D OUZAN
Surveillance du sujet antigène Hbs + non traité
• Connaître les critères d'abstention thérapeutique.
• Savoir comment surveiller ces patients.
Surveillance du sujet AgHBs positif non traité
Denis OUZAN
Institut Arnault Tzanck
Saint Laurent du Var
Qui dépister ?
• Obligatoire :
– Donneurs de sang, d’organes, de tissus – Femmes enceintes
• Recommandé :
– Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B – Sujets ayant une augmentation des transaminases – Sujets des ayant des facteurs de risque d’infection :
– Partenaires sexuels multiples – Toxicomanie
– Migrant, zone d’endémie – Exposition nosocomiale – Incarcération
1ere journée nationale hépatites 21 janvier 2006 Les 10 raisons de se faire dépister (Hépatites B et C)
Ag + HBe anti-HBe
UI/ml pg/ml
HBsAg
Tolérance
Seuil
d’hybridisation
PCR HBV DNA
Log10 copies/ml
ALT (VSN)
3 4 5 6 7 8
9 ALAT
ADN-
Hépatite chronique
Porteur inactif
Mutant precore
Infection occulte
ADN du VHB : PCR quantitative
Digene Corp .
Roche Molecular
Systems
Bayer Corp .
HBV Digene Hybrid - Capture I HBV Digene Hybrid - Capture II
Ultra-Sensitive Digene Hybrid - Capture II
Amplicor HBV Monitor Cobas Amplicor HBV Monitor
Versant HBV DNA 1.0 NA Versant HBV DNA 3.0 Cobas Taqman 48 HBV
Artus
Biotech Real Art HBV LC PCR
10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 10 8 10 9 10 10 10
1
ADN du VHB UI/mL
Immunotolérance
Immunoélimination
Portage inactif
P.inactif ou guerison
1 10 102 103 104 105 106 107
108
Charges virales élevées
Charges virales faibles
Charges virales intermédiaires
Charges virales indétectables
Copies/ml
Immunotolérance : ALT et foie Nx Ag HBe+, ADN du VHB élevé
1 10 102 103 104 105 106 107 108
Copies/ml
Yim et Lok . Hepatology, 2006,43,S175-81
Quand la PBH est peu ou pas utile : immunotolérance
• 47 patients antigène HBe +
• transaminases normales ou subnormales
• forte charge virale > 10
6copies/ml
• 42/47 patients ≤ F1 ,
• En l’absence de cofacteurs (alcool, surpoids)
* Andreani et al. Francophones 2005
Schalm SW . Gut 2000 ; 46:562- 68.
13
6
19 17
30
43
0 20 40 60 80 100
Interféron Lamivudine
Séroconversion (%)
ALT < 2 x ULN ALT 2-5 x ULN ALT > 5 x ULN
Séroconversion HBe en fonction des ALAT
Hépatite chronique AgHBe+ :
Interféron/Lamivudine
Immunotolérance : évaluation tous les 3 à 6 mois:Ag HBe, ALT,ADN du VHB ( si rupture de tolérance : PBF)
1 10 102 103 104 105 106 107 108
Copies/ml
Immuno élimination : hépatite chronique ALT élevées
activité
fibrose/cirrhose
Ag HBe
Virus sauvage
Anti-HBe
Virus mutant Pré-C
1 10 102 103 104 105 106 107 108
Copies/ml
Evaluation (biomarqueurs/PBH) Traitement
Yim et Lok .Hepatology 2006,43, S175-81
FIBROTEST ® chez 209 patients ayant une Hépatite chronique B
Myers et al. J Hepatol 2003
0.00 0.10 0.20 0.30 0.40
0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00
0 1 2 3 4
Stade Fibrose (Metavir)
FibroTest
FIBROSCAN chez 170 patients ayant une Hépatite chronique B
Aires sous courbes : ROC IC 95%
METAVIR F2 0.81 ( 0.74-0.86 ) F3 0.92 ( 0.86-0.95 ) F4 0.90 ( 0.81-0.96 )
Marcellin P et al AFEF 2005
Diagnostic non-invasif
Activité
ALT
Fibrose
2 tests non-invasifs concordants ? (Fibrotest et Fibroscan)
Oui : pas de PBH Non : PBH ?
Castéra L et al .Gastroenterogy 2005;128:343-50
971 patients (mai-juin 03)
Porteur I.
