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Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository
Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:
Bazambanza, É. (1986). Nouvelles applications de procédés de résolution basés sur l'utilisation d'agents de dédoublement ancrés sur supports polymères insolubles (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.
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1
I
UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES Faculté des Sciences
Service de Chimie Organique
^BIBLIOTHEQUE DE CHIMIE
NOUVELLES APPLICATIONS DE PROCEDES DE RESOLUTION BASES SUR L'UTILISATION D'AGENTS DE DEDDUBLEMENT
/
ANCRES SUR SUPPORTS POLYMERES INSOLUBLES
Thèse présentée en vue de l’obtention du grade de Docteur en Sciences
Edouard BAZAMBANZA
Octobre 1986
Faculté des Sciences Service de Chimie Organique
NOUVELLES APPLICATIONS DE PROCEDES DE RESOLUTION BASES SUR L'UTILISATION D'AGENTS DE DEDOUBLEMENT
ANCRES SUR SUPPORTS POLYMERES INSOLUBLES
Thèse présentée en vue de l’obtention du grade de Docteur en Sciences
Edouard BAZAMBANZA
Octobre 1986
On propose une méthode générale et stéréospécifique de préparation
d'acides a-aminés-a-méthylés et des dérivés N-hydroxylés correspondants inhibiteurs spécifiques des enzymes utilisant les a-aminoacides parents
du Service de Chimie Organique et pour la formation et les connaissances qu'ils nous ont permis d'acquérir.
Nous tenons à exprimer notre plus sincère gratitude à Monsieur le Professeur J. Pecher, promoteur et directeur de cette thèse, pour l’intérêt constant qu'il a toujours manifesté à l'égard de ce travail et pour les précieux encouragements et conseils qu'il n’a cessé de nous prodiguer.
Notre gratitude va également à Monsieur C. Hootelé pour le premier contact scientifique à l'U.L.B.
Nos vifs remerciements s 'adressent à Madame F. Geerts
pour tout le travail d'analyses et séparations chromatographiques qu'elle a effectué avec beaucoup de finesse et pour les précieuses discussions que nous avons eues avec elle.
Nous remercions également tous les membres du personnel administratif, scientifique et technique du Service de Chimie Organique pour leur indispensable collaboration.
Merci à tous nos camarades de laboratoire dont les conseils et la sympathie furent d'un grand réconfort.
Enfin, nous adressons nos vifs remerciements à l'A.G.C.D.
pour l'aide morale et financière qu'elle nous a accordée durant notre séjour en Belgique.
TABLE DES MATIERES Page
I. INTRODUCTION
1.1. Généralités 1
1.2. Polymères chiraux insolubles et résolution
directe des énantiomères 5
1.2.1. Résolution optique par chromatographie liquide 6 1.2.1.1. Reconnaissance chirale par ponts hydrogène.
Travaux de DOBASHI 7
1.2.1.2. Reconnaissance chirale par ponts hydrogène
dans des cavités asymétriques 8
a) Travaux de BLASCHKE b) Travaux de CRAM
1.2.1.3. Reconnaissance chirale par formation de complexe de transfert de charge
Travaux de GIL-AV 12
1.2.1.4. Reconnaissance chirale par ponts hydrogène et par formation de complexe de transfert
de charge 13
Travaux de PIRKLE
1.2.1.5. Reconnaissance chirale par échange d'ions 16 1.2.1.6. Reconnaissance chirale par échange de ligand
Travaux de DAVANKOV 17
1.2.1.7. Reconnaissance énantiomérique sur polymère en hélice chirale
Travaux d'OKAMOTO 19
1.2.1.8. Reconnaissance chirale par inclusion sur
biopolymère, la triacétylcellulose 21 1.2.2. Résolution optique par charges séparées 22 1.2.2.1. Toposélectivité des cavités chirales
Travaux de WULFF 22
1.2.2.2. Stéréosélectivité des résines chirales
échangeuses d'ions 24
I. 3. Conclusion 26
II. BUT DU TRAVAIL 27
III. SYNTHESES DES SUPPORTS POLYMERES CHIRAUX SUR
BASE DE POLYSTYRENE - 2% DIVINYLBENZENE 27 111.1. Choix du polystyrène-2% divinylbenzène 27 111.2. Fonctionnalisation du polystyrène 27
Page III.2.1. Ancrages des a-aminoacides naturels et
des N-carboxyméthyl-a-ciminoacides 27 III. 2.1.1. Chlorométhylation du polystyrène 27 111.2.1.2. Aminolyse du polymère chlorométhylé 28 111.2.2. Ancrages des N-3,5-dinitrobenzoyl-a-
aminoacides chiraux 32
111.2.2.1. Résines à groupe de liaison 1,6-diaminohexane
III. 2.2.2. Ancrage direct de la DNB-L-Cystéine 35 III. 2.3. Ancrage de l'acide (R,R)-o-diacétyltartrique 36 III. 2.3.1. Dinitration du polystyrène 37 111.2.3.2. Réduction du polydinitrostyrène en poly
(p amino-o-nitrostyrène) 37
111.2.3.3. Couplage de l'acide o,o-diacétyl-d- tartrique sur la résine poly (p-amino-
o-nitrostyrène) 38
III. 2.4. Ancrage des a-aminoacylanilides chiraux 40 III. 2.4.1. p-Carboxylation du polystyrène 40 III. 2.4.2. Fixation des a-aminoacylanilides sur la
résine p-carboxylée 40
IV. SYNTHESE DE SUPPORTS CHIRAUX SUR BASE DE GELS
DE SILICE 42
IV.1. Caractéristiques de gels de silice 42
IV.1.1. Paramètres texturaux 42
IV.1.2. Structure chimique de gels de silice 43 IV.2. Fonctionnalisation de gels de silice 44
IV.2.1. Réaction de silanisation 44
