MALATTIE REUMATICHE IN ITALIA
(1) Pazienti: 5.500.000 (1 italiano/10)
Frequenza: 2° posto nella graduatoria di tutte le malattie (affezioni di rilevanza sociale)
Visite mediche: 50 milioni/anno: il 55% costituito da prime visite
Incidenza per età:
- fino a 18 aa. 1%
- da 19 a 60 18%
- oltre i 60 81%
Invalidità: il 25% delle pensioni di invalidità é dovuto a malattie reumatiche
Prognosi: diagnosi precoce + terapia appropriata = risultati soddisfacenti.
In caso contrario il 50% dei pz. è invalidità permanente.
MALATTIE REUMATICHE: CLASSIFICAZIONE
EXTRA-ARTICOLARI
Sindrome fibromialgica
Periartrite
Tendinite
tenosinovite
DEGENERATIVE
Artrosi primaria
Artrosi secondaria
0 20 40 60 80
16 65 20
extra-articolari degenerative infiammatorie
%
REUMATISMI INFIAMMATORI
Da meccanismi autoimmunitari:
ARTRITE REUMATOIDE
SPONDILOARTRITI E ARTRITI SIERONEGATIVE:
Spondilite anchilosante
Artrite psoriasica
M. di Reiter
Artriti associate ad enteropatie croniche
CONNETTIVITI
Da agenti infettivi:
ARTRITI INFETTIVE
ARTRITI REATTIVE
Da alterazioni metaboliche:
ARTRITI DA MICROCRISTALLI
ARTRITE REUMATOIDE
Poliartrite cronica, simmetrica, erosiva, a carattere
additivo e progressivo che evolve verso le deformità
articolari e l'anchilosi.
•
Prevalenza 0,5-1% della popolazione
• Incidenza annuale stimata maschi 0.1-0.2 per 1000 Femmine 0.2-0.4 per 1000
•Le donne sono colpite 2 o 3 volte più degli uomini
•Colpisce tutte le età
•Picco di incidenza tra 45 e 65 anni o tra 15 e 30 anni
EPIDEMIOLOGIA
ISTOLOGICAMENTE CARATTERIZZATA DA …
Immunoflogosi della membrana sinoviale con infiltrazione di linfociti e plasmacellule, noduli linfoidi ed ipertrofia villosa della stessa membrana (sinovite cronica proliferativa).
Tessuto esuberante detto "panno" che invade ed erode la cartilagine (artrite erosiva) ed il tessuto osseo subcondrale sconvolgendo così la struttura articolare, irreversibilmente.
Agenti infettivi
Superantigeni
Autoantigeni
2- ANTIGENI SCATENANTI 3- VIRUS
HBV, EBV
Coxackie, Prvovirus B19
HTLV o altri retrovirus
4- BATTERI
Streptococco
Clostridi
Bacilli difteroidi
Micobatteri
Escherichia coli
Micoplasmi
Proteus mirabilis
MECCANISMO DIRETTO
INFEZIONE
ARTICOLARE CROSS-REATTIVITÀ TRA AG MICROBICI ED AUTOAG
ARTICOLARI
MECCANISMO INDIRETTO
NELL’AR SI VERIFICA UNO SQUILIBRO TRA
CITOCHINE PRO ED ANTI-INFIAMMATORIE
EFFECTS ON THE VASCULATURE
• UPREGULATES ADHESION RECEPTORS (ICAM-1, VCAM-1, E-SELECTIN) VIA ACTIVATION OF NF-KB
• STIMULATES ANGIOGENESIS
• PROMOTES THE ENDOTHELIUM
PROCOAGULANT ACTIVITIES (E.G., STIMULATES TISSUE FACTOR PRODUCTION, DOWN-MODULATES THROMBOMODULIN)
Effects on cells
• ACTIVATES LYMPHOCYTES, NEUTROPHILS
• INDUCES PROLIFERATION OF FIBROBLASTS
Effects on mediators induces
• SYNTHESIS OF
PROINFLAMMATORY
CYTOKINES (E.G., IL-1, IL6, GM-CSF).
