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| La Lettre du Rhumatologue • N° 429-430 - février-mars 2017Protéolyse
Rôle dans la perte osseuse ? Déficit estrogène Hormones de l’appétit
Leptine Ghréline Lipolyse
Squelette
GH : hormone de croissance ; IGF-1 : somatomédine C.
Insuline IGF1
Métabolisme
Ostéopénie Croissance
T3
Apports alimentaires GH
Adiponectine Cortisol
Figure. Physiopathologie de la perte osseuse.
Retentissement osseux de l’anorexie mentale
Bone and anorexia nervosa
I. Legroux-Gérot*
* Département universitaire de rhu- matologie, hôpital Roger-Salengro, CHRU de Lille.
L
e rapport à la nourriture et les perturbations de l’alimentation revêtent une importance consi- dérable dans nos sociétés modernes. L’anorexie mentale (AM) est devenue ces dernières années une préoccupation majeure de santé publique. Sa pré- valence est de 0,5 %, versus 2 % pour la boulimie.L’AM représente la troisième maladie chronique de l’adolescente aux États-Unis après l’obésité et l’asthme. Elle touche 10 à 20 fois moins les garçons que les filles. Dans cet article, nous n’aborderons pas les hommes. Selon le manuel diagnostique et statis- tique des troubles mentaux (DSM-IV), l’AM se carac- térise par un refus de maintenir un poids normal minimal, s’accompagnant d’une perte pondérale significative, d’une estime de soi excessivement dépendante de la corpulence et d’une perturbation de l’image corporelle. En cas de perte conséquente de poids, l’évolution est marquée par une morbidité importante, en particulier pour le tissu osseux, avec un risque accru d’ostéoporose. Les mécanismes de la perte osseuse chez ces patientes sont multiples, hormonaux, endocriniens et nutritionnels. Ces conséquences négatives sont d’autant plus graves
que les troubles alimentaires surviennent habituelle- ment à l’adolescence, période critique d’acquisition du pic de masse osseuse.
Appréciation du retentissement osseux de l’anorexie mentale
Densité minérale osseuse
La mesure de la masse osseuse peut être appréciée par absorptiométrie biphotonique à rayons X. Il est préférable d’utiliser le Z-score plutôt que le T-score dans cette population de jeunes femmes ou d’ado- lescentes. On définira l’ostéoporose par un Z-score inférieur à – 2 DS (déviation standard, c’est-à-dire l’écart type par rapport à la moyenne de la popula- tion de référence), et une ostéopénie par un Z-score compris entre − 2 et − 1 DS. La comparaison de la densité minérale osseuse (DMO) à différents sites chez des patientes anorexiques et des sujets sains a permis de retrouver une ostéoporose chez environ 20 à 30 % d’entre elles (1-3), et une ostéopénie dans 50 à 90 % des cas.
Marqueurs du remodelage osseux
Dans les études, les marqueurs les plus souvent uti- lisés pour la formation osseuse sont l’ostéocalcine et les phosphatases alcalines osseuses (PAO) ; les marqueurs de résorption osseuse sont les déoxy- pyri dinolines (DPD), les peptides d’extension C-terminaux (le cross laps ou CTX) ou N-terminaux (NTX) et les télopeptides (le télopeptide carboxy- terminal du collagène de type I [ICTP]) [2]. Ces marqueurs sont surtout utilisés chez les femmes ménopausées, et leur interprétation chez les femmes jeunes et les adolescentes est plus diffi cile. Dans la littérature, les résultats sont très variables : les effectifs sont souvent réduits, et il faut distinguer les études réalisées chez des adolescentes de celles
© Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes & Nutrition 2016;XX(8):211-5.
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Points forts
»
La perte osseuse de l’anorexie mentale est d’autant plus grande que la maladie apparaît précocement dans l’adolescence et que la durée de l’aménorrhée est importante. Le mécanisme de cette perte osseuse semble complexe. Le déficit en estrogènes a longtemps été considéré comme facteur principal, mais il ne peut l’expliquer à lui seul. Le rôle essentiel des facteurs liés à la nutrition, et en particulier de l’axe hormone de croissance-somatomédine C (GH-IGF-1), a été rapporté par divers travaux récents.
»
Les possibilités thérapeutiques de l’atteinte osseuse restent discutées. Si le retour des règles et la récu- pération pondérale semblent essentiels, ils ne permettent pas toujours de corriger totalement la perte osseuse. Les différentes études n’ont pas montré d’efficacité du traitement par estrogènes, et les meilleurs résultats semblent être obtenus avec des traitements ostéoformateurs comme l’IGF-1, surtout associés aux estrogènes. La prise en charge osseuse de l’anorexie reste donc difficile, d’où l’importance d’un dépistage précoce et d’un suivi pluridisciplinaire.
