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Les médicaments des maladies bulleuses auto-immunes
(d’après la présentation du Dr Le Roux-Villet pour le séminaire “Patients relais” du 19/11/2017)
Les informations sur ces médicaments ne sont pas exhaustives mais permettent d’apporter aux patients certaines réponses aux questions les plus courantes.
I- VOCABULAIRE couramment employé
II- LISTE DES MEDICAMENTS LES PLUS COURANTS III- CORTISONE = CORTICOIDES = CORTICOTHERAPIE IV- DISULONE® = DAPSONE
V- SALAZOPYRINE® = SULFASALAZINE VI- COLCHICINE
VII- LES CYCLINES
VIII- IMMUNOSUPPRESSEURS CLASSIQUES
IX- MABTHERA® = RITUXIMAB – LA “REVOLUTION”
X- XOLAIR® = OMALIZUMAB
p 2 p 4 p 5 p 9 p 11 p 12 p 12 p 13 p 15 p 17
2 I VOCABULAIRE couramment employé :
A - Les différentes voies d’administration des traitements
1) traitement par voie générale = traitement systémique ≠ traitement local Traitement par voie générale : passe par le sang
- Per os = par voie orale ou buccale (comprimés / gélules …) : traitement que l’on avale - Injection intra-veineuse : par perfusion = voie parentérale
- Injection sous-cutanée ou intra-musculaire (exemple vaccins) : piqûre sous la peau qui est ensuite absorbée avec un effet sur le corps entier
2) traitement local
- sur la peau (= cutané) ou les muqueuses génitale et anale: crèmes / pommades - dans l’oeil (= oculaire ou ophtalmologique) : collyres
- pour la bouche (= buccal ou stomatologique) : bains de bouche (ou parfois pommades adhésives) B – Qu’est ce qu’un traitement d'appoint ?
Traitement d’appoint = adjuvant
C'est un traitement destiné à compléter l'action du traitement principal mais qui ne permet pas la guérison de maladie en elle-même.
Il est donc prescrit en même temps que le traitement principal. Si le traitement d’appoint est un traitement local, son action rapide permet de soulager certains symptômes en attendant l’efficacité du traitement principal. Il est parfois même prescrit en attendant certains résultats d’examens, avant de prescrire le traitement systémique.
ATTENTION:
traitements locaux = traitement d'appoint, le plus souvent Exception :
le dermocorticoïde (Clarelux® ou Dermoval® ou Diprolène®) dans la pemphigoïde bulleuse est utilisé comme traitement principal et a même une petite action systémique (= générale)
- c'est le plus fort disponible sur le marché
- il est utilisé à forte dose (plusieurs tubes à la fois) - au début quotidiennement
- sur une peau dont la fonction de barrière n'est pas efficace : passage sanguin
3 C- Les phases du traitement
Selon le type de la maladie et le schéma thérapeutique choisi, on parle souvent de phases de traitement:
- phase d’attaque : le but est d’obtenir l’absence d’apparition de nouvelles lésions (bulles ou érosions) et une guérison +/- complète des lésions initiales. Durée : plusieurs semaines
- phase de décroissance des doses : diminution +/- rapide des traitements ayant pour but d'atteindre la dose minimale efficace. Durée : plusieurs mois
- phase d’entretien : traitement minimal efficace (aucune nouvelle lésion), entrainant le moins d’effets secondaires possible. Durée +/- longue, durée quelques mois, voire à vie, selon la maladie
D- Vocabulaire : la NFS
Numération Formule Sanguine = NFS
Taux d’hémoglobine : l’hémoglobine est le transporteur de l’oxygène des poumons vers les organes : la quantité d’hémoglobine dans le sang est donc le reflet de la capacité à oxygéner les organes
VGM : volume globulaire moyen = taille des globules (intéressant pour connaitre la cause d'une anémie Leucocytes : nombre total de globules blancs (participent aux défenses immunitaires)
- Polynucléaires neutrophiles : au premier plan en cas d'infection, capacité à phagocyter, entretiennent réaction inflammatoire
- Polynucléaires éosinophiles : augmentés dans la pemphigoïde bulleuse et l'allergie
- Lymphocytes : réaction immunitaire plus tardive, 2 types majoritaires lymphocytes T (surtout) et B Plaquettes : rôle dans la coagulation / pas d'implication dans les MBAI
E- Molécule – Nom commercial
Il peut être surprenant d’entendre 2 noms différents pour un seul médicament : il est fréquent qu’un médicament soit nommé par le nom de la molécule active ou par son nom commercial. A l’écrit, celui-ci est accolé du sigle ®. Exemple : rituximab ou Mabthera®.
