielle des pro-priétés protectrices de la molécule de HDL peut être retrouvée dans beaucoup de mécanismes directs qui peuvent fournir une première ligne de défense. En effet, la présence des molécules de HDL réoriente une quantité substantielle d’attaques d’oxydants à partir de molécules plus vulnérables de LDL, ce qui prolonge le temps de survie et augmente la tolérance des molécules de LDL aux radicaux libres.

Citons aussi le travail d’Ibragimov et al. (voir [48]). Dans cette étude les auteurs proposent un modèle mathématique qui traite la formation de la lésion d’athéro-sclérose. Leur modèle est basé sur la définition de l’athérosclérose énoncée par Ross [57] comme réponse inflammatoire chronique. L’étude porte sur l’interaction entre les espèces chimiques et cellulaires dans l’artère et dans la circulation sanguine. Les auteurs emploient un modèle de chimiotaxie proposé par Keller et Segel en 1970 et présentent leur modèle comme un système couplé d’équations de réaction-diffusion non linéaires décrivant l’état des divers agents impliqués dans le processus de la ma-ladie. Leurs résultats numériques montrent certains phénomènes soulignés par le le modèle proposé, comme la localisation des cellules immunisées, l’accumulation des lipides et des débris et enfin l’isolement d’un dépôt lipidique par les cellules muscu-laires lisses.

4. Modélisation de l’athérosclérose dans la littérature proposent un modèle avec une zone de la paroi artérielle aplatie où le processus d’athérosclérose a été accéléré. Le taux de recrutement des monocytes du sang est considéré, dans ce modèle, comme une fonction croissante du nombre des macro-phages présents localement. L’accumulation de cellules musculaires lisses dépend donc du nombre de macrophages, sachant que celles-là peuvent mourir avec une certaine probabilité et que l’accumulation des lipides en résulte directement. Un programme informatique qui simule le processus inflammatoire a été développé par les auteurs : la simulation démarre avec une paroi normale et au fur et à mesure, des petites surfaces de gras apparaissent à des emplacements aléatoires où elles peuvent progresser ou régresser. Certaines de ses surfaces de gras se développent dans des lésions focales progressives ressemblant aux plaques avancées riches en macrophages qui possèdent un centre fibreux similaire au cœur des cellules musculaires lisses. Pour étudier l’origine de l’athérosclérose, les simulations ont été initiées avec des macro-phages ce qui a engendré un développement accéléré de la lésion athérosclérotique. Les résultats ressemblent fortement au développement in vivo de l’athérosclérose et confirment l’hypothèse selon laquelle l’évolution et la propagation de la plaque dépendent des macrophages.

4.2

Modèles de croissance de la plaque

l’in-Introduction générale

tima, se transforment en macrophages et déclenchent le processus inflammatoire qui conduit à la formation de la plaque d’athérome et enfin à la rupture de la plaque menant à une thrombose.

Chaque équation décrit un phénomène particulier, mais le système d’équations cou-plées est résolu en utilisant un programme itératif qui le considère comme une chaîne d’équations découplées. A chaque étape, une équation utilise le résultat de la précé-dente pour fournir un résultat à son tour. Des propriétés théoriques de convergence de cette chaîne d’équations sont données en fonction des paramètres physiques im-pliqués dans le processus entier. Puis, un exemple numérique est donné pour illustrer l’approche de modélisation et une estimation a priori du temps nécessaire jusqu’à rupture de la plaque. Cette estimation étant une fonction de la géométrie artérielle, du diamètre du monocyte, des contraintes de cisaillement, du module de compressi-bilité du matériel rompu, de la viscosité du sang, du débit sanguin et de la densité de monocytes.