Ag HBe(+) Ag HBe(-)
64,4%
12,2%
23,4%
Prévalence des infections par mutants pré-C
Zarski et al ,GCB 2004
Absence de mutation pré-C (n = 42; 14,8 %)
Deux types de mutations (n = 95; 33,6 %)
Mutation du promoteur (n = 99; 27,9 %)
Mutation codon stop (n = 55; 19.4 %) Données non disponibles
(n = 12; 4,2 %)
Etude LAMIVIR / Mutations Pré-Core 283 Patients : 119 Ag HBe + et 164 AgHBe -
Poynard T et Zoulim F. Am J Gastroenterol 2005,100,1970-1980
Histoire naturelle de l’infection à Virus B mutant
Brunetto et al. J Hepatol 2002;36: 263-70
AgHBs +
ADN VHB > 100 000 et transaminases élevées
Ponction Biopsie Hépatique
< A1 et F1 > A2 ou F2
Surveillance Traitement
Consensus 2002
EASL Consensus on Hépatitis B. J Hépatol 2003; 39
Portage inactif
• Ag HBe -, anti HBe +
• ALAT normales
• et ADN du VHB bas (< 105 copies /ml) ou indétectable 2 à 3 fois sur un an
1 10 102 103 104 105 106 107 108
Copies/ml
Yim et Lok .Hepatology 2006,43, S175-81
Portage inactif
Caractérisation virologique
• ADN VHB médian = 1300 cp/ml (200-179 000)
• 16 % = ADN VHB indétectable
• 65% = ADN VHB < 10
4cp/ml
• 98 % = ADN VHB < 10
5cp /ml
• ADN VHB stable chez 97 % des patients
Martinot-Peignoux et al. J Hepatol. 2002; 36:543- 6
N = 85 ; suivi moyen 3 ans (0,5-11)
Cobas Amplicor HBV Monitor (< 200 cp/ml)
Quand la PBH n’est pas utile : porteurs inactifs
• patients antigène HBe - / anti HBe +
• transaminases toujours normales
• faible charge virale < 10
5copies/ml
• pas de co infection delta, C, HIV
• PBF : 65 / 85 patients : lesions minimes
Martinot-Peignoux et al. J Hepatol 2002
Histoire naturelle de 296 porteurs de l’ AgHBs avec un taux d’ALT normal ou presque normal
Fin du suivi AgHBs positif (n=296)
AgHBs negatifs (control)
(n=157)
● Suivi moyen (années)
● Age moyen (ans)
● Décés liés au foie CHC
Cirrhose alcoolique
● Décés non liés au foie
29.3 58
2 (0.6) 1 (0.3) 29 (10)
28.8 57
1 (0.6) – 13 (8)
Manno, Gastroenterology, September 2004
Survie actuarielle
p=0.4618
40 30
20 10
0 100
90 80 70 0
control
Patients AgHBs+
yrs
% Facteur prédictif
de décés
RR 95% CI
• Age
• GGT
• Comorbidités
1.07 3.9 2.6
1.04- 1.11 1.81-8.7
1.2-5.4
Risk of Hépatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Sérum HBV DNA Level
Cumulative incidence of CHC by HBV DNA level N : 3685 patients ( follow up 11.4 yr)
HBV DNA level
<300 (undétectable) 1.3 300 - 9999 1.4 10 000 - 99 999 3.6 1000 000 - 999 999 12.1
>1 million 14.9
AgHBe -, ALT< 45 , sans cirrhose : 80%
Chen CJ, JAMA,2006 , 295, 65-75.
Dépistage du CHC : échographie tous les 6 mois
• Asiatiques > 40 ans
• Africains > 20 ans
• Tous les malades cirrhotiques
• Chez les malades non cirrhotiques , tous ceux qui ont une maladie très active et un taux d’ ADN du VHB élevé
AASLD guideline Hépatology 2005
Réactivation
• 20 à 50 % après chimiothérapie ou immunosuppression ou antiTNFalpha
• Mortalité : 30%
• Le traitement par lamivudine est efficace chez 69% des patients
• La prévention par lamivudine est efficace chez 95% des patients
YEO W et al .Hépatology , 2006, 43, 209-20
JANG JW et al .Hépatology , 2006 ,43, 233-40
Chez tout sujet AgHBs positif
1. Il est recommandé de dépister (anti HBc) puis de vacciner contre l’hépatite B les
membres de l’entourage familial .
2. Il est logique de contrôler l’efficacité
de cette vaccination (titrage de l’anti HBs)
chez les sujets contacts de plus de 25 ans.
Les 10 raisons de se faire dépister (hépatite B et C)
1. J’ai été transfusé avant 1992
2. J’ai essayé des drogues par sniff ou injections 3. J’ai eu une opération majeure
4. J’ai été hospitalisé il y a longtemps 5. Ma mère est porteuse du virus B ou C
6. Mon partenaire est porteur du virus B ou C
7. Un membre de ma famille est porteur du virus B 8. J’ai eu de l’ acupuncture
9. Je me suis fait un piercing ou un tatouage 10. J’ai été incarcéré à un moment de ma vie
1ere journée nationale hépatites 21 janvier 2006