La goutte chronique sévère intolérante aux inhibiteurs de la Xanthine Oxydase : actualités thérapeutiques et perspectives.
Severe chronic gout intolerant to Xanthine Oxidase inhibitors: the current therapeutics and perspectives.
Sara Benchérifa
1, Ahmed Bezza
21 Service de Rhumatologie A, Hôpital El Ayachi- Salé, Université Mohammed V, Rabat – Maroc.
2 Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V- Rabat, Université Mohammed V, Rabat - Maroc.
Rev Mar Rhum 2019; 47: 16-21 DOI: 10.24398/A.314.2019
Résumé
La goutte chronique sévère intolérante aux inhibiteurs de la Xanthine Oxydase est une pathologie rare qui pose un problème sérieux de prise en charge thérapeutique puisque les recommandations standards s’avèrent insuffisantes disposant d’un choix restreint d’options thérapeutiques. Les alternatives
« uricosuriques et uricases » ne sont pas disponibles ou autorisées dans plusieurs pays dont le Maroc, imposant la recherche de nouvelles thérapies pour couvrir le besoin non satisfait concernant la gestion de ces malades difficiles.
Cet article vise à rapporter les récentes avancées thérapeutiques dont certaines sont actuellement utilisées et d’autres sont en cours de développement, afin d’offrir un cadre pratique pour une prise en charge optimale.
Mots clés :
Goutte chronique sévère intolérante ; Inhibiteurs de la Xanthine Oxydase; Nouvelles thérapies.
Abstract
Severe chronic gout intolerant to Xanthine Oxidase inhibitors is a rare pathology that poses a serious problem of therapeutic management since the standard recommendations are insufficient with a limited choice of therapeutic options. Uricosuric and uricase alternatives are not available or allowed in several countries, including Morocco, which requires the search for new therapies to cover the unmet need for the management of these difficult patients.
This article aims to report recent therapeutic advances some of which are currently being used and others are under development, in order to provide a practical framework for optimal management.
Key words :
Severe chronic gout intolerant;Xanthine Oxidase inhibitors; New therapies.
La goutte est devenue un problème majeur de santé publique avec l’augmentation de sa prévalence au sein de la population générale et par conséquent l’augmentation du taux des formes sévères intolérantes ou réfractaires aux traitements hypouricémiants conventionnels [1].
Malgré l’absence d’une définition communément admise de la goutte sévère, les récentes recommandations de la prise en charge de la goutte émises par l’American College of
Rheumatology (ACR) en 2012, caractérisent l’arthropathie
goutteuse chronique et tophacée par la présence de plus
de 4 tophi ou l’existence d’au moins un tophus instable,
compliqué ou sévère [2]. D’autres définitions ont été
proposées qualifiant la goutte sévère par l’accumulation
massive de cristaux d’urate de sodium combinée à une
atteinte articulaire, et/ou des accès répétés ou continus, des
crises oligo ou polyarticulaires, des comorbidités associées
(maladie rénale chronique, insuffisance cardiaque ou syndrome métabolique) et/ou une intolérance aux traitements [3].
L’intolérance aux deux inhibiteurs de la Xanthine Oxydase
« allopurinol et fébuxostat » est une situation rare.
L’allopurinol peut donner chez 0,1 à 0,4 % des patients des réactions cutanées sévères (nécrolyse épidermique, syndrome de Stevens Johnson, syndrome DRESS) mettant en jeu le pronostic vital et chez 2 à 4 % des patients des réactions cutanées mineures conduisant souvent à l’arrêt du traitement par crainte d’une évolution grave. L’incidence des réactions cutanées au fébuxostat est de 0,5 à 1,6 % qui pourrait être augmentée en cas d’antécédent de réaction avec l’allopurinol. L’analyse post-hoc de la base de données de l’étude CACTUS, qui est une étude non interventionnelle, multicentrique menée en France par des médecins généralistes entre novembre 2010 et mai 2011, dont l’objectif était de comparer les caractéristiques des patients goutteux en fonction du degré d’hyperuricémie, portant sur 2762 patients parmi eux 1513 avaient reçu successivement l’allopurinol et le fébuxostat, ne permet pas d’exclure un risque accru de réaction cutanée au fébuxostat en cas d’antécédent de réaction à l’allopurinol. Elle suggère que ce risque est suffisamment faible pour être accepté quand la prescription d’un hypouricémiant est nécessaire [4].
