Soutenue publiquement le : jeudi 15 octobre 2020
2019-2020
Mémoire du diplôme d’études spécialisées Spécialité pharmacie hospitalière
Conformément aux dispositions du décret 90-810 du 10 septembre 1990 tient lieu de :
Thèse pour le
Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie
68 Ga-PSMA-11, un nouveau traceur TEP pour l’imagerie du carcinome prostatique : essais de production au sein de la radiopharmacie du CHU d’Angers -- TITRE DE LA THÈSE EN ANGLAIS
BLANDEAU Valentin
Né le 28 septembre 1992 à Le Mans (72)
Sous la direction de M. le Docteur Franck LACOEUILLE
Membres du jury Monsieur le Professeur Frédéric LAGARCE
Monsieur le Docteur Franck LACOEUILLE Monsieur le Docteur Mathieu FRINDEL
Monsieur le Docteur Nicolas ARLICOT Madame le Docteur Aurélie VANNIER Monsieur le Docteur Pierre-Jean MENTION Monsieur le Docteur Ouassim MEDHIOUB
Membres du jury
| Président
| Directeur
| Co-directeur
| Membre
| Membre
| Membre
| Membre
ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT
Je, soussigné Valentin BLANDEAU,
déclare être pleinement conscient que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.
En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire.
Le 21 / 09 / 2020
LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE SANTÉ D’ANGERS
Doyen de la Faculté : Pr Nicolas Lerolle
Vice-Doyen de la Faculté et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric Lagarce Directeur du département de médecine : Pr Cédric Annweiler
PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS
ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine
ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du vieillissement Médecine
ASFAR Pierre Réanimation Médecine
AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine
AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine
AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine
BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine
BELLANGER William Médecine Générale Médecine
BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie
BIGOT Pierre Urologie Médecine
BONNEAU Dominique Génétique Médecine
BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine
BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine
BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
BRIET Marie Pharmacologie Médecine
CALES Paul Gastroentérologe ; hépatologie Médecine
CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine
CAROLI-BOSC François-Xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et cytogénétique Médecine
CONNAN Laurent Médecine générale Médecine
COPIN Marie-Christine Anatomie et cytologie pathologiques Médecine
COUTANT Régis Pédiatrie Médecine
CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine
DE BRUX Jean-Louis Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine
DE CASABIANCA Catherine Médecine Générale Médecine
DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine
D’ESCATHA Alexis Médecine et santé au travail Médecine
DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de réadaptation Médecine
DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine
DUBEE Vincent Maladies Infectieuses et Tropicales Médecine DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine
DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie
DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine
EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie
FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie
FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine
FURBER Alain Cardiologie Médecine
GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine
GARNIER François Médecine générale Médecine
GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine
GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine
GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine
GUILET David Chimie analytique Pharmacie
HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine
HENNI Samir Médecine Vasculaire Médecine
HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine
IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine
JEANNIN Pascale Immunologie Médecine
KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine
LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine
LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie
LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie
LASOCKI Sigismond Anesthésiologie-réanimation Médecine
LEGENDRE Guillaume Gynécologie-obstétrique Médecine
LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine
LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine
LEROLLE Nicolas Réanimation Médecine
LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine
MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie
MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine
MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement et de la
reproduction
Médecine
MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine
MERCAT Alain Réanimation Médecine
PAPON Nicolas Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie
PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie
PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine
PETIT Audrey Médecine et Santé au Travail Médecine
PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire Médecine
PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine
PROCACCIO Vincent Génétique Médecine
PRUNIER Delphine Biochimie et Biologie Moléculaire Médecine
PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine
REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine RICHARD Isabelle Médecine physique et de réadaptation Médecine
RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie
RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et maladies
métaboliques Médecine
ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine
ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la santé Médecine ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie pathologiques Médecine ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique, reconstructrice et
esthétique
Médecine ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie pathologiques Médecine
ROY Pierre-Marie Thérapeutique Médecine
SAULNIER Patrick Biophysique et Biostatistiques Pharmacie
SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie
SCHMIDT Aline Hématologie ; transfusion Médecine
TRZEPIZUR Wojciech Pneumologie Médecine
UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine
URBAN Thierry Pneumologie Médecine
VAN BOGAERT Patrick Pédiatrie Médecine
VENIER-JULIENNE Marie-Claire Pharmacotechnie Pharmacie
VERNY Christophe Neurologie Médecine
WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine
MAÎTRES DE CONFÉRENCES
ANGOULVANT Cécile Médecine Générale Médecine
BAGLIN Isabelle Chimie thérapeutique Pharmacie
BASTIAT Guillaume Biophysique et Biostatistiques Pharmacie
BEAUVILLAIN Céline Immunologie Médecine
BEGUE Cyril Médecine générale Médecine
BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine
BELONCLE François Réanimation Médecine
BENOIT Jacqueline Pharmacologie Pharmacie
BIERE Loïc Cardiologie Médecine
BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine
BOISARD Séverine Chimie analytique Pharmacie
BRIET Claire Endocrinologie, Diabète et maladies
métaboliques Médecine
BRIS Céline Biochimie et biologie moléculaire Pharmacie
CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie Médecine
CASSEREAU Julien Neurologie Médecine
CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire Médecine
CLERE Nicolas Pharmacologie / physiologie Pharmacie
COLIN Estelle Génétique Médecine
DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie
DESHAYES Caroline Bactériologie virologie Pharmacie
FERRE Marc Biologie moléculaire Médecine
FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie Médecine
HAMEL Jean-François Biostatistiques, informatique médicale Médicale
HELESBEUX Jean-Jacques Chimie organique Pharmacie
HINDRE François Biophysique Médecine
JOUSSET-THULLIER Nathalie Médecine légale et droit de la santé Médecine
JUDALET-ILLAND Ghislaine Médecine générale Médecine
KHIATI Salim Biochimie et biologie moléculaire Médecine
KUN-DARBOIS Daniel Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Médecine
LACOEUILLE Franck Pharmacie
LANDREAU Anne Botanique/ Mycologie Pharmacie
LEBDAI Souhil Urologie Médecine
LEGEAY Samuel Pharmacocinétique Pharmacie
LEMEE Jean-Michel Neurochirurgie Médecine
LE RAY-RICHOMME Anne-Marie Pharmacognosie Pharmacie
LEPELTIER Elise Chimie générale Pharmacie
LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Médecine
LIBOUBAN Hélène Histologie Médecine
LUQUE PAZ Damien Hématologie biologique Médecine
MABILLEAU Guillaume Histologie, embryologie et cytogénétique Médecine
MALLET Sabine Chimie Analytique Pharmacie
MAROT Agnès Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie
MESLIER Nicole Physiologie Médecine
MIOT Charline Immunologie Médecine
MOUILLIE Jean-Marc Philosophie Médecine
NAIL BILLAUD Sandrine Immunologie Pharmacie
PAILHORIES Hélène Bactériologie-virologie Médecine
PAPON Xavier Anatomie Médecine
PASCO-PAPON Anne Radiologie et imagerie médicale Médecine
PECH Brigitte Pharmacotechnie Pharmacie
PENCHAUD Anne-Laurence Sociologie Médecine
PIHET Marc Parasitologie et mycologie Médecine
PY Thibaut Médecine Générale Médecine
RAMOND-ROQUIN Aline Médecine Générale Médecine
RINEAU Emmanuel Anesthésiologie réanimation Médecine
RIOU Jérémie Biostatistiques Pharmacie
ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie
SAVARY Camille Pharmacologie-Toxicologie Pharmacie
SAVARY Dominique Médecine d’urgence Médecine
SCHMITT Françoise Chirurgie infantile Médecine
SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie
SPIESSER-ROBELET Laurence Pharmacie Clinique et Education Thérapeutique Pharmacie
TESSIER-CAZENEUVE Christine Médecine Générale Médecine
TEXIER-LEGENDRE Gaëlle Médecine Générale Médecine
VIAULT Guillaume Chimie organique Pharmacie
AUTRES ENSEIGNANTS PRCE
AUTRET Erwan Anglais Médecine
BARBEROUSSE Michel Informatique Médecine
BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie
FISBACH Martine Anglais Médecine
O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine
PAST
CAVAILLON Pascal Pharmacie Industrielle Pharmacie
DILÉ Nathalie Officine Pharmacie
MOAL Frédéric Pharmacie clinique Pharmacie
PAPIN-PUREN Claire Officine Pharmacie
POIROUX Laurent Soins Infirmiers Médecine
ATER
BOUCHENAKI Hichem Physiologie Pharmacie
MESSAOUDI kHALED Immunologie Pharmacie
MOUHAJIR Abdelmounaim Biotechnologie Pharmacie
PLP
CHIKH Yamina Economie-gestion Médecine
AHU
IFRAH Amélie Droit de la Santé Pharmacie
LEBRETON Vincent Pharmacotechnie Pharmacie
REMERC IEMEN T S
A Monsieur le Professeur Frédéric LAGARCEVous me faites l’honneur de présider le jury de cette thèse. Soyez assuré de toute ma reconnaissance et de mon profond respect.
A Monsieur le Docteur Franck LACOEUILLE
Je te remercie de m’avoir accordé ta confiance et confié ce travail. Merci pour ton implication et tes précieux conseils, tant pour cette thèse que dans l’exercice de mon futur métier.
A Monsieur le Docteur Mathieu FRINDEL
Je te remercie d’avoir accepté de juger ce travail. Merci également pour ton aide et ton implication.
A Monsieur le Docteur Nicolas ARLICOT
Je vous remercie d’avoir accepté de faire partie de ce jury de thèse. Soyez assuré de ma reconnaissance et de mes remerciements.