4.3

Modèles étudiant l’interaction sang-plaque

4. Modélisation de l’athérosclérose dans la littérature

en utilisant le logiciel commercial Comsol MultiPhysics c _{basé sur la méthode des}

éléments finis. Ces simulations montrent que les contraintes sur la plaque augmentent avec la diminution de l’épaisseur de la chape fibreuse ce qui indique un risque élevé de rupture. Ce travail représente le point de départ de notre étude plus poussée sur l’interaction du sang avec la plaque d’athérome (cf. la deuxième partie de la thèse). Citons en segond lieu l’article publié en 2005 parAchab et Benhadid (voir [19]) dans lequel les auteurs proposent un modèle d’écoulement du sang dans un vaisseau san-guin sténosé. Le sang est, cette fois, considéré comme un fluide non-Newtonien dont la viscosité varie en fonction du taux de cisaillement selon deux modèles différents : Casson et Cross dont les paramètres dépendent du pourcentage d’hématocrite. Ce-pendant et contrairement au précédent article, ce modèle n’inclut pas d’étude de l’interaction sang-plaque et se limite à celle du comportement du sang dans un do-maine déformé par la sténose. Le premier résultat de cette étude est une meilleure description du sang par le modèle de Cross que par celui de Casson ; cela grâce au fait que le modèle de Cross tient compte de l’aspect substantiel du sang (une suspension de particule dans le plasma sanguin). Le deuxième résultat concerne les notables écarts dans les profils dynamiques entre un fluide non-Newtonien caracté-risé par la loi de Cross et un fluide Newtonien à viscosité constante et comment ces écarts sont importants dans la région en aval de la sténose.

Introduction générale

5

Les modèles proposés dans cette thèse

5.1

Modèle inflammatoire unidimensionnel

La première partie de cette thèse est consacrée au modèle mathématique que nous avons développé pour décrire le processus inflammatoire. Il est basé sur des équations aux dérivées partielles type réaction-diffusion.

Considérons le système d’équations sur un intervalle représentant l’intima :            ∂M ∂t = d1 ∂2_M ∂x2 + f1(A) − λ1M, ∂A ∂t = d2 ∂2_A ∂x2 + f2(A)M − λ2A, (1)

M représente la densité des cellules immunitaires et A celle des cytokines que les

cellules immunitaires sécrètent. La fonction f1(A) modélise d’une part le recrutement

des cellules immunitaires circulant dans le sang favorisé par les cytokines et d’autre part la saturation mécanique de ce recrutement.

Le terme f2(A)M modélise d’une part le taux de production de cytokines

pro-inflammatoires et d’autre part le taux d’inhibition de cette production de cytokines

grâce aux cytokines anti-inflammatoires. Les termes d1

∂2_M

∂x2 et d2

∂2_A

∂x2 décrivent la

diffusion des M et A dans l’intima. −λ1M et −λ2A représentent la dégradation

naturelle respective des M et A.

Ensuite nous étudions le système dynamique associé à 1 pour déterminer les condi-tions nécessaires à l’initiation du processus inflammatoire.

Trois cas sont possibles :

– Cas monostable avec un seul point d’équilibre : ce cas correspond à une très faible concentration en M et A et donc pas de réaction inflammatoire.

– Cas bistable avec trois points d’équilibre : ce cas signifie que le système doit dépasser un seuil pour pouvoir développer une réaction inflammatoire, sinon rien ne se produit.

5. Les modèles proposés dans cette thèse – Cas monostable avec deux points d’équilibre : ce cas correspond à une forte concentration en M et A ce qui signifie qu’une faible perturbation de l’état non-enflammé conduit à une réaction inflammatoire.

Nous passons ensuite à l’étude des conditions de propagation de la réaction in-flammatoire et nous démontrons l’existence de fronts de propagation d’ondes, dans les deux cas : monostable et bistable. Des simulations numériques confirment ces résultats théoriques et nous permettent de décrire le processus inflammatoire de l’athérosclérose comme une propagation de l’onde.