• SYNTHESIS OF
PROINFLAMMATORY
CHEMOKINES (RANTES, IL-8, MIP-1A, MCP-1)
• PG, LT, PAF, NO, REACTIVE OXYGEN SPECIES
• SYNTHESIS OF
METALLOPROTEINASES THAT MEDIATE BONE AND CARTILAGE DESTRUCTION
Other effects
• PAIN
• FEVER
• CACHEXIA
•MOBILIZATIO N OF CALCIUM FROM BONE
TNFa
COME SI DIAGNOSTICA L’ARTRITE REUMATOIDE?
1. VALUTAZIONE CLINICA
2. VALUTAZIONE RADIOGRAFICA 3. ESAMI DI LABORATORIO (CHIMICA,
AUTOANTICORPI)
DIAGNOSI
E’ facile da formulare nelle fasi avanzate della malattia, quando le alterazioni articolari sono obiettivamente e radiologicamente evolute.
E’ più complessa nelle fasi iniziali, quando sarebbe più utile intervenire
terapeuticamente.
MANIFESTAZIONE CLINICA DELL’AR
NELLA FASE PRECOCE (ESORDIO, EARLY DISEASE)
tumefazione e dolore bilaterale e
simmetrico delle piccole articolazioni;
coinvolgimento prevalente delle mani, polsi, gomiti, ginocchia, piedi;
rigidità (± dolore) al risveglio mattutino, di durata prolungata (oltre 1 ora) che si
riduce con il movimento e riscaldamento delle articolazioni;
febbricola, malessere e astenia non sono infrequenti.
Segni di allarme per il rapido invio dallo specialista Più di 3 articolazioni tumefatte
Dolore alla pressione laterale sulle MCF o MTF
Rigidità mattutina > 30’
!
INTERESSAMENTO DELLE DIVERSE ARTICOLAZIONI IN ORDINE DI FREQUENZA (%)
Polsi 85%
Art. metacarpo-falangee 80%
Ginocchia 80%
Art. metatarso-falangee 70%
Art. interfalangee prossimali 70%
Gomiti 65%
Art. scapolo-omerali 60%
Art. tibio-tarsiche 40%
Art. atlanto-occipitale 30%
Art. medio-tarsiche 25%
Art. coxo-femorali 25%
Art. acromio-clavicolari 20%
Art. temporo- mandibolari 20%
Art. talo-calcaneari 10%
Art. sterno-clavicolari 5%
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI TARDIVE …
MANI
prevalente interessamento delle articolazioni IFP e MCF
deviazione ulnare delle dita “a colpo di vento”
dita “en boutonnière”: iperflessione delle IFP e iperestensione delle IFD
dita “a collo di cigno”: iperflessione delle IFD e iperestensione delle IFP
pollice “a zeta”: iperflessione della MCF I dito e iperestensione della interfalangea
mano “a gobba di dromedario”: sublussazione volare dei metacarpi sul carpo
mano “a gobba di cammello”: sublussazione volare dei metacarpi sul carpo con sublussazione volare delle falangi prossimali sulle teste metacarpali
POLSI
Sindrome del “caput ulnae”: sublussazione dorsale dell’estremità distale dell’ulna
Segno del “tasto di pianoforte”; riduzione manuale temporanea di tale sublussazione
Mano “benedicente”: rottura del tendine estensore del V dito
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI
GOMITI
Articolazioni radio-omerali e ulno-omerali
limitazione dolorosa del movimento di estensione SPALLE
coinvolte frequentemente
dolore, dolorabilità alla mobilizzazione, limitazione funzionale
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI
ARTICOLAZIONI COXOFEMORALI
Colpite nel 25-30% dei casi GINOCCHIO
Coinvolgimento frequente e precoce
Cisti sinoviali a livello del cavo popliteo (cisti di Baker)
Rapida evoluzione in anchilosi
PIEDI
Vengono colpiti frequentemente, in particolare le MTF
L’avampiede é coinvolto con più frequenza rispetto al tarso e al retropiede
Aspetto “triangolare” dell’avampiede: sublussazione metatarsofalangee e progressivo valgismo dell’alluce.