Mots-clés
Ostéoporose Anorexie mentale IGF-1
Marqueurs osseux
Highlights
»The extent of bone loss in anorexia nervosa is directly related to how early in ado- lescence the disease started, and to time elapsed since the onset of amenorrhea. The bone loss mechanism seems to be complex. For a long time, estrogen deficiency was consid- ered the main causative factor, but it cannot explain bone loss on its own. The essential role of factors related to nutrition, and in particular of the growth hormone - somatomedin C axis (GH-IGF-1), has been brought to light by several recent studies.
»Therapeutic options for bone loss management are still subject to discussion.
Although recovery of the menstrual cycle and weight gain seem essential, they do not always bring about total correction of bone loss. The various studies conducted on bone loss did not confirm the efficiency of estrogen treat- ment; the best results seem to be obtained with bone-forming treatments like IGF-1, particu- larly in combi nation with estro- gens. Since the management of bone loss in anorexia remains difficult, early detection and a multidisciplinary approach are especially important.
Keywords
Osteoporosis Anorexia nervosa IGF-1
Bone remodeling markers.
faites chez des anorexiques adultes. Les patientes anorexiques ont, comme les femmes ménopausées, une augmentation de la résorption osseuse, mais certains travaux ont montré qu’elles avaient éga- lement une forte diminution de la formation osseuse (3). Cela se traduit par une perte osseuse plus importante que celle observée chez des femmes du même âge souffrant d’hypo gonadisme.
Fractures et anorexie mentale
Peu de travaux ont étudié le risque de fracture dans une population d’anorexiques, mais tous s’accordent pour démontrer une augmentation du risque de frac- ture (multiplié par 3 à 7) chez les patientes présentant une AM (4, 5). Les fractures surviennent plus fréquem- ment aux sites habituellement retrouvés de fractures ostéoporotiques : les vertèbres le plus souvent, puis le radius et l’extrémité supérieure du fémur.
Mécanismes de la perte osseuse
Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans les perturbations du métabolisme osseux au cours de l’AM sont encore largement méconnus. Différents mécanismes ont été évoqués et sont probablement intriqués : le déficit en estrogènes, les perturbations du métabolisme de l’hormone de croissance (GH) et de la somatomédine C (IGF-1), l’hyper corticisme, le déficit en vitamine D, la perturbation du méta- bolisme lipidique (leptine, adipo nectine) et des facteurs impliqués dans la différenciation adipocyte/
ostéoblaste comme le Pref-1 (figure).
Facteurs hormonaux
Les femmes développant leur anorexie avant l’âge de 18 ans ont une DMO significativement plus basse que celles dont la maladie apparaît plus tardive- ment, ce qui témoigne de l’influence de la maladie sur l’acquisition du pic de masse osseuse (1-4).
Une corrélation entre la DMO et la durée ainsi que l’âge de début de l’aménorrhée a été retrouvée dans diverses études (1, 2, 6). Les mécanismes du déficit
en estrogènes restent mal élucidés et sont proba- blement multifactoriels. Parmi ceux-ci, on peut citer le dysfonctionnement hypothalamique, la réduction pondérale, une dysrégulation des neurotransmet- teurs comme la gonadolibérine (GnRH).
Le déficit en estrogènes ne peut à lui seul expliquer la perte osseuse des patientes anorexiques. En effet, le gain de masse osseuse précède la récupération des cycles chez des patientes anorexiques guéries, et les traitements estrogéniques ne permettent pas de prévenir la perte osseuse de ces patientes (1, 3).
D’autres facteurs interviennent dans cette perte osseuse.
Facteurs nutritionnels et endocriniens
Une bonne corrélation entre la DMO de ces patientes et les index nutritionnels, comme le poids, l’indice de masse corporelle (IMC), la masse maigre, la masse grasse, l’IGF-1 et la leptine, a été rapportée dans certaines études (1, 2, 7).Des études ont mentionné chez ces patientes une altération de l’axe GH-IGF-1 (8). La sécrétion de ces hormones augmente pendant la puberté, et elles stimulent la prolifération des précurseurs ostéoblastiques et leur différenciation. L’IGF-1 est une hormone à tropisme osseux stimulant la formation et la croissance osseuse en agissant sur les ostéoblastes ainsi que la synthèse du collagène.
Chez les patientes anorexiques, on a constaté une résistance à la GH, avec des taux élevés de GH, mais diminués d’IGF-1.