5.2

Modèle inflammatoire bidimensionnel

Le modèle inflammatoire unidimensionnel ne tient pas compte de l’épaisseur de l’intima, un deuxième modèle est alors proposé pour en tenir compte.

Nous considérons un système d’équations aux dérivées partielles de type réaction-diffusion comme suit :

∂M

∂t = dM∆M − βM, (2)

∂A

∂t = dA∆A + f (A)M − γA + b, (3)

défini dans un domaine Ω ⊂ R2_,

Ω = {(x, y), −∞ < x < ∞, 0 ≤ y ≤ h} et avec les conditions aux bords

y = 0 : ∂M ∂y = 0, ∂A ∂y = 0, y = h : ∂M ∂y = g(A), ∂A ∂y = 0 (4)

et les conditions initiales

Introduction générale

La fonction f(A) représente le flux de cellules immunitaires dans l’intima à travers la paroi du vaisseau sanguin, elle dépend de la concentration en cytokines.

Le recrutement des monocytes est représenté par la condition au bords ∂M

∂y = g(A)

où g(A) est une fonction non-linéaire de A.

Nous montrons l’existence de l’onde dans le cas monostable et faisons les simula-tions numériques qui confirment les résultats théoriques. Ces simulasimula-tions montrent aussi que le modèle bidimensionnel tend vers le modèle unidimensionnel quand l’épaisseur de l’intima tend vers zéro.

5.3

Modèle d’interaction sang-plaque

Les modèles d’interaction sang-plaque présents dans la bibliographie peuvent être classés suivant deux catégories :

– une première dans laquelle nous trouvons des modèles d’écoulements sanguins qui tiennent compte de l’aspect non-Newtonien du sang mais ne traitent pas le problème d’interaction sang-plaque ;

– et une deuxième catégorie dans laquelle les modèles proposés incluent l’inter-action sang-plaque mais sans que l’aspect non-Newtonien du sang soit investi. Ce classement nous a poussé à développer un modèle combinant à la fois l’interaction sang-plaque et l’aspect non-Newtonien du sang. Ce modèle est présenté dans la deuxième partie de cette thèse, dans lequel nous tenons compte de l’aspect non-Newtonien du sang.

Le premier chapitre de la partie "modélisation de l’interaction sang-plaque" est une version abrégée du modèle, nous avons décidé de l’inclure en tant que chapitre puis-qu’elle était le sujet d’une publication. Cette version sera détaillée dans le chapitre qui suit.

5. Les modèles proposés dans cette thèse modèle de Mooney-Rivlin et que le sang est un fluide non-Newtonien dont la viscosité variable suit la loi de Carreau.

Le modèle de Mooney-Rivlin définit les corps hyper-élastiques par leur "strain energy" :

w = C10( ¯I1− 3) + C01( ¯I2 − 3) + 1

2κ(J − 1)

2

et le fluide suit les équations caractéristiques des fluides quasi-Newtoniens don-nées par : ρ  ∂u ∂t + u.∇u  + ∇p = _∇.σ ∇.u = 0 (6) Pour tenir compte de la déformation du maillage due au flux sanguin, nous utilisons la méthode ALE qui va faire le lien entre les descriptions Eulérienne du fluide et Lagrangienne du solide.

Nous faisons évoluer la géométrie de la plaque en variant sa hauteur (taux de blo-ckage de l’artère) et la longueur de sa base. Les simulations numériques montrent une différence remarquable entre le comportement du "sang Newtonien" et celui du "sang non-Newtonien" et une différence entre les contraintes sur la plaque dans les deux cas.

Introduction générale

Chapitre 1

Résumé en français du modèle

inflammatoire

Dans ce chapitre nous décrivons brièvement et en français le modèle inflammatoire développé dans cette thèse. Plus de détails sont dans la version en anglais qui suit.