A Madame le Docteur Aurélie VANNIER
Je te remercie d’avoir accepté de faire partie de ce jury de thèse. Merci également pour toutes les connaissances que tu m’as transmises au cours de mes semestres en radiopharmacie ainsi que pour ta disponibilité.
A Monsieur le Docteur Pierre-Jean MENTION
Je te remercie de me faire l’honneur de juger mon travail. Merci pour ta disponibilité et tes conseils.
A Monsieur le Docteur Ouassim MEDHIOUB
Je te remercie pour ton implication dans ce travail et pour toute l’aide que tu m’as apporté au cours de mes deux semestres en radiopharmacie. Ce fût un réel plaisir de travailler avec toi.
REMERC IEMEN T S
A l’ensemble du service de Médecine Nucléaire du CHU d’Angers Merci à vous tous. Cela a toujours été un plaisir de venir travailler avec vous.
A mes « potes du ping »
Arnaud, Max, Bryan, c’est toujours un immense plaisir de vous voir et de faire la fête avec vous ! Vivement les prochaines vacances !
A mes copains pharma et bio
Vincent, Benjam, Charlotte, Raph, Antoine, Seb, Adélie, Julian, Guillaume, Arthur, et tous les autres, que de bons moments passés ensemble ! Merci pour toutes ces années de fac et d’internat mémorables. Et comme je le dis si bien, « c’est pas fini, c’est pas fini » !
A mes amis nantais
Célia, Guigui, Alex, Lulu, Raph, Flo, Gauthier, Elliot, Antho, Vincent, Jean-Charles, … Quelle joie de vous avoir rencontrés pendant mon internat ! Les soirées nantaises sont vraiment les meilleures !
A Aurore et Nicolas
Je vous remercie pour votre soutien pendant toutes ces années, vous avez toujours été un moteur pour moi.
A mes parents
Je vous remercie du fond du cœur pour votre affection, vos encouragements et votre soutien. Vous avez toujours eu confiance en moi. Je n’en serai certainement pas là aujourd’hui sans votre aide, je vous en suis reconnaissant.
A Alicia
Muchas gracias por tu aliento y tu apoyo diario. Esta tesis también es algo tuya !
SOMMAIRE
LISTE DES ABBREVIATIONS INTRODUCTION
PARTIE 1 : CONTEXTE DE L’UTILISATION DES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES DANS L’ADENOCARCINOME PROSTATIQUE
1. L’adénocarcinome prostatique 1.1. Physiopathologie
1.2. Épidémiologie 1.3. Diagnostic
1.3.1. Dépistage – Détection précoce 1.3.2. Diagnostic clinique
a) Signes fonctionnels b) Toucher rectal c) Examen clinique 1.3.3. Diagnostic biologique
a) Dosage du PSA total sérique b) Rapport PSA libre / PSA total c) Autres biomarqueurs
1.3.4. Biopsies et examen anatomopathologique 1.4. Classification TNM – Grade histopronostic 1.4.1. Score de Gleason
1.4.2. Classification TNM 1.4.3. Classification de D’Amico 1.5. Traitement
1.5.1. Surveillance
a) Abstention thérapeutique – Surveillance b) Surveillance active (SA)
1.5.2. Traitements curatifs locaux a) Prostatectomie totale (PT) b) Radiothérapie externe (RTE) c) Curiethérapie faible débit 1.5.3. Traitements alternatifs
a) Ultrasons focalisés à haute intensité (HIFU) b) Cryothérapie
c) Traitement focal
d) Hormonothérapie – Suppression androgénique e) Chimiothérapie et thérapies ciblées
f) Médicaments ciblant l’os 1.6. Suivi et Rechute
1.7. Imagerie
1.7.1. Radiologie médicale a) Échographie
b) Imagerie par résonnance magnétique multiparamétrique (IRMmp) c) Tomodensitométrie (TDM)
1.7.2. Imagerie nucléaire
2. Place actuelle de l’imagerie nucléaire 2.1. La tomoscintigraphie osseuse
2.1.1. Généralités
2.1.2. Intérêt pour la stadification et le bilan d’extension du CaP 2.1.3. Intérêt dans la récidive biochimique
2.1.4. Intérêt dans le cancer de la prostate résistant à la castration 2.1.5. Limites
2.2. La TEP au 18F-fluorure de sodium (18F-FNa) 2.3. La TEP à la 18F-fluorocholine (18F-FCH)
2.3.1. Généralités
2.3.2. Intérêt dans le diagnostic initial et la stadification 2.3.3. Intérêt dans la récidive biologique
2.3.4. Limites
2.4. La TEP à la 18F-fluciclovine 2.4.1. Généralités
2.4.2. Intérêt dans le bilan initial, la stadification et le bilan d’extension 2.4.3. Intérêt dans la récidive biologique
2.4.4. Limites
3. Les nouveaux traceurs en développement 3.1. L’antigène membranaire spécifique de la prostate 3.1.1. Généralités
3.1.2. Les ligands du PSMA a) ProstaScint®
b) Autres anticorps c) Ligands du PSMA 3.2. La TEP au 68Ga-PSMA
3.2.1. Intérêt dans la stadification et le bilan d’extension 3.2.2. Récidive biochimique et CPRC
3.2.3. Comparaison aux autres traceurs TEP 3.2.4. Limites
3.2.5. Théranostique
PARTIE 2 : PRODUCTION DU 68GA-PSMA-11 1. Principe du radiomarquage au gallium 68 1.1. Propriétés physico-chimiques du gallium 1.1.1. Propriétés chimiques du gallium
1.1.2. Propriétés physiques du Gallium 1.2. Les générateurs de gallium 68