Le rôle de la leptine sur la régulation de la masse osseuse semble complexe. Alors que la leptine diminuerait plutôt la masse osseuse par une action centrale, la leptine périphérique semble plutôt l’aug- menter. Les taux de leptine sériques sont abaissés dans l’AM. Dans un travail récent, nous avons étudié, chez 146 patientes anorexiques, les facteurs influençant la perte osseuse et retrouvé en analyse multi variée que, au niveau de la hanche, le taux de leptine était le facteur principal (R2 ajusté = 0,12 ; p = 0,0014) expliquant les variations de la DMO (9).
Des travaux ont également évoqué des perturba- tions du métabolisme lipidique (leptine et adipo- nectine) [7] et des facteurs de différen ciation
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adipocytes/ostéoblastes comme le Pref-1 (10).
Alors qu’une diminution de la graisse sous-cutanée et viscérale était retrouvée chez ces patientes, des auteurs ont observé une augmentation de la graisse médullaire, ces anomalies s’expli quant par l’origine mésenchymateuse commune de ces 2 lignées cellulaires (11).
Le rôle, également, de l’hypercorticisme et de la carence en calcium et vitamine D chez certains malades reste à préciser.
Prise en charge
Traitements non médicamenteux
◆Récupération pondérale et retour des menstruations
La récupération pondérale semble être cruciale pour l’augmentation de la masse osseuse, mais ne serait pas toujours suffisante pour une restaura- tion ad integrum. Dans une étude antérieure (6), nous avons observé que la récupération des cycles était un facteur prédictif important pour le gain de masse osseuse au niveau du rachis, mais pas de la hanche, où la récupération du poids semblait être le facteur prédictif essentiel. Dans un programme de renutrition réalisé pendant 3 mois chez 55 patientes souffrant d’AM, les auteurs ont rapporté une aug- mentation de la DMO à la hanche et au rachis de respectivement + 2,6 ± 3,5 % et + 1,1 ± 3,6 %, avec, pour toutes les patientes, un IMC supérieur à 17,5 kg/ m2. Vingt-cinq d’entre elles ont bénéficié d’un suivi de 1 an. Chez celles dont l’IMC descen- dait sous 17,5 kg/ m2, la masse osseuse diminuait significativement à la hanche, alors que celles qui maintenaient un IMC supérieur à 17,5 kg/m2 voyaient leur masse osseuse augmentée sur les 15 mois (pour rachis et hanche, respectivement + 4,8 ± 6,2 % et + 7,1 ± 12,1 %) [12]. La reprise pondérale s’accom- pagnait d’une augmentation significative des mar- queurs de formation osseuse (ostéocalcine, PAO, P1NP) et d’une normalisation des marqueurs de résorption osseuse (NTX, CTX).
◆Activité physique
Les résultats des études sont contradictoires. Si l’ac- tivité physique est nécessaire pour l’acqui sition du pic de masse osseuse et son maintien chez l’adulte, son rôle protecteur vis-à-vis de l’ostéoporose chez les patientes anorexiques reste discuté. J.G. Bolton et al. (13) ont montré que l’intensité de l’exercice plus que la durée avait un effet sur la DMO rachi- dienne, avec une diminution de celle-ci pour une
activité intense par rapport à des activités modérées ou nulles.
Traitements médicamenteux
◆Calcium et vitamine D
Si la supplémentation vitaminocalcique semble indispensable, surtout chez les patientes carencées, elle n’est cependant pas suffisante pour corriger la perte osseuse.
◆Estrogènes
Malgré l’association entre anorexie et déficit en estrogènes, et malgré la forte corrélation entre la perte osseuse et la durée de l’aménorrhée, les études n’ont, en général, pas mis en évidence d’efficacité du traitement estroprogestatif (OP) en termes osseux.
Il faut souligner que, dans la plupart des travaux, l’apport en estrogènes était réalisé par un traite- ment contraceptif estroprogestatif (14, 15). Dans notre étude, l’utilisation d’un traitement hormonal pendant 2 ans n’a pas permis de prévenir la perte osseuse (6). Cependant, dans une étude récente contrôlée randomisée versus placebo, M. Misra et al. (16) ont rapporté l’efficacité d’un traitement hormonal par estrogènes transdermiques (100 µg de 17β-estradiol transdermique) sur la masse osseuse et les marqueurs du remodelage osseux chez 110 patientes anorexiques. C’est la première étude qui a retrouvé une augmentation significative de la DMO (rachis et hanche) en Z-score par rapport au placebo. Les auteurs de cette étude ont évoqué l’absence de suppression de la sécrétion endogène d’IGF-1 pour expliquer cet effet bénéfique.
