Bursting in gene expression

(1)

HAL Id: hal-02797860

https://hal.inrae.fr/hal-02797860

Submitted on 5 Jun 2020

HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Bursting in gene expression

Romain Yvinec, Michael C. Mackey, Marta Tyran-Kamińska, Changjing Zhuge

To cite this version:

Romain Yvinec, Michael C. Mackey, Marta Tyran-Kamińska, Changjing Zhuge. Bursting in gene

expression. Colloque PDMP, Agence Nationale de la Recherche (ANR). FRA., Nov 2015, Tours,

France. �hal-02797860�

(2)

Bursting in gene expression model

Romain Yvinec

¹

, Michael C. Mackey

²

, Marta Tyran-Kami´ nska

³

, Changjiing Zhuge

⁴

, Jinzhi Lei

⁴

1

BIOS group, INRA Tours, France.

2

McGill University, Canada.

3

University of Silesia, Poland.

4

Tsinghua University, China.

(3)

Historical example of PDP : Cell cycle toy model

PDMP sur C `

R

^`

, L

¹

˘

Bursting gene expression

(4)

On note x

n

une quantit´ e physiologique d’une cellule aux instants de division t

_n

, mod´ elis´ e par

x

_n`1

“ k

^´1

`

Q

^´1

pQpx

_n

q ` τ

_n`1

q ˘

(1) o` u

Hpτ q “ P τ

_n

ě τ | x

_n

“ x ( , Qpz q “

ż

_z

ϕpy q{g py qdy . (2)

Si x

₀

a pour densit´ e f

₀

P L

¹

pR

^`

q, alors x

_n

„ f

_n

o` u f

n`1

pxq “ Pf

n

pxq ,

Pf pxq “

ż

_kpxq

0

κpx, y qf pyqdy , κpx, yq “ ´ d

dx H pQpkpxqq ´ Q pyqq .

(3)

On v´ erifie que si Q , k sont des bijections, absolument continues de

R

^`

Ñ R

^`

, et H de R

^`

Ñ r0, 1s, alors P est un op´ erateur de

Markov, i.e. laisse tf P L

¹

, }f } “ 1u invariant.

(5)

Theorem (Lasota, Mackey (84)) Si τ

_n

a une densit´ e h, ş

xhpxqdx ă 8, et

xÑ8

lim

Q pkpxqq

Q pxq ą 1 ,

Dx

0

ě 0 t.q. hpxq ą 0, @x ą x

0

,

(4)

alors pP

ⁿ

q est asymptotiquement stable sur L

¹

Exemple :

§

ϕ “ 1, g pxq “ gx

^α

, kpxq “ 2x.

§

hpτ q “ Ψpτ ´ t

_b

q1

_τět_b

pτ q

Alors Q p2xq{Qpxq “ 2

^1´α

ÞÑ asympt. stable pour α ă 1.

x

n`1

“ 1 2

“ x

_n^1´α

` g p1 ´ αqτ

n`1

‰

1{p1´αq

. (5)

(6)

Sur F “ E ˆ I , E Ď R

^d

, | I |ă 8, ` a un PDMP Y

t

“ pX

t

, i

t

q de caract´ eristique pg , ϕ, κq, on associe le semi-groupe P ptq sur L

¹

pF q solution de

Bu

Bt “ ´ Bpguq

Bx ´ ϕu ` K pϕuq , (6)

o` u K est un op´ erateur de Markov donn´ e par, @B P BpE q, u P L

¹

, ż

B

Kupyqdy “ ż

E

κpy , Bqu pyqdy .

On remarque que @f P BpEq, u P L

¹

, ż

E

f pyqKupyq “ ż

E

upyqK

^˚

f pyqdy , o` u

K

^˚

f py q “ ż

E

f pz qκpy, dzq “ E “

f pY pτ

1

qq | Y pτ

₁^´

q “ y ‰

.

(7)

On construit P ptq avec un th´ eor` eme de perturbation du

dt “ A

0

u ` Bu , (7)

o` u A

₀

u “ ´

^Bpguq_Bx

´ ϕu g´ en` ere un semi-groupe S

₀

sous-stochastique, donn´ e par

ż

B

S

₀

ptqupyqdy “ ż

E

1

_B

pπ

_t

yqe

^´

ş_t

0ϕpπsyqds

upy qdy ˆ

“ ż

E

1

B

pπ

t

yqH pQpπ

t

yq ´ Q pyqq upy qdy

˙

On remarque que @f P BpEq, u P L

¹

, ż

E

f pyqS

₀

ptqupyq “ ż

E

upyqT

₀

ptqf py qdy , o` u

T

₀

ptqf pyq “ f pπ

_t

yqe

^´

ş_t

0ϕpπsyqds

“ E

y

“ f pY

_t

q1

_tăt₁

‰

.