Dita a “martello”: iperestensione delle MTF e flessione delle IF
Limitazione nella flessoestensione del piede
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI
COLONNA CERVICALE
Localizzazione non frequente
Sinovite dell’articolazione
atlantodontoidea con conseguente erosioni del dente dell’epistrofeo
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI
MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI
CUTE
noduli reumatoidi vasculite
POLMONI:
pleurite
pneumopatia nodulare
fibrosi polmonare diffusa bronchiolite
CUORE:
pericardite
lesioni endocardiche e miocardiche
vasculite coronarica OCCHIO
Scleriti Episcleriti Uveiti
Xeroftalmia
RENE:
iatrogeno
vasculite reumatoide Amiloidosi
SISTEMA NERVOSO:
sindromi da intrappolamento neuropatia sensitiva distale raramente noduli reumatoidi a carico del sistema nervoso
centrale
SINDROME DEL TUNNEL CARPALE
CAUSE
STENOSI DEL CANALE CARPALE
• Ossea: conseguente a frattura delle ossa del carpo
• Cicatriziale: esito di interventi chirurgici o traumi AUMENTO DEL CONTENUTO DEL CANALE
• Tenosinoviti infiammatorie: associato ad AR nel 30% dei casi
• Edemi locali:
– gravidanza – allattamento – ipotiroidismo – amiloidosi
• Idiopatico: anomalo decorso o inserzione dei muscoli o tendini che delimitano il canale
SINTOMI
Parestesie e distestesie nel territorio del n. mediano
Dolore
Intensità ingravescente, più frequente di notte
Perdita della gnosi tattile e della forza di presa
Andamento retrogrado fino alla spalla
ESAME OBIETTIVO
disturbi della motilità dell’opponente del pollice e dell’abduttore (difficoltà ad eseguire la “pinza”)
amiotrofia dell’eminenza tenar
tumefazione della superficie volare del carpo
DIAGNOSI
tests: segno di Tinel, di Phalen, sfigmomanometro > PA sist.
EMG: alterata velocità di conduzione del n. mediano
Rx colonna cervicale
DAS 28
•Tender joint count
•swollen joint count
•VES (mm/h)
•VAS general health patient (mm)
1. La ricerca delle erosioni nei pazienti con artrite cronica costituisce una delle principali indicazioni all'esame radiologico convenzionale. Nell'artrite reumatoide le erosioni appaiono come soluzioni nette di continuità dell'osso corticale.
2. Osteopenia iuxta-articolare e riduzione dello spazio articolare
3. Microcisti subcondrali
4. Sublussazione con deviazione ulnare delle falangi 5. Anchilosi ossea e deformazioni
ESAME RADIOGRAFICO
VES e PCR FIBRINOGENO ELETTROFORESI E INDICI DI INFIAMMAZIONE
•Ferritina
•Aptoglobina
•Ipergammaglobulinemia
•Proteina C Reattiva (PCR) (correla con la gravità dell’infiammazione sistemica)
•Incremento della VES (Velocità di EritroSedimentazione)
EMOCROMO COMPLETO:
•Trombocitemia
•Può essere presente eosinofilia (generalmente <15% dei leucociti)
•Neutrofilia
•Anemia - riduzione della produzione midollare di emazie conseguente a flogosi cronica (sideremia ridotta, ferritina elevata)
ANALISI DEL LIQUIDO SINOVIALE (LS)
•si presenta torbido e con elevata concentrazione proteica, il glucosio è normale; non rilevabili cristalli (diagnosi differenziale con gotta e condrocalcinosi)
•Leucociti 5K-50K/µl, PMN prevalenti
•Decremento, rispetto al siero, dei livelli di C3 e C4
ESAMI DI LABORATORIO
URINE (PROTEINE/SEDIMENTO)
FUNZIONE RENALE e EPATICA
GLICEMIA URICEMIA
COLESTEROLO TRIGLICERIDI
CREATININFOSFOCHINASI
ORMONI TIROIDEI
MARKERS EPATITE B e C
..ANCORA ESAMI …
FATTORE REUMATOIDE
Anticorpi antiglobuline prodotti dalle plasmacellule della membrana sinoviale sono rivolti contro la porzione Fc delle IgG
… ma anche IgG
Possono essere di tipo IgM (tipo più frequente)
Ipotesi di formazione: reazione contro il determinante antigenico dell‘Fc delle IgG: alterazione della struttura molecolare delle IgG (secondaria alla reazione ag-ab ?)