Les recommandations internationales concernant la prise en charge de la goutte chronique sévère intolérante aux inhibiteurs de la Xanthine Oxydase
- Maintenir l’uricémie à un taux inférieur à 5 mg/dl, valeur recommandée par l’EULAR (2016) [5], l’ACR (2012) [2] et
la Société Britannique de Rhumatologie [6].
- L’EULAR (2016) et l’ACR (2012) proposent un traitement par uricosuriques en monothérapie ou par la Pegloticase en cas d’échec ou contre-indication des autres traitements hypouricémiants [5, 7].
LES URICOSURIQUES
Chaque jour, environ 90 % de l’acide urique filtré par les reins est réabsorbé selon un processus de transport actif par différents transporteurs localisés au niveau du tubule rénal proximal. Ces transporteurs spécifiques d’acide urique : URAT 1 (uric acid transporter 1), GLUT 9 (glucose transporter 9), OAT 1, OAT 3, OAT 4 (organic anion transporter 1, 3, 4) [8, 9], sont la cible des anciens et nouveaux uricosuriques et présentent un grand intérêt, car ils ont ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques pour une maladie dont la prévalence est en hausse. Chacun des uricosuriques va agir sur un ou plusieurs transporteurs spécifiques en diminuant leur activité et par conséquent la diminution de la réabsorption de l’acide urique au niveau du tubule rénal proximal permettant ainsi l’augmentation de son excrétion rénale et donc la baisse de l’uricémie (figure 1) [8].
Les uricosuriques induisent tous un risque de lithiase uratique, qu’il faut prévenir par des apports hydriques abondants et une alcalinisation des urines (bicarbonate de soude, eau de vichy, jus de citron...). Ils ne peuvent être utilisés que chez les goutteux sans antécédent lithiasique et dont l’uraturie est normale (< 600 mg/24 heures) [10, 11].
Le Benzbromarone et Probenecid, sont les uricosuriques les
Figure 1 : Le site d’action des différents uricosuriques [8].
OAT : organic anion transporter, ORAT : uric acid transporter, ABCG2 : adenosine triphosphate-biding cassette sub-family G memeber 2, GLUT : glucose transporter, UA : uric acid
plus utilisés qui agissent sur les transporteurs URAT 1 et GLUT 9 pour empêcher la réabsorption de l’acide urique [8]. Bien qu’ils soient efficaces en monothérapie, leur utilisation est limitée par manque de disponibilité dans plusieurs pays dont le Maroc, d’où la nécessité de chercher de nouvelles thérapies pour essayer de couvrir ce déficit (tableau 1) [12, 13].
LES URICASES
La Rasburicase (Fasturtec)*
La Rasburicase est une forme recombinante d’uricase. Elle a une AMM limitée à la prévention de l’hyperuricémie aigue des lyses tumorales sous chimiothérapie [11,14]. Son indication dans le traitement de la goutte est limitée par sa courte demi-vie (< 24 heures) et ses propriétés immunogéniques [15]. Elle est administrée par voie intraveineuse en milieu hospitalier à la dose de 0,2 mg/kg/perfusion mensuelle avec prémédication (corticoïdes, anti-histaminiques et anti- pyrétiques) du fait du risque allergique [14].
La Pegloticase (Krystexxa)*
Il s’agit d’une uricase porcine recombinante pégylée qui dégrade l’urate en allantoïne, composé hydrosoluble facilement excrété par les reins [16, 17], ayant obtenu l’AMM dans toute l’Union Européenne depuis 2013 [11, 18]
et approuvée par la FDA (Food and Drug Administration) en 2014 [3, 28] dans le traitement des gouttes chroniques sévères intolérantes ou réfractaires aux traitements hypouricémiants conventionnels. Son indication n’était
pas certifiée en Angleterre par NICE (National Institute for Health and Care Excellence) à cause de son coût élevé et ses effets indésirables [19]. Elle est administrée en milieu hospitalier par voie intraveineuse lente (au moins 2 heures) à une dose recommandée de 8 mg toutes les 2 semaines et ne nécessitant pas d’adaptation de dose en cas d’insuffisance rénale [30]. Un essai phase III randomisé en double aveugle portant sur 212 patients recevant la Pegloticase à la dose de 8 mg toutes les 2 semaines, 8 mg toutes les 4 semaines ou placebo pendant 6 mois a été réalisé. Pour le groupe recevant la Pegloticase toutes les 2 semaines : abaissement marqué de l’uricémie, régression rapide des tophi, espacement des accès, réduction de la douleur articulaire et de la limitation fonctionnelle et amélioration de la qualité de vie [16, 20]. La Pegloticase est associée souvent à une perte de réponse thérapeutique à chaque perfusion par la production d’anticorps anti-Pegloticase [20]. Une étude réalisée en 2014 par Hershfield et al. portant sur 29 patients ayant une goutte réfractaire, a démontré que la co-administration d’un traitement immunosuppresseur (Mycophenolate mofetil, Cyclosporine, Azathioprine et Tacrolimus) avec la Pegloticase a permis de réduire le taux d’anticorps anti-Pegloticase et donc d’augmenter l’efficacité du traitement [16, 21].