(8)

Th´ eor` eme de Perturbation (Philipps, Kato...)

On a (formule de variation de la constante) P pt qu “ S

₀

ptqu `

ż

_t

0

S

₀

pt ´ sqBPpsquds (8) Si B est born´ e, ou si B : DpA

0

q Ñ L

¹

, et

ż

E

Aupy q ` Bupy qdy “ 0 , @u P DpA

0

qp “ L

¹_ϕ

q alors on peut d´ efinir un semi-groupe ’minimal’ solution de (8), sous-stochastique, donn´ e par

P ptqu “

8

ÿ

n“0

S

_n

ptqu , S

_n`1

ptqu “

ż

_t

0

S

₀

pt ´ s qBS

_n

psquds “ ż

_t

0

S

₀

pt ´ sqK pϕS

_n

psquq ds .

(9)

Interpr´ etation : on montre que (Tyran-Kami´ nska et al. 2012) ż

B

P ptqupyqdy “ ż

E

P

y

Y ptq P B, t ă t

₈

( upyqdy En effet, soit T

n

ptqf pyq “ E

y

“ f pY

t

q1

tătn`1

‰ , par la prop Markov, T

_n

ptq1

_B

pxq “ T

₀

ptq1

_B

pxq `

ż

_t

0

T

₀

ps q pϕK

^˚

pT

_n´1

ptq1

_B

qq pxq . Ainsi, par dualit´ e,

ż

E

T

n

pt q1

B

px qupxqdx “ ż

B

S

0

ptqupx qdx

` ż

t

0

ż

E

T

n´1

pt ´ sq1

B

pxqK pϕS

0

psquq . Par r´ ecurrence, on a

ż

B n

ÿ

i“0

S

_i

ptqupxqdx “ ż

E

T

n

ptq1

_B

pxqu pxqdx .

(10)

L’approche ’thm de perturbation’ permet de donner des conditions pour obtenir un semi-groupe stochastique (autre que t

₈

“ 8). Par exemple,

§

Pour tout u P L

¹

, lim

¹_n

ř

_n

k“0

pK pϕRpλ, A

₀

qqq

^k

u exists in L

¹

§

J “ lim

_λÑ0

K pϕRpλ, A

₀

qqu est ergodique en moyenne.

Remarque : J est un op´ erateur stochastique associ´ e au noyau J px, Bq “

ż

₈

0

κpπ

_s

x, Bqϕpπ

_s

xqe

^´

ş_t

0ϕpπsyqds

i.e. `

J

^˚

f pyq “ ş

E

f pzq J py , dzq ˘

(11)

Avec F “ E “ R

^`

, g “ ´γpxq ă 0, et κpx, ¨q ` a densit´ e kpx, yqdy . Rpλ, Aqu “

ż

₈

x

1 γpxq e

^Q^λ^pyq´Q^λ^pxq

upy qdy o` u Q

_λ

“ Q ` λG , et

Qpxq “ ż

x

ϕpz q

γpzq dz , G pxq “ ż

x

1 γpzq dz J px, dy q “ j px, yqdy , jpx, yq “

ż

_y

0

1

_p0,xq

pz qkpz, yq ϕpz q

γpz q e

^Qpxq´Qpzq

dz Theorem (Mackey, Tyran-Kami´ nska, Y.)

Si Qp0q “ G p0q “ 8, et si l’une des deux conditions est vraie

§

J a une mesure invariant v

^˚

ą 0 a.e.

§

Si k est born´ e, m

₁

pxq “ ş

₈

x

py ´ xqkpx, yq est loc. born´ e, et si lim sup

xÑ8

ż

_x

0

ˆ

m

₁

pz q ϕpz q γpz q ´ 1

˙

e

^Qpxq´Qpzq

dz ă 0

alors Ppt q est un op´ erateur stochastique.

(12)

Temps long

L’´ etude en temps long repose sur des r´ esultats du type Theorem (Pich´ or, Rudnicki (2000))

Si Pptq est stochastique, partiellement ` a noyau, et poss` ede une unique densit´ e invariante alors Ppt q est asymptotiquement stable.

Partiellement ` a noyau : il existe t

0

ą 0 et p s.t.

ż

8

0

ż

8

0

ppx , y q dy dx ą 0 et Ppt

₀

qupx q ě ż

8

0

ppx, y qupy q dy

Remark

Il est facile de montrer que P ptq est partiellement ` a noyau si ş ş kpx, yqϕpxqdxdy ą 0 en utilisant

Pptqu ě S

1

ptqu .