1.2.1. Principe du générateur germanium 68 /gallium 68 (68Ge/68Ga) 1.2.2. Matrices
a) Matrices organiques b) Matrices inorganiques 1.3. La complexation du gallium 68 1.3.1. Chimie de coordination du gallium 68 1.3.2. Principe de la chélation
1.3.3. Chélateurs du gallium 68 a) Généralités
b) L’acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7,10-tétraacétique (DOTA) c) L’acide 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacétique (NOTA)
d) L’acide 3- [3- [4- [5- (2-carboxyéthyl) -2-hydroxyphényl] -1,4-bis (carboxyméthylamino) butyl] -4-hydroxyphényl] propanoïque (HBED-CC)
1.4. Paramètres influençant le processus de radiomarquage au gallium 68 1.4.1. Solutions tampons et pH
1.4.2. Température et temps de réaction 1.4.3. Quantité de peptide
2. Contraintes liées à la synthèse du 68Ga-PSMA-11 2.1. Locaux – Enceintes blindées
2.1.1. Radioprotection 2.1.2. Stérilité
2.2. Équipement et matériel de production – Matières premières 2.2.1. Générateur de gallium 68
2.2.2. Éluat de gallium 68 2.2.3. Équipement de synthèse 2.3. Contrôles sur le produit final
3. Essais de production au CHU d’Angers 3.1. Matériel et Méthode
3.1.1. Équipement pour la synthèse du 68Ga-PSMA-11 3.1.2. Processus de synthèse du 68Ga-PSMA-11
3.1.3. Contrôles qualité de la solution finale de 68Ga-PSMA-11 a) Radioactivité volumique et caractères organoleptiques b) pH
c) Identification du 68Ga-PSMA-11 et pureté radiochimique d) Pureté radionucléidique
e) Dosage des endotoxines bactériennes et test de stérilité f) Identification radionucléidique du 68Ga
3.2. Résultats
3.2.1. Synthèse du 68Ga-PSMA-11
a) Activité lors du radiomarquage b) Température lors du radiomarquage
3.2.2. Contrôles qualité de la solution finale de 68Ga-PSMA-11 a) Identification du 68Ga-PSMA-11
b) Pureté radiochimique 3.3. Discussion
3.3.1. Processus de synthèse
3.3.2. Analyse des rendements de marquage 3.3.3. Analyse des contrôles qualité
a) Radioactivité volumique, caractères organoleptiques, pH et pureté radionucléidique b) Identification du 68Ga-PSMA-11
c) Pureté radiochimique
d) Dosage des endotoxines bactériennes et test de stérilité 3.3.4. Perspectives
CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE TABLE DES MATIERES TABLE DES ILLUSTRATIONS TABLE DES TABLEAUX
LISTE DES ABBREVIATIONS
AFU Association française d'urologie AMM Autorisation de mise sur le marché
APCCC Advanced prostate cancer consensus conférence ASN Autorité de sureté nucléaire
ATU Autorisation temporaire d'utilisation BAC Bloc androgénique complet
BPF Bonnes pratiques de fabrication BPP Bonnes pratiques de préparation
CaP Cancer de la prostate, carcinome prostatique, adénocarcinome prostatique CCM Chromatographie sur couche mince
CIRC Centre international de recherche contre le cancer CPG Chromatographie en phase gazeuse
CPnmRC Cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration CPRC Cancer de la prostate résistant à la castration
CSP Code de la santé publique
DOTA Acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7,10-tétraacétique EAU European association of urology
EDTA Acide éthylène diamine tétra acétique FDA Food and drug administration
HBED-CC Acide 3- [3- [4- [5- (2-carboxyéthyl) -2-hydroxyphényl] -1,4-bis (carboxyméthylamino) butyl] -4-hydroxyphényl] propanoïque
HBP Hypertrophie bénigne de la prostate HIFU Ultrasons focalisés à haute intensité
HPLC Chromatographie liquide haute performance IRM Imagerie par résonnance magnétique
IRMmp Imagerie par résonnance magnétique multiparamétrique ISUP International society of urological pathology
LHRH Hormone de libération de la lutéinostimuline MRP Médicament radiopharmaceutique
NOTA Acide 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacétique PEC Prise en charge
PHI Prostate health index
PSA Antigène spécifique de la prostate
PSMA Antigène membranaire spécifique de la prostate PT Prostatectomie totale
RADAR Radiographic assessments for detection of advanced recurrence
RCMI Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle en modulation d'intensité
RECORAD Recommandations pour la pratique de la radiothérapie externe et de la curiethérapie
RTE Radiothérapie externe SA Surveillance active
SFRO Société française de radiothérapie oncologique TDM Tomodensitométrie
TEP Tomographie par émission de positons TFA Acide trifluoroacétique
TR Toucher rectal UV Ultra-violet
ZAC Zone à atmosphère contrôlée
INTRODUCTION