1.1

Modèle inflammatoire 1D

Considérons le système d’équation de type réaction-diffusion défini sur un

inter-valle tel que : _

          ∂M ∂t = d1 ∂2_M ∂x2 + f1(A) − λ1M, ∂A ∂t = d2 ∂2_A ∂x2 + f2(A)M − λ2A, (1.1)

pour x ∈ [0, L]. M représente la densité des cellules immunitaires (monocytes, ma-crophages) et A représente la densité des cytokines sécrétées par les cellules

immu-nitaires. La fonction f1(A) =

α1+ β1A

1 + A/τ1

modélise le recrutement des cellules immu-nitaires à partir du flux sanguin. Ce recrutement est favorisé par les cellules

Chapitre 1. Résumé en français du modèle inflammatoire

dire le recrutement de cellules immunitaires du à la présence de ox-LDL.

Le coefficient β1 représente l’auto-amplification du recrutement due aux cytokines

pro-inflammatoires. Le coefficient 1+A/τ1 représente la saturation mécanique du

re-crutement de M, avec τ1étant le temps caractéristique nécessaire à la formation de la

chape fibreuse. Le terme f2(A)M modélise le taux de production des cytokines, avec

f2(A) =

α2A

1 + A/τ2

, où α2A représente la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires

favorisée par les cytokines pro-inflammatoires elles mêmes et 1 + A/τ2 représente

l’inhibition de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires favorisée par les

cyto-kines anti-inflammatoires, avec τ2 étant le temps caractéristique nécessaire pour que

cette inhibition puisse agir.

Les termes −λ1M et −λ2A la dégradation des cellules immunitaires M et des

cyto-kines A respectivement, d1

∂2_M

∂x2 et d2

∂2_A

∂x2 décrivent leur diffusion dans l’intima.

Les paramètres du modèle α1, β1, τ1, α2, τ2, λ1, λ2, d1 et d2 sont supposés être

positifs. En plus du fait que f1 soit une fonction croissante en A, nous imposons la

condition τ1 > α1 β1 . (1.2)

1.1.1

Système dynamique

Pour déterminer les conditions de formation de réaction inflammatoire, nous étudions au début uniquement la partie réaction du système (1.1). Ceci correspond à l’étude du système dynamique formé des équations

     dM dt = f1(A) − λ1M, dA dt = f2(A)M − λ2A. (1.3) Le point E0 =  0,α1 λ1 

est un équilibre pour n’importe quelle valeur des paramètres. L’existence d’autres équilibres est déterminée par l’équation

F1(A) = F2(A) (1.4)

1.1. Modèle inflammatoire 1D Trois cas sont possibles :

– il existe une seule solution positive de l’équation (2.4), notée Ar avec Er =

(Ar, Mr) l’équilibre correspondant.

– il existe deux solutions positives de l’équation (2.4), notées Al et Ar, où Al<

Ar. Les équilibres correspondants sont notés El= (Al, Ml) et Er = (Ar, Mr).

– il n’y a pas de solution positive pour l’équation (2.4).

Notons E1 =

 0,λ2

α2 

, nous pouvons remarquer que si E0 est situé au-dessous de E1

alors E0 est un équilibre stable, sinon il est instable, El étant un équilibre instable

et Er un équilibre stable.

1.1.2

Interprétation biologique

Les points d’équilibre du système dynamique admettent l’interprétation

biolo-gique suivante : E0 (pas de cytokines et faible concentration en cellules immunitaires)

correspond à l’état non enflammé, tandis que Er (forte concentration en cytokines et

cellules immunitaires) correspond à l’état enflammé ; E0 peut être stable ou instable

et Er est tout le temps stable quand il existe.

L’équilibre intermédiaire El est tout le temps instable quand il existe. Il représente

un seuil que le système doit franchir pour passer de l’état non enflammé E0 à l’état

enflammé Er.

Cette interprétation biologique peut être donnée en fonction du paramètre α1

(concen-tration en ox-LDL) :

– si α1 est petit (faible concentration en ox-LDL) E0 est le seul équilibre et il

est stable. Une réaction inflammatoire chronique ne peut avoir lieu.

