Nivolumab

(1)

FICHE À DÉTACHER

Cellule T(–) (–)Tumeur

(+) (+) (+)

Cellule T Tumeur

TCR B7-H1

peptideMHC+

Fonctions effectrices Mort cellulaire

TCR MHC+

peptide

PD-1 BZ-H1

αPD-1 PD-1

A B

Figure 1. Mécanisme d’action du nivolumab (1).

A. Inhibition des fonctions effectrices du lymphocyte T par la liaison entre le ligand PD-L1 exprimé par la tumeur et le récepteur PD-1 du lymphocyte T.

B. Blocage de l’interaction entre PD-1 et PD-L1 par l’anticorps anti-PD-1, conduisant à la réactivation des fonctions effectrices du lymphocyte T.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 6 - juin 2017 | 407

Fiche

thérapeutique

FICHE THÉRAPEUTIQUE

C. Domblides*

Nivolumab

La liaison de PD-L1 (tumeur) au récepteur PD-1 (corécepteur inhibiteur du lymphocyte T) inhibe l’activation des lymphocytes T (diminution de la réponse antitumorale) [figure 1A] (1, 2).

Le nivolumab bloque l’interaction entre PD-1 et PD-L1, ce qui réactive l’immunité antitumorale (figure 1B) [1].

Le nivolumab est indiqué en monothérapie depuis mars 2016 ou en association avec l’ipilimumab depuis mai 2016, pour le traitement du mélanome avancé non résécable ou métastatique (mars 2016), en première ligne (BRAF non muté) ou après un anti-BRAF (BRAF muté).

Il est également indiqué en monothérapie en cas de cancer bronchique non à petites cellules épidermoïde (juillet 2015) et non épidermoïde (avril 2016) localement avancé ou métastatique, en deuxième ligne et au-delà (juillet 2015).

Le nivolumab est aussi indiqué en monothérapie dans le traitement du carcinome à cellules rénales avancé, en deuxième ligne et au-delà (avril 2016).

Enfin, le nivolumab est indiqué en monothérapie dans le lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe autologue de cellules souches et un traitement par brentuximab védotine (novembre 2016).

Indications thérapeutiques Mécanisme d’action

En monothérapie, la dose de nivolumab à prescrire est de 3 mg/ kg/ 2 semaines, par voie intraveineuse (i.v.) sur 60 minutes, jusqu’à toxicité ou progression.

En cas d’association, la dose recommandée de nivolumab est de 1 mg/ kg/ 3 semaines, par voie i.v. sur 60 minutes, celle d’ipilimumab est de 3 mg/ kg/ 3 semaines, par voie i.v. sur 90 minutes pendant 4 cycles puis entretien par nivolumab 3 mg/ kg/ 2 semaines par voie i.v. sur 60 minutes, jusqu’à toxicité ou progression.

Il n’y a pas d’interactions médicamenteuses attendues. Veillez à éviter les corticoïdes avant le début du traitement.

Insuffisance rénale

➤ Pas d’ajustement de dose en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée.

➤ Absence de données en cas d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

➤ Pas d’ajustement de dose en cas d’insuffisance hépatique légère.

➤ Absence de données en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Posologie et mode d’administration

Pharmacocinétique et interactions

* Département d’oncologie médicale, hôpital Saint-André, Bordeaux.

Références bibliographiques

1. Sznol M, Chen L. Antagonist antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the treatment of advanced human cancer.

Clin Cancer Res 2013;19(5):1021-34.

2. Zitvogel L, Kroemer G. Targeting PD-1/PD-L1 inter- actions for cancer immunotherapy. Oncoimmunology 2012;1(8):1223-5.

3. Robert C, Long GV, Brady B et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372(4):320-30.

4. Weber JS, D’Angelo SP, Minor D et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037):

a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(4):375-84.

5. Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma.

N Engl J Med 2015;373(13):23-34.

6. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(2):123-35.

7. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(17):1627-39.

8. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al.; Check- Mate 025 Investigators. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;

373(19):1803-13.

9. Aldington S, Harwood M, Cox B et al.; Cannabis and Respiratory Disease Research Group. Cannabis use and risk of lung cancer: a case-control study. Eur Respir J 2008;31(2):280-6.

10. Younes A, Santoro A, Zinzani PL et al. Checkmate 205:

nivolumab (nivo) in classical Hodgkin lymphoma (cHL) after autologous stem cell transplant (ASCT) and brentuximab vedotin (BV) – a phase 2 study. ASCO^®2016: abstr. 7535.

© La lettre du Pharmacologue 2017;31(2):69-70.