IV.2.2. Synthèse asymétrique du polyméthacrylate de
triphénylméthyle soluble 45
IV.2.2.1. Préparation du monomère 45
IV.2.2.2. Polymérisation asymétrique 45 IV. 2.3. Fixation du polyméthacrylate de triphényl
méthyle sur la silice silanisée 48
V. ACTIVATION OPTIQUE DES AMINES RACEMIQUES AU MOYEN DES RESINES CHIRALES INSOLUBLES PAR LA METHODE DE
CHARGES SEPAREES 49
V.I. Formation de sites salins diastéréoisomères sur
des résines a-aminoacides 49
Page
V.1.1. Principe de résolution 49
V.1.2. Conditions expérimentales et résultats 50 V.2. Echange de ligands sur des résines N-carboxyméthyl-
OJ-aminoacides complexés au cuivre (II) 53
V.2.1. Principe de résolution 53
V.2.2. Conditions expérimentales et résultats 54 V.3. Cristallisation fractionnée des dérivés d'amines
partiellement dédoublées 56
V. 4. Conclusion 59
VI. RESOLUTION OPTIQUE PAR CHROMATOGRAPHIE LIQUIDE
A HAUTE PERFORMANCE 60
VI.1. Introduction 60
VI.2. Critères d'appréciation et paramètres chromato-
graphiques 60
VI.3. Utilisation de phases chirales à base de
polystyrène - 2% DVB 63
VI. 3.1. Principe de résolution 63
VI. 3.2 . Résultats et discussions 64 VI.4. Utilisation de gels de silice fonctionnalisés
au polyméthacrylate de triphénylméthyle 66
VI.4.1. Principe de résolution 66
VI. 4.2. Résultats et discussions 66
VI.5. Utilisation de gels de silice fonctionnalisés
aux DNB-Ot- aminoacides 7 3
VI.5.1. Préparation des phases chirales 73 VI.5 • 2 . Remplissage de colonnes et tests de résolution 73 VI. 5.3 . Résultats et discussions 73
VII. CONCLUSIONS GENERALES 78
VIII. PARTIE EXPERIMENTALE
BIBLIOGRAPHIE 98
ANNEXES 104
SIGLES UTILISES Ac ; acétyl
Qi : facteur de sélectivité ou rapport des coefficients de distribution des énantiomères dans deux phases
[a] : pouvoir rotatoire spécifique ARG ; arginine
BuLi ; butyllithium CM : carboxyméthyl
DCC : dicyclohexylcarbodiimide D.I. : diamètre intérieur
DNB : 3,5-dinitrobenzoyl DVB : divinylbenzène
e.e. : excès énantiomérique
HPLC : Chromatographie liquide à haute performance IR : infrarouge
LEU(Leu) : leucine
Li-PMATr : Silice Lichrospher fonctionnalisée au polyméthacrylate
MATr : méthacrylate de trityle MeOH ; méthanol
Nu-PMATr : Silice Nucléosil fonctionnalisée au polyméthacrylate
P.F. ; point de fusion PHE (Phe) : phénylalanine PHG (Phg) : phénylglycine p.o. : pureté optique PRO (Pro) : proline
RMN ; Résonance magnétique nucléaire
Si-Leu : Silice fonctionnalisée au DNB-Leu Si-Phg : Silice fonctionnalisée au DNB-Phg SM : spectrométrie de masse
SuOH : N-hydroxysuccinimide
TACM : Triacétylcellulose microcristalline de trityle
de trityle
1ère (en général polystyrène)
THF : Tétrahydrofuranne THR (Thr) : Thréonine
Tr ; Trityl (triphenylméthyl) UV : Ultraviolet
VAL: Valine
N.B. : Les sigles utilisés en chromatographie sont groupés dans le tableau VIII (page 62).
RESUME
Au cours de ce travail, nous avons effectué la synthèse de plusieurs réactifs polymères chiraux insolubles qui ont été ensuite utilisés dans des essais de résolution des mélanges d'énantiomères. Deux méthodes de résolution, la technique de charges séparées et la chromatographie liquide à haute perfor
mance (HPLC) ont été utilisées.
Les supports* polymères chiraux insolubles ont été préparés par fonctionnalisation du copolymère styrène - 2% DVB et de la silice avec différents agents de résolution. Les réactifs
chiraux insolubles synthétisés peuvent être subdivisés en 4 groupes :
1° Les résines chirales échangeuses d'ions : elles ont été
préparées par ancrage d'ûi-aminoacides et de N-carboxyméthyl- a-aminoacides chiraux sur le polystyrène - 2% divinylbenzène.
Elles sont de structure suivante :
2° Les résines chirales ayant des groupements polaires -CO-NH- et des groupements aromatiques ^-donneurs ou T-accepteurs et pouvant donc entrer dans des interactions intermoléculaires de type dipôle-dipôle et de complexation par transfert de
charge. Elles ont été préparées par ancrage, par exemple, des N-3,5-dinitrobenzoyl-Oi-aminoacides et des 0£-ciminoacyl- anilides sur le polystyrène - 2% DVB.
3° Les supports solides chiraux de silice comportant également des groupements polaires -CO-NH- et des groupements aromatiques
-accepteurs. Ils ont été préparés par couplage diimide des R' R
R' = H, CH2CO2H
N-3,S-dinitrobenzoyl-a-aminoacides avec de la silice 7-aminopropylsilanisée. Ils sont de structure suivante :
4°
R=Ph,CH2~CH(CH3)^
Les supports solides chiraux comprenant la forme hélicoïdale chirale et soluble du polyméthacrylate de triphénylméthyle adsorbée sur silice.
Tous ces supports polymères chiraux ont servi dans la résolution des énantiomères.
a) Les résines chirales échangeuses d'ions ont été utilisées dans l'activation optique des amines racémiques par charges séparées. Les résines fonctionnalisées aux 0!-aminoacides ont été engagées dans des essais de résolution d'énantiomères d'amines par formations de sites salins diastéréoisomères.