L’administration de la Pegloticase est contre indiquée en cas de déficit en G6PD avec risque d’hémolyse et méthémoglobinémie et la FDA déconseille l’utilisation concomitante d’un autre traitement hypouricémiant. Elle possède également des effets secondaires : manifestations
Uricosuriques Mode
d’action Posologie + mode
d’administration Contre-indications Effets secondaires Statut
Probénécide (Bénémide) *
Inhibe les transporteurs URAT1 et GLUT9 [28]
Per os, cp sécable de 500 mg.
Posologie : 500 mg/j augmentée progressivement toutes les 2 à 3 semaines jusqu›à 2g/j [29]
A éviter chez les patients avec antécédent de néphrolithiase. Contre indiqué si clairance de la créatinine ≤ 30 ml/
mn et si uraturie ≥ 700 mg/24 heures avec régime alimentaire normal [30]
Interactions médicamenteuses : AINS, β Lactamines, Héparine.
Rash cutané, lithiase urique, troubles gastro- intestinaux : dyspepsie, hépatite [28]
Seul uricosurique disponible aux USA [32].
Bénémide est retiré du marché en France, remplacé par Probénécide Biokanol 500 mg initialement destiné au marché allemand, avec autorisation temporaire d’utilisation [33]
Benzbromarone (Désuric)*
Inhibe les transporteurs URAT1 et GLUT9 [28]
Per os, cp sécable de 100 mg.
Posologie : Commencer par 25 à 50 mg/j, dose maximale approuvée 200 mg/j [29]
A éviter chez les patients avec antécédent de néphrolithiase.
Contre indiqué si clairance de la créatinine < 20 ml/mn [30]
Atteinte hépatique cytolytique grave [31]
Non approuvé par la FDA et non disponible dans certains pays européens [31].
Commercialisé en France depuis 1976 (Sanofi- Synthélabo) retrait de l’AMM le 28/04/2003.
Tableau 1 : Les anciens uricosuriques - Probénécide et Benzbromarone.
FDA: Food and Drug Administration.
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché.
Uricosuriques Mode d’action
Phase l’essai de clinique
Essai Durée de l’étude
Dose en mg (monothérapie
/ association)
Résultats (uricémie
< 6 mg/dl) Statut Références
Lesinurad (Zurampic)*
Inhibiteur des transporteurs URAT1 et OAT4 III
CLEAR-1 12 mois 200 ou 400 + Allopurinol contre Allopurinol
54,2 % et 59,2 % contre 27,9 %
Approuvé par l’EMA.
Approuvé par FDA en 2015
Saag et al.
2015 [34]
CLEAR-2 12 mois 55,4 % et 66,5 %
contre 23,3 %
Bardin et al.
2015 [35]
LIGHT 6 mois 400 contre Placebo
29,9 % contre 1,9 %
Tausche et al.
2015 [36]
CRYSTAL 3 sem.
200 ou 400 + Fébuxostat contre Placebo
67,9 % et 79,8 % contre 63,3 %
Dalbeth et al.
2015 [37]
Verinurad
Inhibiteur du transporteur
URAT1 II - 3 jours 40 (dose
unique) 60% Non
approuvé
Ardea Biosciences 2011 [38]
Arhalofenate
Inhibiteur des transporteurs
URAT1 et OAT4 II -
24 sem. 200, 400, 600
contre Placebo 48 %, 78 %, 83 %
Non approuvé
Saha et al.
2011 [39]
5 sem.
600 ou 800 + Fébuxostat (40 ou 80) contre Fébuxostat (40 ou 80)
800 + Fébuxostat 40 ou 80 : 100 %
Cyma Bay therapeutics 2015 [40]
600 + Fébuxostat 40 : 79 % 600 + Fébuxostat 80 : 94 %
Tranilast
Inhibiteur des transporteurs URAT1 et GLUT9
II - 1 sem. 300, 600,
900
Réduction de 1,1 – 3,2 et 3,3 (en mg/
dl) respectivement
Non approuvé
Sundy et al.