4 II LES MEDICAMENTS LES PLUS COURANTS
A. Anti-inflammatoires ≠ de ceux utilisés classiquement pour les douleurs des articulations (ex Voltarène® / Profénid®).
Les anti-inflammatoires employés dans les MBAI sont :
- corticoïdes = cortisone = corticothérapie / localement : dermocorticoïdes - anti-inflammatoires autres : Disulone® / Salazopyrine® / cyclines / colchicine
B. Immunosuppresseurs - Endoxan®
- Cellcept®
- Méthotrexate®
- Imurel®
- Néoral®
- corticoïdes
C. Action ciblée = Biologiques - Rituximab (Mabthera®) - Xolair®
- antiTNF
D. Traitements ou médicaments associés = pour une meilleure tolérance / selon les médicaments thérapeutiques prescrits - spéciafoldine (Disulone®)
- calcium / vitamine D (corticoïdes) - potassium (corticoïdes)
- protecteurs gastriques (corticoïdes)
- vaccins (immunosuppresseurs / corticoïdes / rituximab)
5 III CORTISONE = CORTICOIDES = CORTICOTHERAPIE
A- Généralités
Cf site web : http://www.cortisone-info.fr/
Médicament dérivé d'une hormone naturelle, le cortisol, fabriquée par la glande surrénale (Prix Nobel de médecine en 1950), au début pour le traitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoide.
Cortancyl AMM 1955 !
Prednisone (Cortancyl®) et prednisolone (Solupred®): 4 fois la puissance du cortisol naturel (ou de l'hydrocortisone)
Methylprednisolone (Médrol®): 5 fois la puissance du cortisol naturel
Médicament largement prescrit : en permanence au moins 1% de la population française (voie générale) / et 3% vers 70 ans
Agit sur des récepteurs présents sur toutes les cellules, en quantité variable B- Propriétés
- anti-allergiques
- anti-inflammatoires : diminution de la production de protéines qui favorisent l'inflammation
- immunosuppressives : diminution de la masse de tissu lymphoïde, du nombre de lymphocytes B et T, des macrophages, des mastocytes
Indications principales des corticothérapies prolongées:
- maladies pulmonaires 50%
- maladies rhumatologiques 20%
- maladies dermatologiques 10%
- cancer 5%
…
C- Indications dans les MBAI
Corticothérapie générale (dose de prednisone)
Corticothérapie locale
Pemphigoïde bulleuse ½ mg/kg/j Forte (seule)
Appoint (si CT générale)
Pemphigus 0.5 - 1,2 mg/kg/j Appoint
Pemphigoïde des muqueuses rare Appoint
6 D- Le cortisol
- hormone naturelle
- impliquée dans la régulation de nombreux mécanismes du corps
quand on remplace cette hormone par un médicament plus puissant, on peut dérégler certains mécanismes réglés par le cortisol :
- poids - humeur - os / muscles - estomac - potassium
- résistance aux infections - tension artérielle - glycémie (sucre)
- cholestérol / triglycérides - peau
- yeux
Les effets sont dépendants de : la dose / durée / de chaque patient
7 Insuffisance surrénalienne
- mise au repos de la glande surrénalienne - réveil plus difficile si repos long et total
Ce risque d’insuffisance surrénalienne nécessite un arrêt progressif des corticoïdes car une insuffisance surrénalienne peut mettre la vie en danger
Donc : Test au synachtène à l'arrêt traitement (test consistant à injecter un stimulant pour évaluer la capacité de la glande surrénale à produire du cortisol mesuré par prise de sang)
Supplémentation parfois nécessaire par hydrocortisone en comprimés
C'est pourquoi : NE JAMAIS ARRÊTER LES CORTICOÏDES DE SOI-MÊME
E- Modalités de prescription:
- dose élevée au départ, diminution en fonction du protocole ou en se basant sur la surveillance : absence nouvelle lésion et état de cicatrisation des anciennes
- diminution progressive selon une courbe particulière (peut être plus rapide selon traitement associé)
