Ronéo 4 UE9 cours 26 1 UE9- Agents infectieux
Pr Delaugerre 12/02/18 17h-18h
Ronéotypeur : Sixtine Fabre Ronéoficheur : Dina Gandour
Cours 26 : Prévention des infections virales
Ce cours est nouveau. Pr Delaugerre a dit qu’elle ne souhaitait pas l’appeler « Vaccin » uniquement pour la dernière diapo, qui est un exemple sur le VIH, sujet sur lequel elle travaille beaucoup.
Cependant 98% des diapo restent sur la vaccination.
Ronéo 4 UE9 cours 26 2 I/. Concept et histoire de la vaccination
A. Concept de la vaccination B. Histoire de la vaccination II/. La vaccination
A. Ses objectifs
B. La réponse anticorps protectrice
C. Les facteurs influençant la réponse vaccinale D. Les différents types de vaccins
III/. La réponse immunitaire
A. Paramètres influençant la réponse immunitaire B. Comment agissent les adjuvants ?
IV/. Efficacité et stratégie vaccinale A. Efficacité vaccinale
B. Stratégies vaccinales
C. Vaccination préventive
D. Les contre-indications
V/. L’immunisation passive
Ronéo 4 UE9 cours 26 3 I/. Concept et histoire de la vaccination
A. Concept de la vaccination
« Nous arrivons dans une génération de médecins où il va falloir réconcilier les docteurs avec la vaccination, car si les docteurs sont réconciliés nous aurons peut-être la chance de réconcilier les citoyens avec la vaccination. Vous avez le devoir en tant qu’étudiants en médecine, non pas forcément d’adhérer, mais de vous intéresser à ça afin de pouvoir argumenter. »
La vaccination est un procédé consistant à introduire un agent extérieur (le vaccin) dans un organisme vivant afin de créer une réaction immunitaire positive contre cet agent.
La plupart du temps, la substance active est un antigène destiné à stimuler les défenses naturelles de l’organisme (le système immunitaire).
Il faut distinguer les vaccins « prophylactiques » (les vaccins classiques, de prévention) des vaccins
« thérapeutiques » (éradication ou contrôle d’une maladie déjà installée, ex : Papillomavirus, VIH).
L’antigène est le plus souvent infectieux, mais il existe aussi des vaccins anti-tumoraux.
B. Histoire de la vaccination
La vaccination est un concept qui a une histoire très ancienne.
Le meilleur modèle reste encore celui de la Variole : maladie très grave due à un poxvirus, strictement humaine, avec 25% de mortalité. Au XVII et XVIIIème siècles (surtout en Chine) on a pratiqué la
« variolisation » : consistait à prélever du pus dans des pustules de variole, et à l’injecter à des gens sains. On a découvert que ces gens ne développaient pas la maladie (il restait cependant un faible taux de mortalité).
Cela a été pratiqué très longtemps, un peu partout dans le monde, jusqu’à la fin du XVIIIème avec l’arrivée de Jenner.
En 1796, Jenner découvre l’effet protecteur de la vaccine (d’où le nom de vaccination).
La vaccine était une maladie de la vache (la variole des vaches), et on a remarqué que les filles de ferme en contact avec les vaches malades étaient protégées. De la même façon, on a prélevé du pus qu’on a inoculé à des enfants sains afin de vérifier si ces derniers développaient la maladie.
Dans les années 50, l’OMS a lancé un grand programme pour la Variole (1958 : programme d’éradication).
Dans les années 70, la Variole devient la première maladie totalement éradiquée (octobre 1977 : dernier cas de variole dans le monde, en Somalie).
II/. La vaccination
A. Les objectifs de la vaccination
On administre un antigène, pour induire une immunité spécifique.
La vaccination mime la réponse immune adaptative primaire (mime la maladie naturelle), d’abord en stimulant la réponse anticorps : les IgM en première attention, puis les IgG. Ce qui va induire des cellules mémoires.