Les résines fonctionnalisées aux N-carboxyméthyl-Oi-aminoacides^
complexées au cuivre (II), ont servi dans la résolution des
énantiomères d'amines par échange de ligand. Dans cette méthode de résolution par échange de ligand, les résines chirales ont montré une certaine énantiosélectivité envers les antipodes d'amines. Les enrichissements obtenus n'ont pas dépassé les
15% d'e.e.
b) Les supports chiraux insolubles des 3 autres groupes ont été utilisés comme phases chirales stationnaires dans la résolution des énantiomères appartenant à plusieurs classes de composés par HPLC.
i) Les supports chiraux de polystyrène du 2ème groupe ont été utilisés sans succès, car ils ne s'adaptent pas à l'utilisa
tion des colonnes fermées de HPLC. En effet, ces résines poly
styrènes microporeuses gonflent et se rétractent suivant la
composition de la phase mobile.
ii) Les supports de silice du 3ème groupe ont permis de faire la résolution complète de plusieurs composés d'une façon
analytique.
iii) Les supports de silice du 4ème groupe ont permis également de faire la séparation de plusieurs mélanges d'énantiomères de façon analytique. Dans ce cas, il a été également mis en évidence que la nature de gel de silice peut jouer un rôle important dans la détermination de performance de la colonne chromatographique.
N.B.: Un tableau récapitulatif reprenant la synthèse des différents supports chiraux insolubles se situe à la fin de ce travail.
I. INTRODUCTION
I.l. GENERALITES
L'intérêt de notre travail porte sur la synthèse des polymères fonctionnalisés asymétriques insolubles et leur
utilisation à des fins de séparation des mélanges d'énantiomères.
Ce genre de recherches se situe dans l'ensemble des travaux déjà entrepris dans le service de chimie organique sur la synthèse en phase solide particulièrement les travaux de Szabo, Gorsane et Coppens^^^, Coisne^^\ Nsikungu^^^ et Bolha Welo^^^.
L'application des polymères fonctionnels insolubles en synthèse organique est l'un des aspects importants nouvellement développés dans le domaine de la chimie. C'est au début des années soixante que R.B. Merrifield' ' ' introduit le concept de synthèse en phase solide pour simplifier la préparation des polypeptides.
Cette approche qui a valu à Merrifield un prix Nobel est illustrée dans la figure 1. Elle consiste d'abord à attacher par liaison covalente le premier aminoacide sur le support polymère insoluble de type polystyrène, ensuite par couplages successifs d'autres Qf-aminoacides et finalement au clivage du peptide du support
polymère. Les différentes étapes de cette opération sont rendues automatiques et accélérées par la séparation de la phase solide et de la phase dispersante par simple filtration. La conséquence primordiale de cette simplification de la purification des
produits intermédiaires et du produit final ancrés sur polymère insoluble est que le rendement de synthèse est beaucoup amélioré en phase hétérogène par rapport à ce qu'il serait en phase
homogène. Mais en plus, le polymère régénéré en fin de réaction peut être recyclé et réutilisé plusieurs fois.
Ces quelques avantages techniques et économiques furent
ensuite exploités dans d'autres processus chimiques dans lesquels des polymères fonctionnels convenables sont choisis pour
résoudre des problèmes spécifiquement synthétiques.
aminoacide protégé
R, 0
polystyrène chlorométhylé I Fixation du 1er aminoacide
CH2 — polystyrène I Déprotection
polystyrène
□ l-^ Il -NH-CH-C-OH I 1er couplage (diimide)I
R^ O
-CH-C-0-CH2-(^)—polys R, O
I 1 II
R- O1.2 II
R., 0 I 2 11
:ene
l Déprotection R„ O
I 2 R. O r II 1^11 III
NH2-CH-C-NH-CH-C-O-CH2VÇj)—polystyrène
R., 0
0-NH-CH-C-OH 2ème couplage1 2 II
I
i ^
polypeptide-CH2-u^/— polystyrène
I Clivage (acide)
polypeptide + —polystyrène
Fig,1 : Synthèse de polypeptide.
Les revues de Kraus et Patchornik ainsi que celle de (7)
Akelah et celle de Leznoff' ’ traitent de différentes applications d'utilisation des supports polymères fonctionnels. Nous en
donnons quelques exemples :
1° Polymère fonctionnel catalyseur
Un enzyme, ou un composé minéral ou organométallique
catalyseur peut être fixé par adsorption physique ou par liaison chimique sur un polymère insoluble pour constituer un polymère fonctionnel catalyseur. Par exemple, le complexe d'adsorption du chlorure d'aluminium sur le polystyrène réticulé a été utilisé comme agent de déshydratation dans des réactions de
formation d'éthers, d'esters ou d'acetals :(9)
CH,I 3 i) 2CgH5-CH-OH
©-MCI.
=polystyrène
CH, I 3 (CgH^-CH-^^O
ii) HO2C(CH2)4CO2H +2n-C^HgOH ©-AlCl.
-4- n-C4Hg02C(CH2)4C02C4Hg-n
111) 0,N-((f^>-CH0 + 2n-C^HgOH
0-
-4- 0,N-/n>-CH
'OC^Hg-n
2° Polymère agent de transfert de fonctionnalité
Un polymère fonctionnel peut être préparé pour pouvoir entrer dans une synthèse organique où il transfère une certaine fonctionnalité à un réactif soluble. L'une des applications d'utilisation de polymère agent de transfert de fonctionnalité est illustré dans la réaction de Wittig ^ ^ ^ ^ :
a) Préparation du polymère agent de transfert de fonctionnalité :
©-^<
C6»5 +
(a)
b) Transfert de fonctionnalité :
(a) +
Effectuée en solution homogène, la réaction de Wittig présente quelques désavantages dont
(1) la grande difficulté de séparer l'alcène produit du triphénylphosphine oxyde et
(2) le coût élevé du réactif triphényl phosphine. Par contre, en utilisant le réactif polymère phosphine insoluble, après réaction le produit est séparé facilem.ent du polymère phosphine oxyde par filtration. En plus, le catalyseur phosphine polyméri
que est regénéré par réduction du phosphine oxyde polymérique et peut être réutilisé :
6«5
^6»5
Cl^SiH
/ P
\
^6«5
3° Polymère fonctionnel support et agent protecteur
Un polymère insoluble approprié peut servir comme support et agent de protection d'une des fonctions d'un composé poly- fonctionnel afin de pouvoir transformer chimiquement le(s) groupement(s) fonctionnel(s) restant libre (s). A la fin de la réaction, le produit est alors déprotégé et le polymère
fonctionnel et le produit sont séparés. Par exemple, Leznoff
et coll. ' ont utilisé un polymère insoluble de type polystyrène comprenant un groupement fonctionnel diol comme agent de
monoprotection de dialdéhydes aromatiques pour transformer chimiquement la fonction -CHO restante :
©^(^CHj-O-CHj-ÇH-OH + 0=CH-(^r^
CH=0 CH2-OH
CH^-O-CHo-CH-0---- CH
‘2 ""“2 I X CH2-O
CH=0
CHt-0-CH„-CH-0 — CH
^ ^ L /
CH2-0'^
réaction -CH=0 —► -R
h'^/H20
CH^-0-CH-,-CH-0H
‘2 "-“2 1
CH2-OH
+ 0=CH
1.2. POLYMERES CHIRAUX INSOLUBLES ET RESOLUTIONS DIRECTES DES ENANTIOMERES
Une molécule chirale immobilisée sur un support polymère achiral par adsorption physique ou par liaison chimique donne lieu à un polymère chiral. Ce dernier peut être aussi préparé soit par polymérisation d'un monomère chiral (ou des monomères chiraux) ou soit par polymérisation d'un monomère prochiral en présence d'inducteur asymétrique (Fig.2).