Le carcinome prostatique est aujourd’hui en France le cancer masculin le plus fréquent, représentant près d’un quart des nouveaux cancers incidents annuels [1]. Un toucher rectal suspect ou bien une élévation anormale du taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) constitue généralement les principaux signes de la maladie. Le diagnostic du carcinome prostatique est ensuite affirmé par la positivité des biopsies prostatiques écho- guidées et peut être confirmé par l’imagerie par résonnance magnétique (IRM). Lorsque la maladie est localisée, la majorité des patients diagnostiqués est traitée avec succès par une prostatectomie totale (PT) ou par radiothérapie externe (RTE). Cependant, une partie des patients traités présenteront une récidive biochimique qui se caractérise principalement par une nouvelle élévation du taux sérique de PSA. L’identification précise et rapide de la maladie loco-régionale ou métastatique est donc primordiale car elle peut modifier de manière significative les options de traitement disponibles pour le patient. L’hormonothérapie, les thérapies ciblées ainsi que la radiothérapie interne vectorisée présentent ainsi un intérêt important pour limiter la progression et les complications de la maladie. Cependant, la stratégie thérapeutique à adopter dépend de la précision de l’imagerie pour quantifier l’étendue et la localisation de la maladie. Actuellement, l’imagerie standard pour le cancer de la prostate, outre l’IRM, comprend la tomoscintigraphie osseuse qui permet d’évaluer l’atteinte osseuse [2] ainsi que la tomographie par émissions de positons (TEP) à la 18F- fluorocholine ou bien à la 18F-fluciclovine qui permettent la stadification initiale du cancer de la prostate (CaP) chez les patients à haut risque et la localisation d’une récidive locorégionale ou à distance en cas d’élévation des taux sériques de PSA après traitement [3-4].
Néanmoins, la sensibilité et la spécificité de ces modalités d’imagerie ne sont pas optimales [5-6], notamment dans le carcinome prostatique oligométastatique et dans la récidive biochimique à faible taux de PSA.
L’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) est une glycoprotéine transmembranaire peu exprimée dans la glande prostatique saine mais surexprimée dans 95% des cancers prostatiques [6], son expression étant corrélée à l’agressivité tumorale. Le PSMA est donc une cible de choix dans le carcinome prostatique. Ainsi, de nombreuses molécules se liant au PSMA ont été développées au cours des dernières années, et notamment des molécules radiomarquées. Le ligand le plus étudié et le plus développé
actuellement est le PSMA-11 couplé au gallium 68 via le chélateur HBED-CC, dénommé 68Ga- PSMA-11 (ou 68Ga-PSMA-HBED-CC). L’utilisation de ce médicament radiopharmaceutique en imagerie TEP permet une meilleure détection des métastases du carcinome prostatique primaire ainsi qu’une meilleure détection du carcinome prostatique en récidive biochimique [7-11].
Dans ce contexte, la radiopharmacie du Centre Hospitalier Universitaire d’Angers, en accord avec le service de Médecine Nucléaire, a décidé d’entreprendre la production de ce nouveau traceur TEP pour l’imagerie du carcinome prostatique. Cette thèse a été réalisée dans cet objectif et se compose en deux parties. Dans un premier temps, nous nous intéresserons au carcinome prostatique ainsi qu’à la place actuelle de l’imagerie nucléaire dans cette pathologie, puis nous nous focaliserons sur l’apport de la TEP au 68Ga-PSMA-11.
Dans un second temps, nous verrons les grands principes du radiomarquage au gallium 68 et les contraintes que cela impose. Enfin, nous terminerons cette deuxième partie par la présentation des essais de production du 68Ga-PSMA-11 dans notre service, ainsi que des différents contrôles qualités effectués.
PARTIE 1 : CONTEXTE DE L’UTILISATION DES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES DANS L’ADENOCARCINOME PROSTATIQUE
1. L’adénocarcinome prostatique
La prostate est une glande androgéno-dépendante de l’appareil génital masculin entourant le confluent des voies urinaires et spermatiques. Elle est située dans la cavité pelvienne, sous la vessie, au-dessus du périnée, en avant du rectum et en arrière de la symphyse pubienne. Elle est de couleur blanchâtre à rose pâle, et de consistance élastique.
Chez l’adulte jeune, elle a un volume de 20cm3 et pèse environ 20g. Son volume augmente avec l’âge [12]. Elle a pour fonction principale la production de liquide séminal qui est stocké dans les vésicules séminales et reçoit les spermatozoïdes testiculaires pour former le sperme qui sera expulsé par l’urètre lors des éjaculations. La prostate peut être touchée par trois grandes affections : la prostatite, l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) et l’adénocarcinome prostatique (CaP).