– si α1 est intermédiaire, trois équilibres existent : E0 et Er sont stables et El

est instable. Ce cas est appelé cas bistable. Le système va atteindre Er si

les conditions initiales sont suffisamment grandes, sinon il atteindra E0. Une

Chapitre 1. Résumé en français du modèle inflammatoire qu’elle franchisse un seuil.

– si α1 est grand, deux équilibres peuvent exister : E0 est instable et Er est

stable. Ce cas est appelé cas monostable. Même une petite perturbation de E0

va conduire vers Er. Une petite perturbation de l’état non enflammé va donc

conduire à une réaction inflammatoire chronique.

1.1.3

Existence d’ondes

Dans cette section nous étudions les conditions de propagation de la réaction inflammatoire chronique. Pour cela, nous retournons au système (1.1). Pour l’étude théorique, le domaine spatial va être l’axe des réels ]−∞, +∞[ et pour les simulations numériques il va être représenté par le segment [0, L]. Une solution de type onde du système (1.1) est une solution particulière représentant un front de propagation avec une vitesse constante reliant deux équilibres dy système (1.3), c’est à dire une solution de la forme W (x − ct) où la constante c est une vitesse de cette onde et

lim

x→±∞W (x) = W±, avec W+ et W− étant deux équilibres du système (1.3).

Théorème Dans le cas bistable, il existe une solution unique de type onde reliant

l’état non enflammé E0 à l’état enflammé Er, i.e. une constante c et une fonction

W (x − ct), solution du système (1.1) sur l’axe des réels ] − ∞, +∞[ et satisfaisant

W₋= Er et W+= E0.

Dans le cas monostable, il existe une constante c∗ _{telle que ∀c ∈ [c}∗_{, +∞[, il existe}

une solution de type onde de vitesse c reliant l’état non enflammé E0 à l’état

en-flammé Er, i.e. une fonction W (x − ct), solution du système (1.1) sur l’axe des réels

] − ∞, +∞[ et satisfaisant W−= Er et W+= E0.

1.2. Modèle inflammatoire 2D

1.2

Modèle inflammatoire 2D

Considérons le système d’équations ∂M

∂t = dM∆M − βM, (1.5)

∂A

∂t = dA∆A + f (A)M − γA + b, (1.6)

défini sur le domaine Ω ⊂ R2_,

Ω = {(x, y), −∞ < x < ∞, 0 ≤ y ≤ h} avec les conditions aux bords

y = 0 : ∂M ∂y = 0, ∂A ∂y = 0, y = h : ∂M ∂y = g(A), ∂A ∂y = 0 (1.7)

et les conditions initiales

M (x, y, 0) = M0(x, y), A(x, y, 0) = A0(x, y). (1.8)

Les fonctions f et g sont suffisamment régulières et satisfont les conditions sui-vantes :

f (A) > 0 for A > 0, f (0) = 0, f (A) → f+as A → ∞,

g(A) > 0 for A > A0, g(A0) = 0, g(A) → g+as A → ∞,

et g0_{(A) > 0. Nous mettons A}

0 = _γb. C’est un niveau constant de cytokines dans

l’intima pour lequel la concentration correspondante des cellules immunitaires (que nous appellerons monocytes dans le reste du texte) est nulle et qu’elles ne soient par

recrutés par les bords. Le vecteur constant (M, A) = (M0, A0), où M0 = 0, est une

solution stationnaire du problème (1.5)-(1.7).

Chapitre 1. Résumé en français du modèle inflammatoire

1.2.1

Solution stationnaires dans l’intervalle

Considérons le problème dans la section perpendiculaire à la bande : ∂M ∂t = dMM 00_{− βM, (1.9)} ∂A ∂t = dAA 00 + f (A)M − γA + b, (1.10) y = 0 : M0 = A0 = 0, y = h : M0 = g(A), A0 = 0, (1.11)

où les dérivées sont par rapport à y. Il a une solution stationnaire

M = 0, A = A0.