Modalités pour les applications de Dermoval (Pemphigoïde Bulleuse) - quotidienne 6 semaines environ - 1 jour/2 4 semaines
- 1 jour/3 4 semaines au moins - 1 fois/semaine 4 semaines au moins
8 Surveillance Mesures non
médicamenteuses
Mesures médicamenteuses
Poids oui alimentation
Humeur / troubles du sommeil +/-
Os oui exercice +
Muscles alimentation / exercice
Potassium oui +/-
Estomac +/-
Tension oui alimentation +/-
Glycémie oui alimentation +/-
Cholestérol / Triglycérides oui alimentation +/-
Infections oui vaccins
Yeux oui +/-
Peau
Ordonnance des mesures associées aux corticoïdes (exemple)
9 IV- Dapsone - Disulone®
A- Généralités Médicament ancien :
- années 1930 : découverte activité antibactérienne
- depuis les années 50 : traitement majeur dans la lèpre (en association) Deux actions :
- antibiotique : notamment empêche la multiplication de la bactérie de la lèpre (bacille de Hansen) - anti-inflammatoire : interactions avec certains globules blancs (polynucléaires neutrophiles) gênant leur migration et certaines de leurs fonctions pro-inflammatoires, sans immunosuppression induite B- Indications dans les MBAI:
- dermatite herpétiforme
- pemphigoïdes des muqueuses, suffisant dans 75 -85 % des cas
- pemphigoïdes cicatricielles, épidermolyses bulleuses acquises, dermatoses à IgA linéaires à prédominance cutanée
- lupus érythémateux vésiculo-bulleux
C- Modalités habituelles de prescription
- début à petites doses en général 25 ou 50 mg/j alors que dose visée vers 150 mg/j - augmentation progressive tous les 15 j
- surveillance clinique et biologique
Pourquoi de telles précautions ? La dapsone entraine deux phénomènes constants - hémolyse
- méthémoglobinémie
Hémolyse : diminution de la durée de vie des globules rouges ayant pour conséquence l’apparition d’une anémie (diminution du taux d’hémoglobine)
Méthémoglobine : forme incompétente de l’hémoglobine
10 Seuil toléré : 7% de l’hémoglobine totale
D- Contre-Indications au traitement:
- anémie
- maladies des artères (angine de poitrine …) - déficit en GP6D (qui augmente l’hémolyse) - maladie pulmonaire sévère …
E- Surveillance régulière
- clinique : recherche essoufflement, fatigue, douleur d’origine cardiaque …
- biologique : - Numération Formule Sanguine avec dosage de l’hémoglobine - réticulocytose (dosage nombre globules rouges jeunes) - taux d’haptoglobine
- méthémoglobinémie (seulement à l’hôpital car dosage non fiable si transport)
Anomalies attendues :
- diminution taux d’hémoglobine
- augmentation VGM : taille des globules rouges (car plus jeunes) - augmentation des réticulocytes
- diminution de l’haptoglobine
- augmentation de la méthémoglobinémie Ce sont des anomalies DOSE-DEPENDANTES
Mesures permettant une meilleure tolérance :
- augmentation très progressive des doses
- association à une supplémentation en acide folique (spéciafoldine®) : vitamine aidant à la régénération des globules rouges
11 F- Effets secondaires rares :
A côté de ces effets secondaires constants ci-dessus, - « allergie » parfois sévère
- accumulation trop importante de fer dans le foie - altération des petits nerfs des mains et des pieds
V- Sulfasalazine - Salazopyrine®
A- Généralités
Développée dans les années 50 pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide
Actuellement utilisée dans des maladies inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn / Rectocolite hémorragique)
B- Indications dans les MBAI:
- pemphigoïde des muqueuses
- autres MBAI de la jonction non-pemphigoïde bulleuse en complément ou si contre-indication à la Disulone®