(13)

Si kpx, yq “ ´

^ν¹_νpxq^px`yq

, ν ą 0, ν Œ et ν Ñ

8

0, alors v

^˚

pxq “ ´ν

¹

pxqe

^´Q^pxq

et u

^˚

pxq “

_Cγpxq^νpxq

exp

´ ş

_x _λpyq

γpyq

dy

¯

sont des densit´ es stationnaires “candidates”.

Si Qp0q “ G p0q “ 8 et c “

ż

₈

0

νpxq

γpxq e

^´Q^pxq

dx ă 8, et ´ ż

₈

0

ν

¹

pxqe

^´Q^pxq

dx ă 8,

alors pour toute densit´ e initiale u

₀

, la solution P ptqu converge en

norme L

¹

quand t Ñ 8 vers l’unique solution stationnaire donn´ ee

par u

^˚

.

(14)

§

Remarque : on peut utiliser ce r´ esultat pour prouver une convergence en temps long dans des cas ’non-triviaux’.

En particulier, dans le mod` ele de croissance-fragmentation, avec Bupt, xq

Bt ` Bg pxqupt, xq

Bx “ ´ϕpxqupt , x q ` ż

8

x

ϕpyqupt , yq ν

¹

pxq νpyq dy, En prenant

ϕpxq “ αx

^β´1

` x

^β`1

g pxq “ x

^β

νpxq “ x,

pour 0 ď β ď 1, 0 ă α ă 1, on a convergence en temps long vers u

_˚

pxq “ νpxq

cg pxq e

^´

şx

¯ x

ϕpyq gpyqdy

,

mais ϕ

g R L

¹₀

(15)

Application : bifurcation

0 1 2 3 4 5 6 7

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1

x

§

Inducible : Uni-modal or Bi-modal.

§

Repressible : Uni-modal.

La densit´ e stationnaire u

^˚

v´ erifie, du

^˚

dx “

„

ϕpx q ´ γp1 ` x bpxq q

 u

^˚

pxq γx . with bpxq “ ´

_ν^νpxq1pxq

. and γpxq “ γx.

0 2 4 6 8 10 12 14 15

0 5 10 15 20

K

The presence of bursting can drastically alter regions of bistability

κd−/+

b*κ_b=κ_d =K bκ_b−/+ ; b=0.01 bκ_b−/+ ; b=0.1 bκb−/+ ; b=1 bκb−/+ ; b=10

n=4

κ_d ≡ b*κ_b

κ_d−/+

(16)

Stationary distribution p ϕ, γ, b q ñ p u ^˚ q

3 3.5 3.8 4 4.44 5 5.5

0 1 2 3 4 5 6 7 8

6

x κb

2.8 3 3.15 3.3 3.7 4 4.45

0 1 2 3 4 5 6 7 8

5

x κ_b

Here λpxq “ κ

_b

1 ` x

ⁿ

K ` x

ⁿ

and bpxq “ b (νpxq “ expp´x{bq).

(17)

Extension ` a un mod` ele 2d

dx

₁

dt “ ´γ

₁

x

₁

dx

₂

dt “ ´γ

₂

x

₂

` λ

₁

x

₁

,

Et x

1

effectue des sauts positifs de loi expo (ν “ e

^´x¹^{b

) ` a taux ϕ “ ϕpx

₂

q “ ϕ

₁

` ϕ

₂

x

₂^N

1 ` ϕ

₃

x

₂^N

.

§

Voir [Tyran-Kami´ nska et al.

2015] pour l’´ etude en temps long (selon N, ϕ

3

etc...)

§

En cours : ´ etude des

’oscillations’.

(18)

Inverse Problem : p u ^˚ q ñ p λ, γ, b q

For a constitutive gene, we can infer the burst rate (in protein lifetime unit)

^λ_γ

and the mean burst size b from the first two (stationary) moments

bλ γ “ E “

X ‰ , b “ Var pX q

E

“ X ‰ .

For an auto-regulated gene, we can inverse the formula for the stationary pdf : u

^˚

pxq “

_C^νpxq_γpxq

exp

´ ş

_x _λpyq

γpyq

dy

¯

(19)

Single cell data on self-regulating gene

Travail en cours (avec O.

Radulescu)

§

Approches

non-param´ etriques (probl` eme mal pos´ e)

§

Approches param´ etriques

(s´ election de mod` eles

r´ egul´ e/non-r´ egul´ e)

(20)

Merci de votre attention !

§

Molecular distributions in gene regulatory dynamics, M.C Mackey, M. Tyran-Kami´ nska and R.Y., Journal of Theoretical Biology (2011) 274 :84-96

§

Dynamic Behavior of Stochastic Gene Expression Models in the Presence of Bursting, M.C Mackey, M. Tyran-Kami´ nska and R.Y., SIAM Journal on Applied Mathematics (2013) 73 :1830-1852

§