Cette vaccination va alors permettre d’éviter la maladie ou d’atténuer ses manifestations cliniques.
La protection est différée et durable.
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B. La réponse anticorps protectriceLa réponse anticorps est la réponse majeure à la vaccination, c’est celle qu’il va falloir développer, car la protection passe par l’induction d’anticorps neutralisants (persistent plus ou moins longtemps), qui vont pouvoir neutraliser le pathogène quand il rentrera une 2ème fois.
Cette réponse humorale spécifique est mesurable.
- Lors de la première exposition à un antigène vaccinal, la réponse immunitaire est lente et peu spécifique à production d’IgM.
- Lors de nouveaux contacts avec l’antigène (rappels vaccinaux) le délai de réponse se raccourcit et les anticorps atteignent des titres beaucoup plus élevés à IgG plus spécifiques.
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Ce qui est important, c’est la persistance de ce taux élevé d’anticorps (on ne peut pas faire des rappels tout le temps), surtout pour protéger contre des pathogènes ayant un temps d’incubation très court <4 jours.La magnitude (grandeur) de la réponse secondaire permet de protéger contre des pathogènes à durée d’incubation longue >4 jours.
C. Les facteurs qui influencent la réponse vaccinale
L’âge Immaturité du système immunitaire chez le jeune enfant - Jusqu’à 18 mois la réponse humorale est sous-développée à
cause de la présence des anticorps maternels.
Au fur et à mesure, les anticorps de la mère s’en vont, et le système immunitaire de l’enfant prend le dessus.
- Vers 6-9 mois la réponse aux glycoprotéines s’améliore - Vers 12-24 mois la réponse aux polysaccharides s’améliore Immunosénescence chez les personnes âgées : le système immunitaire est vieillissant, il faut re-vacciner.
Les déficits immunitaires Ces déficits, qu’ils soient héréditaires ou acquis, induisent une mauvaise réponse à la vaccination.
+ contre-indication aux vaccins vivants.
Les polymorphismes génétiques En cours de décryptage Le type de vaccin Cf. partie D
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D. Les différents types de vaccinsInfections virales Infections bactériennes Vaccins vivants Rougeole-oreillons-rubéole
Varicelle Rotavirus Fièvre jaune Polio buvable
BCG
Vaccins inertes Inactivés : Polio injectable Grippe injectable Hépatite A Rage
Encéphalite à tiques Encéphalite japonaise
Leptospirose Cholera Coqueluche
Sous-unitaires : Hépatite B Papillomavirus
Hépatite E (non dispo en France)
Typhoïde injectable Haemophilus de type B Pneumocoque
Méningocoque Tétanos Diphtérie
La virulence d’un vaccin est corrélée à son pouvoir immunogène (le fait de stimuler la réponse immunitaire).
Plus on atténue (plus c’est inoffensif), moins c’est immunogène, il faut rajouter des adjuvants.
• Les vaccins vivants atténués :
Atténuation = le pathogène est rendu non pathogène par différents procédés empiriques (passages en cultures).
En le faisant passer en cultures, peu à peu ce virus perd ses capacités pathogènes (on ne sait toujours pas par quel mécanisme le virus perd ce pouvoir pathogène sans perdre sa structure, une étude est en cours).
Ces vaccins peuvent se multiplier dans l’organisme, il n’y a donc pas besoin d’adjuvants, et sont très immunogènes (immunité longue durée avec 1 ou 2 doses), capables d’induire une immunité quasi naturelle.
Ils sont contre-indiqués chez les immunodéprimés et les femmes enceintes.
Lourds à fabriquer, les chaînes de production sont très complexes.
à VZV (varicelle-zona virus), ROR (rougeole-oreillons-rubéole)…
2 systèmes de culture :
- Œufs de poule embryonnés à Grippe, fièvre jaune
- Lignées cellulaires à VZV, ROR, rotavirus, polio, HAV, rage…
Inconvénients : allergies dues aux composants résiduels du milieu de culture, aux conservateurs, stabilisateurs ; et pathogènes contaminant les cultures.