C- Modalités habituelles de prescription Effet secondaire quasi-constant : gêne gastrique Prévention :
- augmentation très progressive des doses (1 jusqu’à 6 cp/j en ajoutant 1 cp/semaine) - répartition dans la journée (2 ou 3 prises)
- prise au milieu des repas Effets secondaires rares :
- « allergie » justifiant surveillance NFS et bilan biologique du foie
12 VI- Colchicine
A- Généralités
Très vieux médicament au départ extrait de la colchique et utilisé depuis le XIXème siècle Mécanisme d’action : diminution de la mobilité et de l’activité des polynucléaires neutrophiles Indication usuelle : traitement de la crise de goutte
B- Indications dans les MBAI
épidermolyses bulleuses cutanées et muqueuses C- Précautions d’emploi
Effet secondaire fréquent : diarrhée d’où l’usage possible de Colchimax® : association colchicine + prévention de la diarrhée
Risque rare d’allergie
Attention aux interactions médicamenteuse
VII- Les cyclines A- Généralités
Famille de médicaments : Tétracycline, doxycycline, minocycline Propriétés :
- antibiotique bactériostatique pour certaines bactéries atypiques
- anti-inflammatoire (découverte plus récente) par action sur élimination des polynucléaires neutrophiles
“utilisés” : diminue la durée de la réaction inflammatoire
13 B- Indications dans les MBAI
- pemphigoïdes des muqueuses « légères »
- pemphigoïde bulleuse : traitement d’appoint ou des formes très limitées C- Précautions d’emploi
- irritation oeophagienne : nécessite une prise pendant le repas - photosensibilité : nécessite une prise le soir
- risque d’allergie
VIII- Immunosuppresseurs classiques A- Généralités
- Endoxan® = cyclophosphamide
- Méthotrexate® ou Novatrex® = méthotrexate - Imurel® = azathioprine
- Néoral® = ciclosporine
- Cellcept® = mycophénolate mofétil
Indications :
- traitement anticancéreux (Endoxan®, Méthotrexate®) - prévention rejet de greffe (Imurel®, Néoral®, Cellcept®) - maladies inflammatoires et auto-immunes (tous)
Action cytostatique : empêche la division cellulaire (ADN)
- intérêt pour les cellules cancéreuses qui sont des cellules qui se divisent trop vite, anarchique
- intérêt pour “calmer” le système immunitaire : les lymphocytes T et B se divisent vite lors de la réaction immunitaire pour produire des anticorps ou neutraliser les cellules infectées
Action immunosuppressive
- par action cytostatique (Endoxan®, Methotrexate®, Imurel®)
- par régulation d'autres systèmes lymphocytes T et B (fonctionnement et multiplication) (Néoral®, Cellcept®)
14 B- Indications dans les MBAI
- pemphigoïdes des muqueuses sévères ou résistantes (Endoxan® / Néoral® / Cellcept®)
- pemphigoïde bulleuse : échec de la corticothérapie seule ou épargne cortisonique (Méthotrexate® / Cellcept®)
- pemphigus : échec de la corticothérapie seule ou épargne cortisonique (Imurel® / Cellcept®)
C- Précautions d’emploi Risques:
- infections
- diminution globules rouges / plaquettes
- risques propres à chacun (allergies / rein pour Méthotrexate®, Néoral® / hypertension pour Néoral® / foie pour Méthotrexate® / fertilité ...)
- risque rare d'induction de cancer si utilisation prolongée / doses élevées / autres facteurs de risque
Comment diminuer les risques ?
- mesurer capacité patient à tolérer en fonction âge et problèmes médicaux - vaccins
- adapter les doses - surveillance ++
- limiter l'utilisation au long cours
15 IX- MABTHERA® = Rituximab – La “REVOLUTION”
A- Généralités
Médicament biologique ou bio-médicament : médicament dont la substance active est une substance biologique c’est à dire une substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite.