Nous linéarisons (1.9)-(1.11) par rapport à cette solution et considérons le problème à valeurs propres :

dMM00− βM = λM, (1.12)

dAA00+ f (A0)M − γA = λA, (1.13)

y = 0 : M0 = A0 = 0, y = h : M0 = g0(A0)A, A0 = 0. (1.14)

Considérons le cas λ = 0. De (1.12) et (1.13) nous tirons

M (y) = c1eσ1y + c2e−σ1y A(y) = c3eσ2y+ c4e−σ2y + kc1eσ1y + kc2e−σ1y, où σ1 = p β/dM, σ2 = p γ/dA and k = _d f (A0) A(σ22−σ21).

1.2. Modèle inflammatoire 2D Les solutions de l’équation (1.15) donnent des valeurs propres nulles pour le problème (1.12)-(1.14).

Proposition Supposons que µi 6= 0, σi 6= 0, i = 1, 2, σ1 6= σ2. Pour tout h

suffi-samment petit, la valeur propre principale du problème (1.12)-(1.14) se situe dans le

demi-plan droit. Si f(A0) ou g0(A0) sont suffisamment petites et h est suffisamment

grande, alors la valeur propre principale se situe dans le demi-plan gauche.

Proposition Si la valeur propre principale du problème (1.12)-(1.14) traverse

l’ori-gine pour aller d’une valeur négative à une valeur positive, alors la solution

station-naire M = 0, A = A0 du problème (1.9)-(1.11) devient instable et deux autres

solutions stationnaires stables vont bifurquer d’elle. Pour une de ces solutions, Ms(y), As(y), l’inégalité

Ms(y) > 0, As(y) > A0, 0 < y < h (1.16)

est satisfaite.

L’existence et la stabilité de la solution bifurquante sont obtenues grâce aux arguments standards reliés au degré topologique (voir [44]). L’inégalité (1.16) est obtenue à partir de la positivité de la fonction propre correspondant à la valeur propre nulle.

1.2.2

Existence d’onde dans le cas monostable

Nous considérons dans cette section le problème (1.5)-(1.7) tout en supposant

que la solution stationnaire (M, A) = (M0, A0) = (0, A0) est instable et qu’il existe

une solution stationnaire stable Ms(y), As(y) dans la section du cylindre telle que

Chapitre 1. Résumé en français du modèle inflammatoire

Nous allons étudier ici l’existence d’ondes avec les limites (M0, A0) à x = −∞ et

(Ms, As) à x = +∞. Nous supposons qu’il n’existe pas d’autres solutions

station-naires M(y), A(y) au système (1.12)-(1.13) tel que

M0 ≤ M(y) ≤ Ms(y), A0 ≤ A(y) ≤ As(y), 0 ≤ y ≤ h. (1.17)

Considérons le problème dM∆M − c ∂M ∂x − βM = 0, (1.18) dA∆A − c ∂A ∂x + f (A)M − γA + b = 0, (1.19) y = 0 : ∂M ∂y = 0, ∂A ∂y = 0, y = h : ∂M ∂y = g(A), ∂A ∂y = 0. (1.20)

Ici c est la vitesse de l’onde. Nous cherchons une solution (M(x, y, t); A(x, y, t)) telle que pour tout y ∈ [0, h] et tout t ≥ 0 :

(M (x, y, t); A(x, y, t)) → (M0, A0) for x → −∞,

(M (x, y, t); A(x, y, t)) → (Ms(y), As(y)) for x → +∞.