0407_LON 407 27/09/2017 11:59:22

(2)

408 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 6 - juin 2017

FICHE À DÉTACHER

fiche thérapeutiquefiche thérapeutiquefiche thérapeutique

Études princeps Événements indésirables

Mélanomes CheckMate

066 (3) (n = 418)

• Première ligne

• Stade III ou IV

• BRAF non muté

• Nivolumab ou dacarbazine

• SG : NA versus 10,1 mois HR = 0,42 ; IC_99,79 : 0,25-0,73 quel que soit le statut de PD-L1

• SSP : 5,1 versus 2,2 mois ; HR = 0,43 ; IC95 : 0,34-0,56

CheckMate 037 (4) (n = 405)

• ≥ Deuxième ligne (dont après ipilimumab ou anti-BRAF)

• Stade III ou IV

• Nivolumab ou chimiothérapie

• SG : données immatures

• Taux de RO : 31,7 versus 10,6

CheckMate 067 (5) (n = 945 )

• Première ligne

• Stade III ou IV

• Nivolumab, ipilimumab ou association

• SG : données immatures

• SSP : 6,9 versus 2,9 versus 11,5 mois

• Équivalentes si PD-L1+

(14,0 mois)

• Meilleurs résultats pour l’association si PD-L1–

11,2 (N + I) versus 5,3 (N) mois

Cancers bronchiques non à petites cellules CheckMate

017 (6) (n = 272)

• Stade IIIB ou IV

• Carcinome épidermoïde

• ≥ Deuxième ligne

• Nivolumab ou docétaxel

• SG : 9,2 versus 6 mois HR = 0,59 ; IC₉₅ : 0,43-0,81 quel que soit le statut de PD-L1

• SSP : 3,5 versus 2,8 mois HR = 0,62 ; IC₉₅ : 0,47-0,81

CheckMate 057 (7) (n = 582)

• Stade IIIB ou IV

• Carcinome non épidermoïde

• ≥ Deuxième ligne

• Nivolumab ou docétaxel

• SG : 12,2 versus 9,4 mois HR = 0,73 ; IC₉₅ : 0,60-0,88

• Meilleure survie si PD-L1 ≥ 50 %

Carcinomes rénaux à cellules claires CheckMate

025 (8) (n = 821)

• Carcinome avancé ou métastatique

• ≥ Deuxième ligne (après antiangiogénique)

• Nivolumab ou évérolimus

• SG : 25 versus 19,6 mois HR = 0,73 ; IC₉₅ : 0,57-0,93 quel que soit le statut de PD-L1

Lymphomes de Hodgkin CheckMate

039 (9) (n = 23)

• Phase I • Taux de RO : 60 %

• Durée de réponse : 12 mois

• SSP à 12 mois : 69 % CheckMate

205 (10) (n = 80)

• Phase II • Taux de RO : 68 %

• Durée de réponse : 13,1 mois

• SSP à 12 mois : 55 %

Pneumopathie

inflammatoire Grade 2 Suspension

jusqu’à résolution des symptômes*

Grade 3 ou 4 Arrêt définitif**

Colite Grade 2 Suspension

jusqu’à résolution des symptômes***

Grade 3 en monothérapie Suspension jusqu’à résolution des symptômes*

Grade 3 en association

avec l’ipilimumab Arrêt définitif*

Grade 4 Arrêt définitif*

Néphrite Grade 2 ou 3 avec créatininémie de 1,5 à 6 fois la normale

Suspension jusqu’à retour à la valeur initiale***

Grade 4 avec créatininémie

d’au moins 6 fois la normale Arrêt définitif*

Hépatite ASAT ou ALAT de 3 à 5 fois la normale

Bilirubine de 1,5 à 3 fois la normale (grade 2)

Suspension jusqu’à retour à la valeur initiale***

ASAT ou ALAT de 5 fois la normale

Bilirubine de 3 fois la normale (grade 3 ou 4)

Arrêt définitif*

Endocrinopathies Hypophysite, hypo/ hyperthyroïdie de grade 2 ou 3 Insuffisance surrénale de grade 2

Diabète de grade 3

Suspension jusqu’à résolution des symptômes

Hypo/hyperthyroïdie de grade 4

Hypophysite de grade 4 Insuffisance surrénale de grade 3 ou 4 Diabète de grade 4

Arrêt définitif

Rash cutané Grade 3 Suspension

jusqu’à résolution des symptômes*

Grade 4 Arrêt définitif*

Cardiaque Myocardite grade 3 Arrêt définitif

* Corticoïdes 1-2 mg/kg/j de méthylprednisolone ou équivalent puis diminution progressive.

** Corticoïdes 2-4 mg/kg/j de méthylprednisolone ou équivalent puis diminution progressive.

*** Corticoïdes 0,5-1 mg/kg/j de méthylprednisolone ou équivalent puis diminution progressive.

C. Domblides déclare avoir des liens d’intérêts avec Pierre Fabre, Pfizer, AstraZeneca (congrès).

Les femmes doivent recevoir une contraception efficace pendant le traitement ainsi que jusqu’à 4 mois après la dernière administration.

Évaluations à chaque cycle :

➤ clinique (signes généraux, symptômes digestifs, respiratoires, endocriniens, cardiaques, cutanés) ;

➤ biologique : NFS-plaquettes, ionogramme sanguin, urée/ créatininémie, bilan hépatique (ASAT/ALAT, bilirubine, PAL, GGT), calcémie, bilan thyroïdien (TSH, T4), lipase ;

➤ si suspicion d’hypophysite : ionogramme sanguin, TSH, T3, T4, FSH, LH et testostéronémie chez l’homme ;

➤ si suspicion de pneumopathie : saturation et gaz du sang, scanner thoracique avec ou sans fibroscopie bronchique et lavage bronchoalvéolaire ;

➤ autres examens selon point d’appel clinique.

Surveillance clinicobiologique

0408_LON 408 27/09/2017 11:59:22