Le Mabthera® ou Rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 - le CD20 est présent à la surface des lymphocytes B
- détruit tous les Lymphocytes B circulants
- approuvé par la FDA (USA) depuis 1997 pour le traitement des lymphomes B non-hodgkiniens (« cancers des ganglions ») → “Chimiothérapie”
- efficace dans différentes pathologies auto-immunes : - maladie des agglutinines froides - anémie hémolytique auto-immune - polyarthrite rhumatoïde … Mode d'action :
- élimination des lymphocytes B du sang +/- LB cachés
- du fait des coopérations avec les autres cellules immunitaires, on aboutit à une activité immunosuppressive, plus ciblée qu'avec les immunosuppresseurs classiques
- élimination complète du clone responsable des auto-anticorps du pemphigus, parfois
B- Indications dans les MBAI - pemphigus
- pemphigoïdes des muqueuses sévères (si échec des immunosuppresseurs classiques ou contre- indications) ou modérées résistantes au traitement
C- Précautions d’emploi
Du fait du potentiel immunosuppresseur : risque d'infections
→ vaccinations avant le traitement
→ arrêter les immunosuppresseurs classiques
→ diminuer si possible les corticoïdes (trouver le bon “timing”)
Elimination complète des lymphocytes B : 9-12 mois, avec réaugmentation progressive de leur taux, en cas de retraitement, durée d'immunosuppression prolongée
16 Posologie habituelle 2 perfusions de Mabthera® de 1g à 15j d'intervalle (schéma classique)
Prémédication: dans les minutes avant le Mabthera®
- paracétamol - anti-histaminique
- corticoïde (de l'ordre de 100mg)
But de la prémédication: diminuer les réactions dû au relargage de protéines (cytokines) qui donnent des réactions de type allergique (démangeaisons / urticaire ... voire hypotension / malaise)
D- Biosimilaires
Pour qu’un médicament soit considéré comme biosimilaire du produit biologique de référence, il doit présenter les mêmes caractéristiques que celui-ci sur les points suivants :
- principe actif ;
- forme pharmaceutique ; - propriétés physicochimiques ; - propriétés biologiques.
En outre, les essais cliniques doivent avoir prouvé son équivalence en termes d’efficacité thérapeutique et d’innocuité.
Biogaran : Truxima® (2 études 1 dans le lymphome et 1 dans la polyarthrite rhumatoide) Sandoz : Rixathon®
Avis favorable récent HAS / Agence Européenne Médicament Enjeu : coût (prix d’1g de Mabthera > 1000 euros)
Habituellement 20-30% moins cher que produit de référence Selon le rapport de l’ANSM relatif aux biosimilaires
« Si le choix entre deux médicaments biologiques (médicament de référence ou médicament biosimilaire) reste libre en l’absence de traitement antérieur identifié, il n’est cependant pas souhaitable, pour des raisons de sécurité et de traçabilité, de modifier la prescription initiale, en remplaçant une spécialité par une autre, sans garantie.
Au vu de l’évolution des connaissances et de l’analyse continue des données d’efficacité et de sécurité des médicaments biosimilaires au sein de l’Union européenne, il ressort qu’une position excluant
formellement toute interchangeabilité en cours de traitement ne parait plus justifiée.
Ainsi, si tout échange non contrôlé entre médicaments biologiques (médicaments biosimilaires ou médicaments de référence) doit être évité, une interchangeabilité peut toutefois être envisagée à condition de respecter les conditions suivantes :
17 1. un patient traité par un médicament biologique doit être informé d’une possible interchangeabilité entre deux médicaments biologiques (médicament de référence et/ou médicament biosimilaire) et donner son accord ;
2. il doit recevoir une surveillance clinique appropriée lors du traitement ; 3. une traçabilité sur les produits concernés doit être assurée. »
X- XOLAIR® = Omalizumab A- Généralités
- anticorps de synthèse qui se fixe sur une variété d'immunoglobulines IgE, diminue leur nombre (les IgE sont impliquées dans “l'allergie”)
- voie injectable Indications :
- asthme
- urticaire chronique B- Dans les MBAI
Efficacité dans certaines pemphigoïdes bulleuses, au moins celles ayant un fort taux d'IgE dans le sang Efficacité rapide et prolongée, pour l'instant sur de petits effectifs / très bonne tolérance
Communication au congrès dermatologique national JDP 2018