(1.21) Soient µ(x, y) et α(x, y) étant des fonctions continues avec leurs dérivées secondes continues à leurs tours et telles que

∂µ ∂x > 0, ∂α ∂x > 0, (x, y) ∈ Ω, (1.22) y = 0 : ∂µ ∂y = 0, ∂α ∂y = 0, y = h : ∂µ ∂y = g(α), ∂α ∂y = 0. (1.23) Notons S1(µ, α) = sup (x,y)∈Ω dM∆µ − βµ ∂µ ∂x , S2(µ, α) = sup (x,y)∈Ω dA∆α + f (α)µ − γα + b ∂α ∂x .

Proposition Soient les fonctions µ(x, y), α(x, y) satisfaisant les conditions (1.22),

(1.23). Si

c > max(S1(µ, α), S2(µ, α)) , (1.24)

1.2. Modèle inflammatoire 2D alors il existe une solution au problème (1.18)-(1.21).

Le résultat essentiel de cette partie est donné par le théorème suivant.

Théorème Le problème (1.18)-(1.21) a une solution si et seulement si c satisfait

l’inégalité

c ≥ c0 = inf

µ,αmax(S1(µ, α), S2(µ, α)),

où l’infimum est pris par rapport à toutes les fonctions satisfaisant les conditions (1.22), (1.23). Ces solutions sont strictement monotones par rapport à x.

Chapitre 1. Résumé en français du modèle inflammatoire

Chapitre 2

Mono-dimensional inflammatory

model

Abstract

inflam-Chapitre 2. Mono-dimensional inflammatory model

matory case leads to a travelling wave propagation which corresponds to a chronic inflammatory response.

Key words : atherosclerosis, mathematical modelling, travelling waves

AMS subject classification : 35K57, 92C45

2.1

Atherogenesis mechanism

During last decades, several theories about pathogenesis of the atherosclerosis have been developed. None of these theories can explain the whole process because of the big number of risk factors that contribute to this process [56]. In spite of these multiple theories, the concept of "atherosclerosis as an inflammatory disease" is now well accepted (see [57] and the references therein).

2.1. Atherogenesis mechanism which increase endothelial cells activation, promote the recruitment of new mono-cytes and support the production of new pro-inflammatory cytokines.

This auto-amplification phenomenon is compensated by an anti-inflammatory phenomenon mediated by the anti-inflammatory cytokines (IL-10) which inhibit the production of pro-inflammatory cytokines (biochemical anti-inflammation). Next, the inflammation process involves the proliferation and the migration of smooth muscle cells to create a fibrous cap over the lipid deposit which isolates this deposit center from the blood flow (mechanical anti-inflammation).

This mechanical inhibition of the inflammation may become a part of the disease process. Indeed the fibrous cap changes the geometry of the vasculature and modifies the blood flow. The interaction between the flow and the cap may lead to a thrombus, or to the degradation and rupture of the plaque liberating dangerous solid parts in the flow [59, 61].

In this study we do not address the fluid-structure interaction between the blood flow and the plaque, and only consider the set up of the chronic inflammatory reac-tion with its biochemical and mechanical inhibireac-tions. We provide a simplified model of the reactions arising in the arterial intima. This model allows us to give the fol-lowing biological interpretation : at low LDL concentrations the auto-amplification phenomenon does not set up and no chronic inflammatory reaction occurs. At in-termediate concentrations a perturbation of the non inflammatory state may lead to the chronic inflammation, but it has to overcome a threshold for that. Otherwise the system returns to the disease free state. At large LDL concentrations, even a small perturbation of the non inflammatory state leads to the chronic inflammatory reaction.

Chapitre 2. Mono-dimensional inflammatory model of the 1D model when the domain is thin enough.