AR 70%
LES 40%
Crioglobulinemia >90%
INFEZIONI (enodocarditi, epatiti, TBC, virosi acute, parassitosi)
…
MISCELLANEA: cirrosi, sarcoidosi, infarto
miocardico, post vaccini, tumori, anziani
…
MALATTIE POLMONARI:
fibrosi interstiziale,
bronchiti croniche, silicosi
IL FATTORE REUMATOIDE PUÒ ESSERE RISCONTRATO IN MOLTE PATOLOGIE
…Solo il 30% dei soggetti con positività dei Fattori Reumatoidi sviluppa
realmente AR
PIU’ FREQUENTE IN PAZIENTI CON:
• NODULI REUMATOIDI
• COMPLICANZE VASCOLITICHE
• GRAVI EROSIONI OSSEE
• NELLE VARIANTI DELLA MALATTIA: S. FELTY, S. CAPLAN
AUTOANTICORPI ASSOCIATI ALL’AR
Anti-RA33 (autoanticorpi rivolti verso la proteina hnRNP A2)
Anti-calpastatina
Anti-p68 (autoanticorpi rivolti verso la proteina da stress p68)
Anti-Sa (Sa è un Ag di 50Kd costituito da vimentina citrullinata)
Anti-fattori perinucleari
Anti-CCP (anti-citrullina)
Anti-CCP
Autoanticorpi diretti contro proteine citrullinate.
Riconoscono una proteina epiteliale coinvolta nell’organizzazione delle strutture citoscheletriche, chiamata filaggrina.
Durante la differenziazione delle cellule epiteliali tale proteina è soggetta ad una modificazione enzimatica post-trascrizionale che comporta la sostituzione di circa il 20% dei residui di arginina con altri di citrullina.
Tale conversione sembra avere un ruolo fondamentale nella immunogenicità della filaggrina.
La filaggrina non è presente a livello sinoviale, mentre sarebbero presenti altre proteine citrullinate.
SENSIBILITÀ, SPECIFICITÀ E VALORE PREDITTIVO DI ANTI-CCP E FR
Sensibilità
% Specificità
% PPV % NPV %
a-CCP 40 98 89 79
FR 62 85 63 83
a-CCP o FR 70 83 64 86
a-CCP e FR 33 99.6 97 77
UTILITÀ E IMPIEGO DEGLI ANTI-CCP
L’associazione di FR-IgM e anticorpi anti-CCP ha una specificità diagnostica vicina al 100%
Gli anti-CCP sono presenti già nelle fasi precoci di malattia
Gli anti-CCP sono predittivi per artrite persistente
erosiva
CRITERI CLASSIFICATIVI ACR DELL'ARTRITE REUMATOIDE
Rigidità mattutina Rigidità mattutina in ed attorno alle articolazioni della durata maggiore di un’ora prima del massimo miglioramento.
Artrite in almeno 3 articolazioni* Tumefazione dei tessuti molli o versamento
endoarticolare osservati da un medico e presenti simultaneamente per almeno 6 settimane.
Artrite della mano Polso, articolazioni metacarpo-falangee o interfalangee prossimali
Artrite simmetrica Interessamento simmetrico di almeno una articolazione per almeno 6 settimane.
Noduli reumatoidi Noduli sottocutanei presenti sulle prominenze ossee e sulle superfici estensorie ed osservati da un
medico
Fattore reumatoide positivo E' presente in meno del 5% dei controlli Modificazioni radiologiche tipiche
Del polso e della mano, viste in proezione antero- posteriore; devono includere erosioni o
decalcificazioni localizzate in o più marcate in sede adiacente alle articolazioni coinvolte (le alterazioni artrosiche non sono qualificanti).
“ The criteria were not useful for
predicting RA in patients with arthritis onset within one year.