2010 [41]
Levotofisopam - II - 1 sem. 500 suivis de
1500 100% Non
approuvé
Noveck et al.
2012 [42]
Tableau 2 : Les nouveaux uricosuriques
EMA: European Medicines Agency. FDA: Food and Drug Administration.
allergiques, accès aigus de goutte et surtout des événements cardio-vasculaires à type d’angor instable, arythmie, insuffisance cardiaque congestive ou thromboses veineuses profondes [16, 28]. Son utilisation est limitée par son coût élevé et sa non disponibilité dans plusieurs pays [2, 16].
FÉNOFIBRATE ET LOSARTAN
En plus de leurs propriétés respectivement d’hypolipémiant et d’antihypertenseur, le fénofibrate et le Losartan sont aussi uricosuriques. Leur effet hypo-uricémiant est faible, mais ils peuvent être prescrits chez les goutteux hypertendus ou avec hypercholestérolémie [11, 22].
Les mesures non pharmacologiques
La goutte chronique sévère tophacée est à l’origine d’une invalidité chez le patient partiellement réversible après une prise en charge pharmacologique appropriée. Les mesures diététiques avec éducation thérapeutique sont considérées comme complément aux traitements [23].
Lorsque les tophi sont accessibles et provoquent des infections,
des ulcérations, des problèmes esthétiques significatifs ou des troubles fonctionnels, leur ablation chirurgicale peut être envisagée en association à un traitement hypo-uricémiant intensif [24].
Le port de chaussures adaptées ou l’utilisation de dispositifs d’assistance seront utiles chez certains patients [25].
Les alternatives thérapeutiques proposées
Les nouveaux uricosuriques [8, 28, 32]Plusieurs essais cliniques ont démontré l’efficacité des nouveaux uricosuriques soit en monothérapie dans le traitement des gouttes intolérantes ou réfractaires aux inhibiteurs de la Xanthine Oxydase ou en association avec l’un des inhibiteurs de la Xanthine Oxydase en cas d’inefficacité thérapeutique (tableau 2).
Les autres nouvelles thérapies [8, 28, 32]
De nouvelles molécules sont actuellement en cours
d’évaluation dont certaines sont en essai phase I et II
nécessitant plus de développement (tableau 3).
Mangiférine
Il s’agit d’une glycosyl xanthone naturelle provenant des feuilles de Mangifera Indica L. qui est un arbre originaire d’Asie méridionale. Lorsqu’elle est administrée en intra- gastrique à la dose de 1,5 à 6 mg/kg, elle diminue significativement le taux de l’acide urique chez les souris ayant une hyperuricémie [26]. Par son principal métabolite
« Norathyriol » responsable d’un effet hypouricémiant par inhibition de l’activité de la Xanthine Oxydase, elle assure une action similaire à l’allopurinol. Elle nécessite d’être évaluée par d’autres études [27].
CONCLUSION
La goutte chronique sévère intolérante aux inhibiteurs de la Xanthine Oxydase est une pathologie rare dont la prise en charge thérapeutique est insuffisamment détaillée par les recommandations standards.
Les alternatives thérapeutiques proposées -uricosuriques et uricases- ne sont pas disponibles ou autorisées dans plusieurs pays dont le Maroc. Pour cette raison, des recherches ont été réalisées pour mettre en place de nouvelles thérapies dont certaines sont actuellement autorisées à l’utilisation dans quelques pays et d’autres sont en cours d’évaluation.
CONFLIT D’INTÉRÊT
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêt.
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Les autres nouvelles
thérapies Type Phase de
l’essai
clinique Essai Durée de l’étude
Dose en mg (monothérapie /
association)
Résultats (uricémie < 6 mg/
dl) Statut Références
Ulodesine
Inhibiteurs de la purine nucléoside
phosphorylase II -
3 sem. 40, 80, 120 contre
Placebo 33 %, 36 %, 31 %
Non approuvé
Fitz-Patrick et al. 2010 [43]
24 sem.
5, 10, 20, 40 avec allopurinol contre allopurinol seul
40%, 50%, 46% et 55%
respectivement contre 25%
Hollister et al. 2013 [44]
RLBN 1001 Inhibiteurs combinés de
la Xanthine Oxydase et des
transporteurs d’acide urique
II - - -
Pas de résultats
- [28]
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