2.2

One-dimensional model

We consider here a reaction-diffusion system of equations on an interval repre-senting the arterial intima :

           ∂M ∂t = d1 ∂2_M ∂x2 + f1(A) − λ1M, ∂A ∂t = d2 ∂2_A ∂x2 + f2(A)M − λ2A, (2.1)

for x ∈ [0, L]. Here M is the density of immune cells (monocytes, macrophages) and

A is the density of the cytokines secreted by the immune cells. The function f1(A)

models the recruitment of the immune cells from the blood flow, promoted by the inflammatory cytokines :

f1(A) =

α1+ β1A

1 + A/τ1

,

where α1 = f1(0) corresponds to the beginning of the inflammation, that is the

recruitment of monocytes due to the presence of ox-LDL, promoted by endothelial adhesion molecules, chemoattractants and growth factors.

The factor β1 represents the auto-amplification of the recruitment of monocytes

due to the inflammatory cytokines secreted by the monocytes themselves. The factor

1 + A/τ1 represents the mechanical saturation of the recruitment of M i.e. the effect

of the fibrous cap created by smooth muscle cells, with τ1 being the characteristic

time for the fibrous cap formation. Although this phenomenon is quite complex and involves proliferation and migration of smooth muscle cells, we only describe it as a saturation factor in this simple model.

The term f2(A)M models the cytokines production rate, with

f2(A) =

α2A

1 + A/τ2

2.2. One-dimensional model

where α2A represents the secretion of pro-inflammatory cytokines promoted by the

pro-inflammatory cytokines themselves and 1 + A/τ2 represents the inhibition of the

pro-inflammatory cytokines secretion mediated by the anti-inflammatory cytokines,

with τ2 being the necessary time for this inhibition to act.

The terms −λ1M and −λ2A represent the degradation of the immune cells M

and the cytokines A respectively, d1

∂2_M

∂x2 and d2

∂2_A

∂x2 describe their diffusion (or cell

displacement) in the intima.

All the parameters of the model, α1, β1, τ1, α2, τ2, λ1, λ2, d1 and d2 are assumed

to be non-negative. Besides, for f1 to be an increasing function of A, we impose the

condition τ1 > α1 β1 . (2.2)

2.2.1

Kinetic system

In order to determine the conditions for the set up of the inflammatory reaction, we first study only the reaction part of system (2.1), that is we consider the kinetic

system of equations _     dM dt = f1(A) − λ1M, dA dt = f2(A)M − λ2A. (2.3) Equilibrium points

The isoclines of system (2.1) are defined by the equations 

 

f1(A) − λ1M = 0,

f2(A)M − λ2A = 0,

or introducing the notations F1 and F2,

Chapitre 2. Mono-dimensional inflammatory model

The number of equilibrium points depends on the parameters. We present here different cases and refer to the appendix A for the detailed computations :

The point E0 =

 0,α1

λ1 

is an equilibrium point for any values of the parameters.

The existence of other equilibrium points is determined by the equation F1(A) =

F2(A) : λ2 α2τ1τ2 A2+  λ2 α2  1 τ1 + 1 τ2  − β1 λ1  A + λ2 α2 − α1 λ1 = 0. (2.4) – If λ2 α2 < α1 λ1

, there is only one positive solution of equation (2.4), denoted by

Ar. We denote by Er = (Ar, Mr) the corresponding equilibrium. This case is

represented in figure 2.1. – Let α1 λ1 < λ2 α2 < β1τ1 λ1 . • If 0 < _αλ2 2τ2 < r β1 λ1 − α1 τ1λ1 − r λ2 α2τ1 − α1 τ1λ1 !2

, then there exist two

positive solutions of equation (2.4), denoted by Al and Ar, where Al < Ar.

The corresponding equilibrium points are denoted by El= (Al, Ml) and Er=

(Ar, Mr). This case is represented in figure 2.2.

• If r β1 λ1 − α1 τ1λ1 − r λ2 α2τ1 − α1 τ1λ1 !2 < λ2 α2τ2

, then there is no positive solution to equation (2.4). This case is represented in figure 2.3.

– If β1τ1 λ1

< λ2 α2

there is no positive solution to equation (2.4).

Stability analysis

– The stability of E0 is determined by the Jacobian matrix