1.1. Physiopathologie
L’adénocarcinome prostatique se développe principalement dans la zone périphérique de la prostate. Du fait de cette localisation à distance de l’urètre, son évolution est, dans la majorité des cas, silencieuse sur le plan clinique jusqu’à un stade avancé de la maladie.
Souvent multifocal, l'adénocarcinome prostatique se développe dans un premier temps à l'intérieur de la glande prostatique, puis prolifère le long des gaines nerveuses et des voies génitales profondes pour envahir les espaces péri-prostatiques et les vésicules séminales.
Enfin, il évolue en donnant des métastases ganglionnaires au niveau des ganglions obturateurs, et des métastases osseuses. Les métastases viscérales sont beaucoup plus rares [13].
1.2. Épidémiologie
L’adénocarcinome prostatique est le cancer le plus fréquent en France avec 50430 nouveaux cas en 2015. Cela représente environ 25% des cancers incidents masculins. Cette incidence n’a cessé d’augmenter jusqu’en 2005, mais depuis quelques années, elle diminue
d’environ 1,4% par an. En France, il est la 3e cause de mortalité par cancer chez l’homme (8115 en 2018) derrière le cancer du poumon et le cancer colorectal [1].
Très rare chez l’homme de moins de 50 ans, il survient dans 66% des cas chez des hommes de plus de 65 ans. L’âge médian au diagnostic est de 68 ans, et l’incidence maximale se situe entre 70 et 74 ans. La mortalité augmente avec l’âge (l’âge médian étant de 83 ans), mais elle diminue depuis les années 90 (-2,8% par an). Cela s’explique notamment par un meilleure dépistage et des traitements efficaces [1]. Bien que l’étiologie demeure inconnue, certains facteurs, en plus de l’âge, sont considérés favorisants :
- l’origine ethnique : les populations africaines, antillaises et afro-américaines sont les populations dans lesquelles l’incidence du cancer prostatique est la plus grande [14] ; - les prédispositions génétiques : 20% des cas sont associés à des antécédents
familiaux ;
- l’alimentation : un apport élevé de graisses animales et de calcium augmenterait l’incidence [15] ;
- les perturbateurs endocriniens : la chlordécone (classée cancérigène possible selon le centre international de recherche contre le cancer, CIRC) serrait en cause dans certains cas [16].
Figure 1 : Taux d’incidence et de mortalité́ en France selon l’année (taux standardisés monde) [17]
Figure 2 : Taux d’incidence et de mortalité́ du CaP selon la classe d’âge en France en 2015 [17]
1.3. Diagnostic
1.3.1. Dépistage – Détection précoce
Le dépistage, qui consiste en la recherche de la maladie de façon systématique dans une population asymptomatique, est très controversé et n’est pas recommandé. Il n’y a pas d’étude pour prouver son interêt sur l’état de santé mais il diminuerait la mortalité spécifique de la maladie [18-19]. En revanche, la détection précoce du CaP, qui consiste en la recherche de la maladie chez un patient asymptomatique, est recommandée et s’applique aux patients en bon état général avec une probabilité de survie supérieure à 10 ans [14].
1.3.2. Diagnostic clinique a) Signes fonctionnels
Dans la majorité des cas, le patient est asymptomatique dans la phase initiale de la maladie. Certains signes fonctionnels peuvent être annonciateurs d’un CaP localement avancé ou métastatique [12;19] :
- troubles urinaires : impériosité urinaire, dysurie, rétention urinaire, brûlure mictionnelle, hématurie ;
- éjaculation douloureuse, troubles érectiles, hémospermie ; - douleurs osseuses rebelles, asthénie inexpliquée, perte de poids.
b) Toucher rectal
Le toucher rectal (TR) est l’examen de première intention. Son objectif est d’apprécier la forme de la glande prostatique et de suspecter un CaP de la zone périphérique en cas d’anomalie. Un TR suspect est une indication à la biopsie prostatique, quel que soit le taux de PSA, afin d’écarter la piste d’un carcinome indifférencié [14]. Le TR recherche un nodule dur, irrégulier, non douloureux, signe d’un envahissement de la capsule, des vésicules séminales ou des organes de voisinage [19]. Cependant, le TR est un test médiocre de diagnostic précoce du CaP puisqu’environ 50% des CaP ne sont pas mis en évidence au début, en lien avec la localisation très périphérique du nodule [13].
c) Examen clinique
Un examen clinique est également effectué afin de rechercher d’autres signes évocateurs du CaP ou d’une complication :
- palpation des fosses lombaires ; - œdème d’un membre inférieur ; - examen neurologique.