L’échec de ces traitements estrogéniques peut s’expliquer par leur mode d’action, qui repose essen- tiellement sur l’inhibition de la résorption osseuse, alors que, dans l’AM, le mécanisme principal semble être la diminution de la formation osseuse.
Enfin, il faut souligner la difficulté d’observance et de tolérance de ces traitements chez ces patientes, qui conduit à des prises très aléatoires pouvant expliquer également l’échec de ces thérapeutiques.
◆IGF-1
Plusieurs auteurs ont retrouvé dans cette population un déficit en IGF-1, hormone impliquée dans la crois- sance osseuse en stimulant les ostéoblastes. Il sem- blait donc intéressant d’étudier le retentissement sur la masse osseuse de ces patientes d’un traitement par IGF-1. S. Grinspoon et al. (17) ont rapporté une étude randomisée chez 60 patientes comparant l’efficacité sur la masse osseuse d’un traitement
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31 Références bibliographiques
par IGF-1 seul (30 µg/ kg en sous- cutané 2 fois par jour), IGF-1 et traitement OP, OP seul et aucun trai- tement. La durée de l’évaluation était de 9 mois.
Une augmentation significative de la masse osseuse totale a été retrouvée dans les groupes traités par IGF-1 en comparaison du placebo (1,1 ± 0,5 % versus
− 0,6 ± 0,8 % ; p = 0,05). Seul le groupe bénéficiant d’un traitement combiné IGF-1 et OP présentait une augmentation significative de la DMO au rachis par rapport au groupe contrôle (1,8 ± 0,8 % versus
− 1 ± 1,3 % ; p = 0,05). Cependant, aux autres sites, la DMO n’était pas augmentée significativement en réponse à un traitement par IGF-1 seul ou combiné, versus placebo. Cette étude montre donc qu’un traitement par IGF-1 pourrait avoir un rôle dans la prévention de la perte osseuse de ces patientes, mais d’autres travaux seraient nécessaires pour confirmer ces données et pour préciser les doses à administrer.
◆Bisphosphonates
L’alendronate 10 mg/ j associé à une supplémen- tation vitaminocalcique a permis chez 15 femmes anorexiques ostéoporotiques (versus 17 contrôles), âgées en moyenne de 16,9 ± 1,6 ans, une augmen- tation significative de leur masse osseuse (rachis : + 3,5 ± 4,6 % versus + 2,2 ± 6,1 %, et col fémoral : + 4,4 ± 6,4 % versus + 2,3 ± 6,9 %). Cependant, les auteurs n’ont pas retrouvé de bénéfice sup- plémentaire de ce traitement chez les patientes qui avaient récupéré leur poids et leurs menstrua- tions (18). Concernant le risédronate (19), on retrouve une étude réalisée chez 10 patientes ano- rexiques et ostéopéniques, âgées en moyenne de 28,6 ± 2,6 ans, traitées par 5 mg/ j pendant 9 mois,
versus 14 contrôles. Sous traitement, les patientes ont présenté une augmentation significative de leur masse osseuse rachidienne (+ 4,9 ± 1 % versus
− 1 ± 1,3 %) et une diminution des marqueurs de résorption osseuse malgré l’absence de récupéra- tion pondérale. À la hanche, les variations n’étaient pas significatives. Les bisphosphonates permettent donc de prévenir la perte osseuse chez des patientes anorexiques. Cependant, la plupart des études ont été réalisées sur des effectifs faibles avec des suivis ne dépassant pas 1 an, et la question se pose éga- lement de l’utilisation de ces molécules chez des adolescentes jeunes encore en croissance. Enfin, l’effet tératogène de ces traitements chez des femmes en âge de procréer reste inconnu et invite à la prudence.
Conclusion
La perte osseuse liée à l’anorexie mentale est précoce et sévère et entraîne un risque non négli- geable de fracture. Son mécanisme est mal connu et probablement multifactoriel. La durée de l’ano- rexie mentale et de l’aménorrhée semble jouer un rôle important. La prise en charge thérapeutique est difficile, justifiant des approches pluridisciplinaires.
Les prises en charge par pilule estroprogestative ou traitement hormonal substitutif semblent peu effi- caces. La récupération pondérale et celle des cycles menstruels restent indispensables pour la bonne évolution de la DMO au cours de l’anorexie mentale.
Cela confirme l’intérêt d’un dépistage et d’une prise
en charge précoces de ces patientes. ■ L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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