chiral
Fig.2 : Modes de préparation d'un polymère chiral.
Mis en contact avec un mélange d'énantiomères, un polymère chiral doit interagir différemment avec les deux isomères. En tirant parti de cette propriété et d'autres avantages d'utilisa
tion des supports solides, des polymères chiraux insolubles sont utilisés dans la résolution directe d'énantiomères soit sur des colonnes chromatographiques ou soit dans des processus par
charges séparées (batch procedure).
1,2.1. Résolutions optiques par chromatographie liquide
L'usage des colonnes chromatographiques garnies de phases chirales stationnaires à base de polymères organiques (polystyrè
nes, polyacrylamides,... ) , de polymères minéraux (silice ou alumine) ou de biopolymères (cellulose, amidon,...) dans la séparation des énantiomères constitue actuellement l'une des applications importantes de la chromatographie dans le domaine de la stéréochimie. La résolution optique chromatographique
fait intervenir une reconnaissance et une discrimination chirales intermoléculaires sur base des affinités différentes entre la phase chirale stationnaire et les énantiomères du soluté de la phase mobile. En se basant sur la conception décrite dans la revue de Lochmuller et Souter (13) et originalement attribuée a Dalgliesh , on postule que la reconnaissance et la discrxmi- (14) nation d'un adsorbant chiral vis-à-vis des antipodes optiques d'un composé nécessitent au moins trois points de contact qui sont stéréochimiquement dépendants (fig.3). Autrement la
position spatiale de l'un ou l'autre des énantiomères ne serait pas bien dé^-î^rio
Adsorbant isomère d chiral A*
isomère 1 Complexe A*-*d soluté
Fig.3 : Règle des 3 points : seul l'isomère d peut former un complexe stable à travers les interactions intermoléculaires AA', BB ' et CC.
Le schéma de la figure 3 suggère la possibilité de formation d'un complexe diastéréoisomère comportant l'une et l'autre
interaction AA' ou AA", BB' ou BB", CC' ou CC". La nature de ces interactions peut être attractive ou répulsive. Les interactions attractives stabilisent le complexe diastéréoisomère impliqué.
Ainsi, les interactions attractives peuvent être de type
électrostatique, ponts hydrogène, dipôle-dipôle ou transfert de charge, et complexation métallique. Les interactions répulsives peuvent être de type hydrophobique ou stérique.
Les interactions attractives sont les forces directrices de l'adsorption du soluté sur la phase chirale stationnaire.
Et les succès rencontrés actuellement dans plusieurs cas de résolution directe des énantiomères en chromatographie liquide sur des phases chirales stationnaires^ont permis d'élucider certains mécanismes. Nous en parlons par la suite.
1.2.1.1. Reçonnaissançe_chirale_par_gonts_hydro2ène
Des diamides chiraux de structure RCONHCH(R')CONHR"
dérivant d'ce-aminoacides naturels, par exemple la L-valine avec R=undécyl, R'=isopropyl et R"=t-butyl, ont été synthétisés par
(19-24)
Gil-Av et al. et utilisés comme phases chirales
stationnaires (CSP) dans la résolution par chromatographie en phase gazeuse sur des colonnes capillaires des aminoacides courants sous forme de N-acyl esters.
Une modification de cette approche fut l'incorporation de tels diamides dans un polymère insoluble par S. Hara et
(25-27)
A. Dobashi pour accomplir la résolution des dérives d'Œ-aminoacides par chromatographie liquide sur des colonnes hautement performantes. En effet, toute la série homologue de N-formyl à N-valéryl-L-valine 2 ancrée sur silice
aminopropylsilanisée _1 par liaison amide.
a montré une bonne reconnaissance chirale pour les énantiomères d'a-aminoacides courants (LEU, VAL, PHE, MET, ALA,...) sous forme de N-acétyl t-butyl esters (O!* variant entre 1.05 et 1.39) et l'énantiomère de configuration L étant le plus retenu.
Dans cette différentiation chirale, les sites d'adsorption sur la surface de la phase chirale stationnaire (CSP) 3 sont assumés d'être deux fonctions amides et les associations
diastéréoisoméres CSP-soluté sont deux liaisons hydrogène . La différence en énergie libre des énantiomères adsorbés va dépendre des diverses interactions stériques et hydrophobiques dans l'environnement des centres chiraux des deux partenaires.
1.2.1.2. Reconnaissance_chirale 2§r_gonts_hYdrogène_dans_des
Les publications de Blaschke^^® 35,102,103) état de plusieurs résolutions préparatives complètes ou partielles d'un grand nombre de composés organiques polaires sur des polymères insolubles chiraux de type polyacrylamide _5 ou polyméthacrylamide
£. Ces supports polymères ont été préparés par polymérisation des monomères acrylamides ou méthacrylamides dérivant d'amines
optiquement actives (a-phényléthylamine, éphédrine, o:-cyclohexyl- éthylamine, . . . ) ou d'Ck!-aminoesters , en présence de diacrylate d'éthanediol comme agent réticulant; par exemple :
* Q^=rapport des coefficients de distribution des énantiomères entre la phase mobile et la phase chirale stationnaire
(facteur de sélectivité).
i) <^ÇH-CH3
I 3 CH-=C
^ I CO-Cl Chlorure de^
méthacryloyle a-cyclohexyléthylamine
CH, CH,I 3
=C1 CO-NH
méthacrylamide d'a- cyclohexylêthylamine
polymérisation
CO-NH
polyméthacrylamide
CH2=ÇH
ii) <^CH3-CH-C02C2H3 chlorure-*^ “2=^
NH2 d'acryloyle CO-NH ester éthylique de
phénylalanine
acrylamide d'ester de phénylalanine polymérisation
---
CO-NH
I
CH--CH-CO,CoH.