Some patients who met the criteria at baseline, after 2 years did not have RA”
A. Sraux et al. Arthritis and Rheum 2001; 44: 2485-91
ARTRITE ALL’ESORDIO
AR A LENTA
EVOLUZIONE ARTRITE
TRANSITORIA A RISOLUZIONE
SPONTANEA
ARTRITE REUMATOIDE
AGGRESSIVA
FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI NELL’ARTRITE REUMATOIDE ALL’ESORDIO
• Elevato numero di articolazioni dolenti/tumefatte
• Elevati valori della VES e della PCR
• Piastrinosi
• Positività del Fattore Reumatoide
• Precoce comparsa di erosioni
• Importante incapacità funzionale, disabilità
• Avverse condizioni socio-economiche
• Basso grado di scolarità
AR E INABILITÀ LAVORATIVA
Follow-up in anni % inabilità
1 anno 15-30
3 anni 30-40
10 anni 50
20 anni 80
L’INABILITA’ : MAGGIOR RESPONSABILE DEI COSTI DELL’AR
Fries JF. Ann Rheum Dus 1999; 58 (suppl1): 186-189
MORTALITA’
31%
13% 17%
39%
Malattia
cardiovascolare Infezioni
Neoplasie
Altro
GOALS NELLA TERAPIA DELL’ARTRITE REUMATOIDE
•RIDURRE DOLORE ED INFIAMMAZIONE
•MIGLIORARE LA FUNZIONE FISICA
•RITARDARE LA PROGRESSIONE DEL DANNO ARTICOLARE
•INDURRE LA REMISSIONE
•AUMENTARE LA SOPRAVVIVENZA
ARTRITE REUMATOIDE:
EVOLUZIONE DELL’APPROCCIO TERAPEUTICO
1900 1920 1990 2000
TERAPIA CON SINGOLO FARMACO
1960
PIRAMIDE TERAPEUTICA
INVERSIONE DELLA PIRAMIDE TERAPIA AGGRESSIVA
TERAPIA DI COMBINAZIONE TERAPIA PRECOCE TERAPIE BIOLOGICHE
PROGRESSIONE DEL DANNO RADIOLOGICO NELL’ARTRITE REUMATOIDE
Tutti i parametri radiologici impiegati per rilevare il danno articolare
dimostrano un’analoga progressione. Il danno si instaura con maggiore velocità nei primi anni di malattia.
precoce stabilizzata
Stadio finale
LE LINEE GUIDA ACR SUGGERISCONO DI INIZIARE MOLTO PRECOCEMENTE LA TERAPIA PER LIMITARE IL
DANNO ARTICOLARE
Esordio di AR
Finestra di opportunità
2. Van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol. 1995:34(supp 2):74-78.
3. Sundy SS, St. Clair EW. J Musculoskel Med. 2002;19:395-403.
QUALI FARMACI UTILIZZARE IN CORSO DI AR?
FANS: valutare possibili effetti collaterali a carico di stomaco e rene.
CCS per os: Impiego a piccole dosi (< 7,5 mg/die).
Salazopirina: è il farmaco dotato di minore tossicità e ha una buona efficacia sull’artrite periferica.
Idrossiclorochina: efficace nelle forme lievi; effetto
benefico sul metabolismo lipidico e glicemico
MTX: va considerato di prima scelta nelle forme moderate- severe che richiedono sin dall’esordio una terapia di fondo.
CsA: sembra essere dotata di una efficacia sull’artrite pari al MTX.
Leflunomide: utilizzato nelle forme moderate severe in alternativa al MTX.
Azatioprina: solo nelle forme refrattarie, spesso nell’ambito
di terapie combinate.
ALGORITMO TERAPEUTICO
• Inquadramento diagnostico
• Valutazione basale della attività di malattia e degli indicatori prognostici sfavorevoli
• Inizio del trattamento
• Informazione ed educazione del paziente
AR ATTIVA
NON EROSIVA EROSIVA
IDROSSICLOROCHINA • MTX
• SSZ
• CsA
• LFN
Mancata risposta
AR AGGRESSIVA DMARDs
+ farmaco biologico
Citochina infiammatoria Recettore
cithochina
Recettore solubile
Anticorpo monclonale
Receptor antagonist
Anticorpo monclonale
INFLIXIMAB/
ADALIMUMAB ETANERCEPT
IL-1 RA
INFLIXIMAB
Anticorpo monoclonale chimerico IgG1
Alta affinità di legame per il TNF-alfa (Ka=1010)
75% regione umana, 25%
regione murina
Agisce sia sul TNF-alfa solubile che su quello di membrana
ADALIMUMAB
Indistinguibile per struttura e funzionalità dalle Ig umane (IgG1).