• Les vaccins inertes inactivés :
Bactéries ou virus qui sont cultivés, puis tués et inactivés (par traitement chimique ou chaleur), ils seront incapables de se multiplier seuls. Ils n’ont donc pas les inconvénients des vaccins vivants atténués.
Ils ont des structures conservées des épitopes.
Par contre il n’y a pas de persistance, à cause de l’absence de réplication, cela impose donc des rappels.
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L’immunité sera moins complète et de plus courte durée (plusieurs doses, et adjuvants souvent nécessaires). En particulier : l’immunité sera absente des muqueuses, ce qui pose problème par rapport à la protection/à l’entrée des pathogènes.L’immunogénicité est locale (reconnaissance par les cellules dendritiques des tissus) donc la voie d’administration est importante : SC, IM, ID.
• Les vaccins inertes sous-unitaires :
Ce sont soit des toxines bactériennes inactivées à tétanos, diphtérie Soit des antigènes totaux ou purifiés :
- Vaccin coqueluche acellulaire, grippe
- Polysaccharides capsulaires : les Ac générés permettent l’opsonisation des bactéries et leur phagocytose à pneumocoque, méningocoque
Soit des peptides synthétiques, qui stimulent faiblement le système immunitaire, donc nécessitent des adjuvants à Haemophilus conjugué.
Les 2 vaccins les plus importants en virologie aujourd’hui sont dus au génie génétique, ce sont des antigènes recombinants : seul le/les gènes d’intérêt (les plus immunogènes) des pathogènes sont exprimés, par synthèse et reproduction de l’antigène immuno-dominant.
- Hépatite B : levures ou cellules de mammifères transformées par un plasmide codant l’Ag HBs - HPV : levures ou baculovirus codant L1 et L2 (protéines de capside) qui sont capables d’auto
assemblage.
Avantages à facile à produire, très sécurisé.
Inconvénients à très peu immunogène, donc adjuvants nécessaires, et donc rappels.
III/. La réponse immunitaire
A. Les paramètres influençant la réponse immunitaire La nature de
l’antigène à injecter
- Le plus immunogène possible - Epitopes immuno-dominants
La dose optimale Important de bien choisir la dose, car parfois elle peut introduire de la tolérance : le système immunitaire ne fait rien, il n’est pas stimulé et accepte le pathogène.
La voie
d’administration Permet d’améliorer la prise en charge par les cellules dendritiques qui vont présenter le pathogène au système immunitaire.
- SC et IM : diphtérie, tétanos, polio, coqueluche, ROR, HB - ID : BCG
Cas particuliers…
- Voies moins immunogènes = orale et nasale, car tolérogènes, mais utilisées si c’est la principale voie d’entrée du pathogène.
- Polio oral (Sabin) sous contrôle médical - Rotavirus
Les adjuvants Ils permettent de stimuler le système immunitaire, principalement inné (celui qui va prendre en charge à la voie d’entrée) via l’association PAMPs-PRR (cf. B).
Ils n’ont pas d’effets secondaires.
Le mot adjuvant c’est « qui va permettre de signaler au système qu’il y a un danger, càd tout ce qui est du non soi ».
Nombre d’injections C’est le paramètre le plus difficile à déterminer : combien de fois faut-il injecter le vaccin avec ses adjuvants pour stimuler une réponse immune, pour que la magnitude soit importante, que le taux soit important et qu’il puisse persister ?
Dépend du type de vaccin, du pathogène visé.
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SC : sous-cutanéIM : intramusculaire ID : intradermique
B. Comment agissent les adjuvants ?
Sur la cellule dendritique, il y a ce qu’on appelle des PRR (des récepteurs des cellules de l’immunité innée : cellules dendritiques et macrophages). Ces PRR sont capables de reconnaitre les PAMPs (protéines des pathogènes). Quand le PAMPs rentre en contact avec le PRR, il va pouvoir y avoir présentation au système immunitaire afin d’obtenir une réponse efficace.