2 • 2 2b
^ polyacrylamide
Parmi les produits complètement dédoublés sur ces phases chirales stationnaires, il faut citer la mandélamide £ et des produits pharmaceutiques comme la chlorthalidone 2 (agent diurétique) et la thalidomide
CH2-ÇH-CO2C2H5
Dans le mécanisme de résolution, Blaschke estime cependant qu'une seule interaction par liaison hydrogène ne suffit pas pour justifier l'excellente discrimination des énantiomères observée. Il se fonde sur le fait expérimental suivant ; un polymère chiral de type polyacrylamide formé par la réaction du polychlorure d'acryloyle (polymère achiral) avec des amines optiquement actives ne montre que peu d'aptitude à la discrimi
nation des énantiomères. Ce qui différencie ce dernier polymère des premiers est que lorsque la polymérisation est effectuée à partir de molécules chirales la conformation du squelette du polymère obtenu en est influencée. Des micropores asymétriques introduits dans des réseaux stéréoréguliers au cours des
processus de polymérisation joueraient donc également un certain rôle dans la reconnaissance chirale.
b) Travaux_de_CR^
Des succès considérables sont rencontrés dans les travaux de Cram et al.^^® quant à la résolution d'énantiomères
d'amines ou d'a-aminoacides par chromatographie liquide sur des colonnes garnies de phases chirales à base de polystyrène réticulé ou de silice sur lesquels sont ancrés par liaison covalente des éthers-couronnes optiquement actifs (fig.4).
R
Fig.4 : Polymère fonctionnalisé avec éthers-couronnes de configuration R,R,
Ces éthers-couronnes sont constitués de deux unités
binaphtyles qui forment des murs chiraux autour du macrocycle à hétéroatomes (oxygènes) et déterminent une cavité chirale.
Ils ont la capacité de complexer sélectivement les énantiomères d'amines ou d'o:-aminoesters sous forme de sels d'ammonium
(fig.5).
Fig.5 : Modèle de complexation d'éthers-couronnes avec les sels d'ammonium dérivant d'amines ou d'a-aminoesters;
Cette complexation chirosélective implique visiblement la
formation de trois liaisons hydrogène entre les hétéroatomes de l'éther-couronne et les trois hydrogènes de l'ion ammonium.
Lorsque la configuration de l'éther-couronne est RR, par exemple l'énantiomère S du chlorhydrate de l'ester méthylique de
phénylalanine (a=4.4) ou l'énantiomère S de 1'hexafluorophosphate ( 38 )
d'a-phényléthylamine (Q!=1.47) est plus retenu ' . X = Cl ou PF
6
par exemple, L=CgH^, M=CH2 et S=H pour l'a-phényl- éthylamine (S) ou L=CgHgCH2, M=C02CH2 et S=H pour la phénylalanine (S).
1.2.1.3. R§çonnaissance_chirale_gar_formation_de_complexe_de transfert_de_charge
L'idée d'utiliser des phases chirales stationnaires TT-accepteurs permit à Gil-Av et de réaliser la
résolution complète des hélicènes par interactions de transfert de charge.
Des phases chirales stationnaires ont été préparées soit par imprégnation in situ de colonnes de gels de silice (partisil 7 et 10) avec de l'acide 2-(2,4,5,7-tétranitrofluorényldène
amino-oxy) propionique (TAPA) de configuration R ou S ou soit par formation de liaison ionique ou covalente de cet acide avec de la silice 7~aminopropyl silanisée, par exemple
-Si-0 O-
I \ / H
O Si *
''CH2CH2CH2NH2 + HO-CO—Ç-'O Couplage :h
3 N
pu séparer complètement les énantiomères des hexa- au tétradécahé- licènes et autres composés semblables^.
Le mécanisme de reconnaissance chirale a été proposé
(-) hélicène/ (-) TAPA (+)hélicène/(-)TAPA
( -)TAPA
Fig.6 : Modèle de complexation d'énantiomères d'hélicènes avec R(-)TAPA.
La partie aromatique du TAPA doit être voisine et orientée plus ou moins parallèlement au soluté pour donner de fortes interactions par transfert de charge. L'hydrogène et le méthyle attachés au
carbone asymétrique du TAPA doivent être enfermés dans l'une des deux demi cavités au bout de la structure hélicoïdale des cycles benzéniques orthocondensés pour que ce recouvrement des électrons puisse avoir lieu. Dans le cas où le R(-)TAPA est ancré sur la silice, la forme P(+) de 1'hélicène répond mieux à cette condition, alors que le groupement méthyle et l'hydrogène tendent à éloigner l'isomère lévogyre diminuant ainsi l'intensité de complexation.
1.2.1.4 . Reconnaissance_chirale_2ar_gonts_hydrogène_et_gar
- Travaux de PIRKLE
Dans la plupart des cas de résolutions directes décrites ci-dessus (§ 1.2.1.1 - § 1.2.1.3), un certain type donné de phase chirale a été conçu pour séparer des énantiomères de composés relativement semblables. Pourtant, le groupe de W.H.
Pirkle*^^^ 47,52,53) ^ mettre au point la rationnalisa- tion de résolution d'énantiomères appartenant à plusieurs classes de composés organiques sur une même phase chirale stationnaire en se fixant un minimum de trois interactions stéréochimiquement dépendantes dont deux liaisons hydrogène et une interaction
* Université d'Illinois (Urbana).
T donneur - accepteur.