Agisce bloccando l’interazione tra il TNF-alfa ed i suoi recettori specifici di superficie p55 e p75.
Dose standard 40 mg ogni 2 settimane
Per via sottocutanea
ETANERCEPT
Proteina di fusione costituita da porzione del recettore p75 del TNF e da porzione Fc delle IgG
Dose standard 50 mg/settimana
ANAKIRA:IL-1RA
Recombinant anti-inflammatory protein
Differs from human IL-1ra by addition of an N-terminal methionine
Biologic activity identical to endogenous human IL-1ra
Competitive antagonist to IL-1a and IL-1b
Short half-life
Patients With Active Rheumatoid Arthritis Have Elevated Plasma Levels of IL-1b
120 100
60 40 20 0 80
Control Patients
Active Rheumatoid Arthritis
Patients
Plasma IL-1b (pg/mL)
Eastgate JA, et al. Lancet. 1988;2:706-709.
RACCOMANDAZIONI
SULL’USO DEI BIOLOGICI
NELL’ARTRITE REUMATOIDE
DAS 28
•Tender joint count
•swollen joint count
•VES (mm/h)
•VAS general health patient (mm)
CRITERI DI INCLUSIONE
•Forma attiva di malattia (DAS > 3.7 o DAS28 >
5.1) che abbiano già effettuato terapia con MTX ad almeno 15 mg/set per almeno 12 settimane
•articolazioni tumefatte > 9-10
•VES>50
•HAQ > 1.60
E’ richiesta una riduzione di almeno 0,6 pt rispetto ai valori iniziali di DAS.
Ed il raggiungimento di un valore assoluto di DAS < 3,7 o di DAS28 < 5,1
DAS 28 < 2.6 0 remission
DAS 28 2.6-3.2= low disease acitvity
DAS 28 3.2-5.1 0 moderate disease activiy
DAS 28 > 5.1 = high disease acitvity
CHE CRITERI STABILISCONO LA RISPOSTA?
FOLLOW UP
12 settimane per verificare un eventuale fallimento e poi switch ad altro biologico
4
Valutazioni trimestrali per il miglioramento (Ritchie, DAS 44, DAS 28, HAQ, VES, PCR)
RX ogni 4-6 mesi solo se l’artrite è ancora attiva
4. R Van Vallenhoven, Ann Rheum Disease 2003
SICUREZZA D’IMPIEGO
Infezioni (TBC *, pneumococco, pneumocystiis …)
Tumori solidi e linfomi in termini di RR: Enbrel 3.4, Infliximab 7.3,
adalimumab 5.4; sembra esserci una correlazione tra attività e gravità di malattia ed incidenza dei linfomi.
Anti TNF alfa ed Ep B (El Serag su Hepatology oppure JR Peterson in Ann Rheum Disease), in infezione da virus B allora è controindicazione!
Immunogenicità: Ab anti TNF Enbrel <5%, Infliximab > 10-15%,
adalimumab 5%. Si assiste in corso di terapia con antiTNF ad aumento della prevalenza di ANA e dsDNA, ma non sembra esserci il rischio di sviluppare la malattia sul piano clinico. Quello che si può osservare è la comparsa di forme cutanee di LES che regredisono dopo la sospensione del trattamento. Peraltro il 7-10% dei pazienti con AR presenta ab antiRo che predispongono a malattia cutanea.
Una dose di Infliximab al dosaggio di 10 mg/Kg è associata ad aumento del rischio di scompenso cardiaco congestizio e mortalità aumentata spt in pazienti in classe NYHA III o IV. A 5 mg/Kg tale rischio non sussiste.
… ma … REMISSIONE CLINICA
n° di articolazioni tumefatte<2 HAQ<0.5
VES 15-20 DAS28 <2.6