1.3.3. Diagnostic biologique
a) Dosage du PSA total sérique
Le PSA est une glycoprotéine appartenant au groupe des kallicréines (Kallicréine Humaine 3 - hK3). C’est un produit sécrété spécifiquement par la prostate en tant que constituant du liquide séminal. Son rôle consiste en la fluidification du sperme et faciliter la mobilité des spermatozoïdes. Sa production est fonction du volume et de l’activité prostatique [12;20]. Une faible fraction du PSA excrété se retrouve dans la circulation sanguine, à des concentrations de l’ordre du nanogramme par millilitre (ng/mL). Dans le sang, une partie du PSA est retrouvée sous forme libre (environ 70%, le PSA libre), l’autre étant liée aux protéines plasmatiques (environ 30%, le PSA complexé). Les tumeurs prostatiques sécrètent des quantités de PSA de façon excessive. Ainsi, les tumeurs bénignes (hyperplasie bénigne prostatique) sécrètent du PSA libre en quantités supérieures, tandis que les tumeurs malignes sécrètent majoritairement du PSA complexé [13]. Le dosage du PSA total est proposé chez l’homme à partir de 50 ans s’il n’a aucun facteur de risque, 45 ans sinon. Le taux de PSA total augmentant physiologiquement au cours du temps, il convient de l’interpreter en fonction de l’âge du patient (cf table 1). Une valeur seuil de 4
ng/mL est généralement admise en dessous de laquelle le taux de PSA est considéré comme normal [12;21].
Table 1 : Taux physiologique de PSA selon l’âge
Le risque de CaP est augmenté avec une valeur élevée du PSA total. Ainsi, pour un taux de PSA supérieur à 10 ng/mL, ce risque est d’environ 50%. Il est de 45 à 50% pour un taux de PSA entre 4 et 10 ng/mL, si celui-ci est associé à TR suspect [13-14]. La densité du PSA (taux de PSA total / volume échographique de la prostate) peut également être mesurée afin d’améliorer la valeur diagnostique dans la tranche 2,5 à 10ng/mL [14]. La vélocité (augmentation linéaire du PSA dans le temps, en ng/mL/an) et le temps de doublement (augmentation exponentielle du PSA, en mois) peuvent être utiles dans le suivi après traitement.
Figure 3 : Interprétation du taux de PSA [12]
b) Rapport PSA libre / PSA total
Bien que non recommandé dans la nomenclature, le taux de PSA libre est dosé dans 39% des cas, quelle que soit la valeur du PSA total [22]. Dans le CaP, le taux de PSA libre est diminué comparativement à l’hyperplasie bénigne de la prostate. Ainsi, un rapport PSA libre / PSA complexé inférieur à 10% est plutôt en faveur d’un CaP ou d’une prostatite, tandis qu’un rapport PSA libre / PSA complexé supérieur à 20% est en faveur d’une hyperplasie bénigne de la prostate.
Âge < 50 ans 50-60 ans 60-70 ans 70-80 ans
Taux < 2,5 ng/mL < 3,5 ng/mL < 4,5 ng/mL < 6,5 ng/mL
c) Autres biomarqueurs
D’autres biomarqueurs (sanguins, urinaires et tissulaires) pourraient être utiles pour le diagnostic de CaP, notamment lorsque le taux de PSA est situé entre 4 et 10ng/mL et que le TR est normal. Ces nouveaux marqueurs permettraient d’adapter la prise en charge et distinguer les formes agressives ou non de CaP [23]. Le Prostate Health Index (PHI) est un test sanguin utilisant la valeur du PSA et du proPSA (précurseur du PSA). Selon une étude multicentrique comparant les performances du PSA, PSA libre, proPSA et PHI chez des hommes subissant une biopsie prostatique en raison d’un taux de PSA sérique entre 4 et 10ng/mL, le PHI est le meilleur prédicteur de CaP [24]. Le 4Kscore est un test sanguin combinant 4 kallicréines. Un score élevé serait en faveur d’un CaP agressif et d’un risque de développer des métastases dans les 20 ans [25]. A l’inverse, un score faible permettrait de différer la biopsie prostatique. Actuellement, il n’y a de consensus concernant les normes d’interprétation de ces nouveaux biomarqueurs, leur utilisation n’est donc pas recommandée en routine.
1.3.4. Biopsies et examen anatomopathologique
Les biopsies prostatiques permettent d’affirmer le diagnostic de cancer de la prostate, et précisent son agressivité. Elles sont indiquées lors d’un TR suspect ou d’un taux de PSA élevé ou en progression. Cet examen est réalisé par voie endoréctale écho-guidée, souvent sous anesthésie locale, parfois générale [14]. Il s’agit d’un examen invasif et douloureux, de faible sensibilité (60%) mais de spécificité excellente (100%) [12]. Cette faible sensibilité s’explique par le fait qu’environ 20% des biopsies sont négatives en raison de la mauvaise localisation du prélèvement.