Les résultats obtenus par Pirkle et dans la détermination de pureté optique des sulfoxydes par résonance magnétique nucléaire du proton en utilisant des perfluoro- alcools optiquement actifs comme constituants d'un solvant chiral offrirent la possibilité d'appliquer cette connaissance à des résolutions par chromatographie liquide sur colonnes chirales.
En effet, W.H. Pirkle considère qu'un carbinol comme le (S)-2,2,2-trif luoro-1-(9-anthryl) éthanol 1_1 peut former avec un couple d'énantiomères de sulfoxyde deux complexes
diastéréoisomères. Les interactions se fondent sur deux ponts H selon les modèles suivants :
La stabilité des complexes diastéréoisomères (a) et (b)
peut être significativement différente si les substituants anthryle et CF^ de l'alcool 1_1 interagissent directement ou indirectement avec les substituants et R2 du sulfoxyde. Le groupement anthryle étant riche en électrons, une troisième interaction stéréochimi- quement dépendante de type tt acide - n basique peut être imposée en choisissant pour l'un des substituants du sulfoxyde un
groupement déficient en électrons. Si par exemple, Rj^ = 2,4- dinitrophényl et R2 = méthyl, la situation suivante se présente :
En comparant les deux types d'associations (a') et (b'), les substituants tt donneur et tt accepteur sont en position cis dans le cas (a*) et l'interaction tt acide - tt basique est rendue possible, alors que dans le cas (b') la position trans de ces substituants ne favorise pas cette troisième interaction stéréo- chimiquement dépendante. Cette interaction a des conséquences importantes sur les propriétés physico-chimiques de (a') et de
(b'). Celles-ci sont telles que le dosage des énantiomères du sulfoxyde est possible, par exemple par RMN. On détermine donc ainsi l'e.e. % d'un mélange non racémique d'énantiomères.
Dans certains cas favorables on détermine également la configu
ration absolue.
En vue de 1'.application des interactions décrites plus haut à la séparation d'énantiomères, un dérivé de l'alcool _1_1 a été ancré sur la silice pour donner une phase chirale de structure.
-Si-O P'
0 (CH2)3~ s-CH2
-Si-O
1
q^ui a pu séparer efficacement les énantiomères des sulfoxydes ayant des groupements tt déficients au voisinage des centres chiraux. D'autres solutés notamment des a-aminoacides et
aminoalcools sous forme de dérivés N-3,5-dinitrobenzoylés, des thiols, des lactones,... comprenant des groupements tt déficients
ont pu être également dédoublés sur cette même phase chirale
^ . (17,18) stationnaire
La reconnaissance phase chirale stationnaire - soluté est un évènement réciproque. Il est alors concevable qu'un énantio
mère du soluté dédoublé sur la phase 1^ comprenant l'alcool 11, une fois ancré sur support polymère puisse séparer à son tour des énantiomères, des perfluoroalcools ou autres composés pouvant y exercer des interactions semblables. Ainsi, des N-3,5-dinitrobenzoyl-a-aminoacides (PHG ou LEU) immobilisés sur la silice aminopropylsilanisée par liaison ionique ou covalente ont donné lieu à des phases chirales stationnaires efficientes quant à la séparation d'énantiomères d'arylalkvl-
(41 44) carbinols ou de N-acyl-1-arylalkylcimines '
La démarche de Pirkle a connu donc un développement considérable et les silices greffées fonctionnalisées par les dérivés
N-3,5-dinitrobenzoylés d'a-aminoacides constituent à ce jour l'outil le plus performant pour la séparation d'énantiomères.
Notons que ces phases chirales stationnaires sont disponibles dans le commerce. Nous en reparlerons dans la partie VI.5.
1.2.1.5 . Reconnaissance_chirale_gar_échan2e_d_|_ion
Quelques articlesrapportent les résolutions d'acides ou d'amines racémiques sur des gels organiques ayant des centres actifs ou acides par interactions électrostatiques.
Un succès de résolution signalé par Baczuk et al. (56)' est celui de la séparation complète des isomères de la 3,4-dihydro- xyphénylalanine (DOPA) en utilisant le support Sephadex G-25 sur lequel est immobilisé la L-arginine par liaison covalente via un groupe de liaison triazine. La séparation est expliquée en termes de la règle des trois points de contact et la structure du complexe stéréosélectif est suggérée (Fig.7) :
Fig.7 : Complexe stéréosélectif du support Sephadex G-25 comprenant L-arginine avec L-DOPA.
Ce mécanisme peut se justifier, selon 1 ' auteur, par le fait qu'une résolution partielle de la tyrosine (4-hydroxyphénylalanine) et l'absence de résolution de la phénylalanine ont été observées sur cette même phase chirale. Cela met en évidence le rôle
important joué par le groupe hydroxyle en position 3 de la DOPA.
1.2.1.6 . Reconnaissance_çhirale_gar_échan2e_de_li2and a) Travaux_de_DAVANKOV
Rogozhin et Davankov proposèrent une méthode de (57)
résolution directe d'0!-aminoacides par chromatographie d'échange de ligand. Les phases chirales stationnaires sont des supports polystyrènes réticulés comprenant des sites d'a-aminoacides complexés par des ions métalliques64)^ exemple, des
adsorbants chiraux comprenant des sites d'Qt-aminoacides cycliques dont la L-proline et la L-hydroxyproline complexés au cuivre
bivalent (fig.8) se sont montrés efficaces quant à la résolution d'a-aminoacides courants et d'autres agents chélatants comme
l'acide mandélique, le 2-aminopropanol-l et la N-benzyl-propylène- diamine-1,2^64)^
©
X = H : Proline ou
X = OH : Hydroxyproline
; polystyrène
Fig » 8 : Polystyrène fonctionnalisé à la L-proline ou à la L-hydroxyproline complexée au Cu(II).
Au cours de la résolution chromatographique, ces supports optiquement actifs peuvent échanger des ligands contre les énantiomères du soluté. Ainsi, les énantiomères possédant des affinités différentes pour la phase chirale stationnaire peuvent être séparés. Par exemple, dans le mécanisme de résolution sur des résines fonctionnalisées à la L-proline, l'énantiomère de configuration D des a-aminoacides bifonctionnels forme le complexe le plus stable (fig.9).