Contrairement aux vaccins vivants, les vaccins inertes sous-unitaires ou inactivés sont dépourvus de PAMPs, car ces protéines ont été en partie dénaturées lors du processus d’inactivation. On leur ajoute donc des adjuvants car en activant les PRR, ils permettent de compenser l’absence de PAMPs dans ces vaccins.
L’adjuvant le plus utilisé à sels d’aluminium.
Ronéo 4 UE9 cours 26 9 IV/. Efficacité et stratégie vaccinale
A. L’efficacité vaccinale
C’est le pourcentage de réduction de l’incidence de l’infection dans la population vaccinée, comparée à la population non vaccinée.
Immunogénicité vaccinale à être immunogène c’est être capable de stimuler de façon importante la réponse immunitaire.
Et il n’y a pas toujours de corrélation entre l’immunogénicité et l’efficacité vaccinale : ce n’est pas parce qu’on est très immunogène qu’on a une bonne efficacité vaccinale. Cette efficacité tient beaucoup de la santé publique et du nombre de gens vaccinés. Si le vaccin n’est pas assez diffusé dans la population (cas de la rougeole, dont le vaccin est très immunogène, mais qui n’a pas été assez délivré), la vaccination ne sera pas efficace.
B. Les stratégies vaccinales
Soit on veut faire une immunisation sélective, càd juste protéger les individus à risque (fièvre jaune uniquement pour les voyageurs), soit on fait une vaccination de masse pour :
- Eradiquer (disparition de l’agent infectieux, ex. de la variole)
- Eliminer (disparition de l’agent infectieux dans certaines régions du monde, ex.
Rougeole/rubéole/polio aux USA)
- Contrôler (agent infectieux toujours présent mais qui ne constitue plus un problème de santé publique, ex. du tétanos).
Exemples d’efficacité vaccinale aux Etats-Unis en 2003 (avant/après vaccination)
C. La vaccination préventive
Avant 2018, les 3 seuls vaccins obligatoires en France dans la population générale étaient : Diphtérie, Tétanos, et Polio. Les autres étaient seulement recommandés.
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Il y avait cependant des recommandations particulières pour des individus plus exposés (vaccination contre l’hépatite B pour les patients hémodialysés), ou des individus à risque de faire des formes graves (vaccin de l’hépatite A pour les patients greffés du foie, vaccin de la varicelle pour les enfants immunodéprimés).Il existe aussi des vaccins obligatoires pour le personnel de santé : BCG et hépatite B.
Il y a également la notion importante de vaccination post-exposition : le sujet est en contact avec le pathogène et on veut lui générer une protection :
- Hépatite B : nouveau-né dont la mère est porteuse d’AgHBs, la sérovaccination est impérative - Hépatite A : sujets contacts dans les 14 jours du début des signes du cas index
- Rage : sérovaccination des gens ayant été en contact avec la rage, dans des centres antirabiques agréés.
- VZV et rougeole : dans les 72h suivant le contact, pour éviter des formes graves notamment chez les sujets immunodéprimés.
- Méningocoque C : on vaccine tous les cas contacts.
D. Les contre-indications à la vaccination
De nombreux médecins ont créé de fausses contre-indications pour justifier l’absence de vaccination chez un enfant dont les parents étaient contre.