: Complexe cuivrique de la résine polystyrène fonctionnalisée à la L-proline avec l'isomère D d' a-aminoacide bifonctionnel.
Fig.9
Certains auteursont adapté la méthode de séparation d'énantiomères d' cx-aminoacides par échange de ligand sur
d'autres types de supports polymères que les polystyrènes et notamment sur des supports de polyacrylamideet sur de la silice (70-75)
1.2.1.7 . Reconnaissance_énantiomérigue_sur_polYn}|re_en
Les travaux d'Okamoto et al.^^^ décrivent la synthèse du polyméthacrylate de triphénylméthyle chiral et son utili
sation dans la résolution des substances racémiques.
Le polyméthacrylate de triphénylméthyle optiquement actif est un polymère isotactique dont la chiralité est axiale. Cette chiralité est due seulement à la rigidité conformationelle
de la chaîne polymère en hélice gauche ou droite^^^ .
Le polymère optiquement actif est obtenu par polymérisation du méthacrylate de triphénylmétyle dans du toluène à basse température (-78°C) en présence d'initiateur anionique et catalyseur chiral comme le complexe entre le butyllithium
(initiateur) et une amine tertiaire optiquement active. Les amines utilisées sont par exemple : (-)-spartéine 1^, (+)-6- benzylspartéine 1/7 ou (R,R)-(-) et (S, S) - ( + )-2,3-diméthoxy- 1,4-bis(tétraméthylèneamino)butane .
CH, CH, 1 3 I 3
^( + )C4Hg- CH2-Ç- CH2-C
n
R-CKsHsjj n<^m
Fig.10 : Polymérisation du méthacrylate de triphénylméthyle.
Selon que le degré de polymérisation (DP) est supérieur ou non à 60, le polymère (fig.lO) est soluble ou non dans certains solvants organiques notamment le THF, le toluène, le benzène et le chloroforme.
Le polymère insoluble, et le polymère soluble adsorbé sur de la silice, constituent des phases chirales stationnaires pour la séparation des énantiomères par HPLC. Beaucoup de composés organiques racémiques comprenant un groupement aromatique ont été dédoublés complètement; c'est le cas du bi-^-naphtol
(û;=2.41), du 2,2,2-trifluoro-l-(9-anthryl) éthanol (Of=1.67) du trans-2,3-diphényloxiranne ^ (Oi=6.44) et de 1 ' hexahélicène
(Od>13) .
Cependant, le mécanisme de résolution sur le polyméthacrylate de triphénylméthyle optiquement actif n'est pas encore bien é
16 17
CH3O
18(R,r)
19 20
1.2.1.8. Reconnaissance_chirale_£ar_inclusion_sur_biopolYmère la_triacétYiçellulose
La triacétylcellulose microcristalline (TACM) ^ est un adsorbant chiral introduit par Hesse et Hagel^^*^^ 101)
permet de faire la séparation d'énantiomères par le phénomène . , . (100-108)
d inclusion
TACM est obtenue par acétylation hétérogène de la cellulose microcristalline (Avicel ), c'est-à-dire en suspension dans le O benzène et en utilisant l'anhydride acétique avec l'acide
perchlorique comme agent de déshydratation.
Cellulose
microcristalline
Ces conditions d'acétylation sont telles que la structure
fibreuse de la cellulose reste inchangée. L'arrangement ramellaire dans la manière d'un treillis cristallin avec des cavités chirales agit comme un tamis moléculaire, permettant l'inclusion des
molécules étrangères notamment celles ayant un groupement aromatique ou cycloalkyle-
La résolution chromatographique des racémiques sur TACM est basée sur l'insertion différente des énantiomères dans des cavités asymétriques.
Des énantiomères appartenant à différentes classes de composés ont été complètement séparés sur la phase chirale stationnaire de TACM; par exemple ; le 2,2,2-trifluoro-l-
(9-anthryl)-éthanol ( =2,3), la base de Trfiger ^ (a = l,9) trans-2,3-diphényloxiranne ^ (û! = l,9), hexahélicène (0i=1.4)
et beaucoup de produits pharmaceutiques dont kétamine ^ (a=2.6), 1 O (103)
oxapadol ...
La triacétylcellulose microcristalline est soluble dans certains solvants comme le CHCl^ et le THF. Après avoir été dissoute, certains auteurs l'ont déposée sur de la silice par imprégnation et y ont effectué également la résolution des énantiomères ^108)^ Cependant, les résultats obtenus furent moins bons que dans le cas de l'utilisation de TACM native. Ceci
est expliqué par le fait que par dissolution et reprécipitation, la triacétylcellulose qui était cristalline devient amorphe et perd une grande partie de son pouvoir d'adsorption et de
1.2.2. Résolution optique par charges séparées
1.2.2.1. Tooosélectivité des cavités chirales
(84—86^
Dans les travaux de Wulff et al. , il a été montré qu'il était possible d'introduire dans un polymère organique plusieurs groupements fonctionnels dans un arrangement spatial
discontinu analogue à celui qui est rencontré dans les enzymes et les hormones. Des polymères ayant des cavités chirales
présentant des groupements fonctionnels dans un arrangement stéréospécifiquement bien défini furent élaborés.
L'impression des cavités chirales dans un polymère a été réalisée par copolymérisation hautement réticulée des monomères vinyliques différents liés réversiblement à une même molécule optiquement active^ utilisée comme moule et éliminée en fin de réaction
(fig.11).
Fig.11 : Modèle de préparation d'un polymère à cavités chirales : A, B et C : monomères vinyliques;
M : moule.
Le polymère rigide ainsi préparé étant équilibré en suspension avec le mélange des énantiomères de la même molécule précédem
ment éliminée ou de ses dérivés, l'énantiomère qui correspond à la moule M est préférentiellement retenu.
Un des exemples de préparation de polymère rigide à cavités chirales est la polymérisation de p-vinylanilide et p-vinylphényl- borate de l'acide D-glycérique ^ avec le p-divinylbenzène 26
comme agent de réticulation. Après avoir éliminé l'acide
D-glycérique par hydrolyse acide, le polymère réticulé obtenu permet de résoudre l'acide D,L-glycérique (O£=1.034), le D,L- glycéraldéhyde (a=1.036) et le D,L-glycérate de méthyle
(a=l .012) .
CH=CH2
26
25
1.2.2.2. Stéréosélectivité_des_résines_çhirales_échangeuses d^ions
J.M. Coisne^ ^ ^ a préparé une résine chirale échangeuse d'ions faiblement basique à partir du copolymère styrène - 2%
divinylbenzène par une voie impliquant la chlorométhylation du polymère et un traitement subséquent avec l'CK-phényléthylamine optiquement active (configuration R),
chlorométhylé
résine chirale
Le polymère chiral ainsi préparé a été utilisé dans la résolution de l'acide mandélique d,l par formation de sites salins diastéréoisomères par la méthode de charge séparée.
La R-( + )-ûi-phényléthylamine étant fixée sur support polymère l'énantiomère R(-) de l'acide mandélique est préférentiellement fixé :
[R]>[s]
Cette technique de résolution a permis d'obtenir des puretés optiques de l'acide mandélique allant jusqu'à 10%.
Ce procédé de résolution par charges séparées développé par J.M. Coisne fut repris un peu plus tard par M. Nsikungu^^^
( 4 \
et par Bolha-Welo en utilisant respectivement des supports polystyrènes et des supports de polyacrylamide sur lesquels sont ancrés des substrats chiraux acides ou basiques. Les essais d'activation optique d'acides ou de bases racémiques effectués par les deux derniers chercheurs sur ces supports chiraux ont conduit à des résultats relativement semblables à ceux de leur prédécesseur.
1.3. CONCLUSION
La résolution des énantiomères par les différents procédés décrits précédemment permet dans beaucoup de cas non seulement d'obtenir des substances chirales d'importance industrielle pour la chimie, la biologie ou la pharmacie, mais elle a également un intérêt théorique dans l'étude stéréochimique d'interactions entre les molécules chirales.
La compréhension des différents mécanismes de résolution peut également servir de base pour choisir un procédé approprié selon le type d'énantiomères dont on veut faire l'analyse ou la séparation.
II. BUT DU TRAVAIL
Le présent travail s'inscrit dans l'ensemble des recherches qui utilisent des agents de résolution immobilisés sur supports polymères insolubles pour effectuer la séparation d'antipodes optiques.
Dans beaucoup de cas de synthèse organique, il est souvent difficile de préparer les énantiomères à partir de substances optiquement actives, ou de les séparer par cristallisation
fractionnée ou via des dérivés diastéréoisomères. Dans ces conditions, les supports polymères chiraux appropriés peuvent être utilisés pour adsorber réversiblement les énantiomères
d'une façon stéréosélective dans un but analytique ou préparatif.
Nous nous proposons d'élaborer la synthèse de plusieurs supports polymères insolubles chiraux et de les utiliser à des fins de résolution des mélanges racémiques. Différents adsorbants chiraux doivent être préparés à partir du polystyrène réticulé ou à partir de la silice par ancrage de divers agents de
résolution pouvant exercer sur les énantiomères des interactions intermoléculaires variées, faibles ou fortes. Les polymères
chiraux pouvant fixer les molécules par interactions fortes de type ionique ou métallique seront engagés dans des essais d'activation optique des mélanges racémiques par le processus de charges séparées. Les supports chiraux pouvant adsorber les énantiomères par associations intermoléculaires labiles ou réversibles de type liaison hydrogène ou dipôle-dipôle seront utilisés comme phases stationnaires dans la résolution des énantiomères par chromatographie liquide.
III. SYNTHESES DES SUPPORTS POLYMERES CHIRAUX SUR BASE DE POLYSTYRENE - 2% DIVINYLBENZENE
III.1. CHOIX DU POLYSTYRENE - 2% DIVINYLBENZENE
Le copolymëre styrène - 2% DVB P^, de granulométrie 200-400 mesh ( -50ft ) est choisi pour supporter des réactifs chimiques chiraux pour plusieurs raisons :
1° - il est facilement accessible^
2° - il a une stabilité physico-chimique durable,
3° - il est insoluble dans tous les solvants organiques et minéraux
t
4° - son degré de gonflement est fonction de la nature de la phase dispersante et de la fonctionnalité qu'il supporte.
La réaction que l'on désire effectuer va donc conditionner le choix de la phase dispersante.
III.2. FONCTIONNALISATION DU POLYSTYRENE
111.2.1. Ancrages des Œ-aminoacides naturels et des N-carboxy- méthyl-(Y-aminoacides
111.2.1.1. ÇhlorométhYlation_du_polystyrène
Le polystyrène chlorométhylé P^ est un intermédiaire
réactionnel pour fonctionnaliser le polymère via des réactions de type substitution nucléophile.
L'introduction des groupes "chlorométhyles" comme substi
tuants des noyaux aromatiques dans le polystyrène - 2% DVB a été réalisé par traitement du copolymère avec du chlorométhoxy
(92-94) méthane en présence de catalyseurs de Friedel-Crafts :
Cette réaction est suivie par analyse qualitative des spectres IR de la résine formée :
1° L'apparition d'un pic à 1265 cm ^ met en évidence la présence du groupe "CH^Cl".
2° L'apparition d'un pic à 820 cm qui correspond à la para- substitution des benzénoïdes du polystyrène, et l'évolution des pics à environ 710 cm ^ et 760 cm ^ du polystyrène non
substitué (noyaux benzéniques monosubstitués) qui diminuent d'intensité au cours de la réaction.
L'analyse quantitative du degré de chlorométhylation est déterminée par la méthode de Volhard^^^^ . Le chlore étant déplacé de la résine P2 par de la pyridine à chaud,
P2
les ions chlorures produits sont dosés par précipitation avec un excès d'ions Ag^ en milieu acide fort; l'excès d'ions Ag^
est titré en retour par une solution de thiocyanate de potassium (KSCN) en présence d'alun ferrique Fe(NH^)(80^)2 comme
indicateur coloré. La capacité de la résine obtenue est de 2.80 méq. Cl/gr (9.80 % Cl)^ ce qui correspond statistiquement à une chlorométhylation de 4 noyaux aromatiques sur 10.