Les VRAIES contre-indications : - Déficit immunitaire
- Traitement immunosuppresseur, corticothérapie à dose élevée, radiothérapie - Grossesse
- Encéphalopathies, antécédents neurologiques - Maladie maligne évolutive
- Nouveau-nés de mère VIH tant que l’infection n’est pas exclue - COQUELUCHE à affections neurologiques évolutives Les FAUSSES contre-indications :
- Antécédent d’ictère néonatal - Asthme
- Mucoviscidose
- Maladies respiratoires chroniques - Maladies cardiaques congénitales - Syndrome de Down
- Maladies neurologiques non évolutives - Malnutrition
- Prématurité et faible poids de naissance - Néphropathie
- Diarrhée
- Traitement antibiotique - Corticoïdes à faible dose
- Antécédent de coqueluche, rubéole, rougeole, oreillons - Dermatoses et eczéma
- Enfant nourri au sein
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Devant l’insuffisance de couverture vaccinale en France et face à la réapparition d’épidémies, le ministère de la Santé a recommandé en juillet 2017 d’élargir l’obligation vaccinale à 8 vaccins supplémentaires chez les bébés de moins de 2 ans, qui recevront à partir de janvier 2018 obligatoirement les vaccins contre les pathogènes suivants :- Coqueluche - Diphtérie
- Haemophilus influenzae B - Hépatite B
- Méningocoque C - Oreillons
- Pneumocoques - Poliomyélite - Rougeole - Rubéole - Tétanos
Cela ne modifie pas le calendrier vaccinal :
V/. L’immunisation passive
On peut utiliser des immunoglobulines, soit spécifiques d’un pathogène, soit polyvalentes.
La plupart sont issues de plasma humain (mais possible origine équine notamment pour la rage).
Elles confèrent une protection passive (contrairement à la vaccination qui produit une immunisation active), qui est immédiate après l’administration, mais qui sera transitoire.
Généralement en post-exposition on va donner des immunoglobulines et le vaccin, comme ça il y a une protection le temps que le vaccin stimule la réponse immunitaire spécifique (ex : Rage, rougeole, hépatite B).
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Pour finir, « on ne vous posera pas des questions là-dessus mais je trouvais dommage de ne pas vous faire part des nouveautés » à LA GRANDE DÉCOUVERTE DANS LA PRÉVENTION DU VIHLe vaccin du SIDA, ça fait 35 ans qu’on le cherche, vous le sauriez donc s’il existait. Le seul vaccin que nous ayons actuellement n’offre qu’une protection de 30%, ce qui ne permet pas de l’administrer, la recherche vaccinale est toujours en train de chercher des pistes.
Mais en attendant nous avons trouvé un autre moyen : les antirétroviraux (antiviraux du VIH) peuvent être utilisés comme agents de prévention.
Toutes les personnes infectées doivent être traitées, ainsi elles ne sont plus contagieuses. Mais ce qui nous intéresse ici c’est la prévention pour les gens qui ne sont pas encore infectés. Aujourd’hui, grâce à des essais randomisés très puissants, nous avons la preuve que chez des gens sains, la prise d’antirétroviraux permet de protéger de l’infection !
C’est ce qu’on appelle le traitement pré-exposition des personnes non infectées = la PreP.
Tous les essais ont ainsi démontré que la PreP était très protectrice, jusqu’à 85%. Elle est donc recommandée dans tous les pays du monde.
Ce n’est donc pas basé sur l’immunisation, mais sur la prise d’un médicament et le fait qu’il y ait tellement de ce médicament dans l’organisme que quand le virus va arriver, il sera immédiatement inhibé.
Il existe une PreP locale avec des gels, et une forme orale en comprimés (forme recommandée en France, comme une pilule qu’on prendrait tous les jours).
Préparation d’antirétroviraux par voie injectable (avec des injections tous les 3 mois), voire des implants tous les 6 mois.
Cette PreP n’est cependant pas pour tout le monde, elle est réservée aux individus les plus à risque et les plus exposés, il y a un cadre très spécifique pour recommander ce traitement.
Conclusion :
La vaccination reste clé pour un contrôle efficace et global des infections virales.
Le Haut Conseil Santé Publique émet régulièrement des avis : http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapports Informer pour faire adhérer : un site grand public http://vaccination-info-service.fr