La série de biopsies initiale standard, en l’absence d’anomalie clinique ou à l’imagerie, consiste en 12 prélèvements répartis sur l’ensemble de la prostate. En cas d’anomalies cliniques ou d’imagerie, des biopsies supplémentaires et/ou ciblées (biopsies sous échographie sur lésions suspectes détectées à l’IRM) peuvent être effectuées. Une deuxième série de biopsies est réalisée, après examen IRM, en cas de persistance de la suspicion de CaP et si la première série a été négative. Le compte rendu anatomopathologique précise [12;19] :
- la localisation des biopsies ; - le grade histopathologique ;
- le nombre et le siège des biopsies positives ;
- l’engainement périnerveux (infiltration ou envahissement de la capsule et des espaces périprostatiques).
1.4. Classification TNM – Grade histopronostic
1.4.1. Score de Gleason
L’histologie du CaP est dans la très grande majorité des cas l’adénocarcinome, le carcinome à petites cellules restant exceptionnel. Il se développe en périphérie de la prostate dans 80% des cas, dans la zone transitionnelle dans 15% des cas et dans la zone centrale pour 5% des cas [12]. La structure histologique du cancer de la prostate varie des formes différenciées (cellules cancéreuses ressemblant aux cellules saines), dites de grade 1, aux formes les moins différenciées (cellules cancéreuses présentant beaucoup de caractères atypiques par rapport aux cellules saines), dites de grade 5. Plusieurs grades peuvent se rencontrer au sein d’un même tissu.
Le score de Gleason est un score histopronostique, c’est le facteur pronostic principal du CaP. Il caractérise le degré de différentiation tumoral et définit son agressivité. Il est obtenu en additionnant les 2 grades histologiques les plus représentés [26-27]. Le score de Gleason doit être évalué avant toute hormonothérapie, curiethérapie, radiothérapie externe [27].
Table 2 : Score de Gleason
La conférence de consensus de l’International Society of Urological Pathology (ISUP) 2014 a établi une nouvelle classification en fonction du score de Gleason [28-29]. Les recommandations actuelles sont d’utiliser cette classification en mentionnant le score de Gleason.
Score ≤6 CaP bien différencié et de bon pronostic.
Score de 7 CaP moyennement différencié pouvant se reclasser en 2 formes, les 3 + 4 et les 4 + 3 ayant une agressivité différente.
Score de 8 à 10 CaP peu différencié, de mauvais pronostic.
Table 3 : Classification ISUP
1.4.2. Classification TNM
La classification TNM est le système international de stadification des cancers selon leur extension anatomique. Elle prend en compte la taille de la tumeur primitive (T), l’envahissement ganglionnaire (N), et la présence ou non de métastases (M). Les critères TNM sont ensuite combinés pour définir 4 stades du CaP (cf table ci-dessous).
Table 4 : Stadification TNM
1.4.3. Classification de D’Amico
Le score de Gleason, associé au stade TNM et au dosage du PSA, permet de définir une classification en 3 groupes en fonction du risque de progression du CaP localisé, la Classification de D’Amico [12]. Cette classification permet de définir la stratégie thérapeutique à adopter.
Table 5 : Classification de D’Amico
ISUP Groupe 1 Score de Gleason 6 ISUP Groupe 2 Score de Gleason 7A (3+4) ISUP Groupe 3 Score de Gleason 7B (4+3) ISUP Groupe 4 Score de Gleason 8 ISUP Groupe 5 Score de Gleason 9 et 10
CaP localisé T1-N0-M0 ou T2-N0-M0
CaP localement avancé T3-N0-M0 ou T4- N0-M0 : extension extracapsulaire sans envahissement ganglionnaire ni métastases
CaP avec atteinte
ganglionnaire pelvienne Tout T – N1 – M0 : envahissement des ganglions lymphatiques sans métastases CaP métastatique Tout T – Tout N – M1 : métastases à distances
Risque faible PSA ≤ 10 ng/mL, et score de Gleason ≤ 6, et stade clinique T1c ou T2a
Risque intermédiaire PSA entre 10 et 20 ng/mL, ou score de Gleason 7, ou stade clinique T2b
Risque élevé PSA > 20 ng/mL, ou score de Gleason > 7 (8, 9 ou 10), ou stade clinique T2c
1.5. Traitement
Un diagnostic de CaP n’entraine pas forcément une thérapie curative. Il s’agit d’une évaluation au cas par cas en fonction des caractéristiques du cancer (stade, évolution, degré d’agressivité), de l’âge et des comorbidités du patient. Pour bénéficier d’un traitement curatif, l’espérance de vie doit être supérieure à 10 ans [12]. En 1998, Albertsen et al. a montré que la mortalité spécifique du CaP était corrélée au grade tumoral : pour un score de Gleason inférieur à 6, le risque de décès dans les 15 ans suivant le diagnostic est minime ; pour un score supérieur à 6, le risque de décès par CaP lorsque les patients sont traités de manière conservatrice est élevé [30].
1.5.1. Surveillance
a) Abstention thérapeutique – Surveillance
L’abstention thérapeutique concerne les patients ayant un CaP localisé mais dont la probabilité de survie est limitée à causes des comorbidités [14]. Cette abstention consiste en une gestion conservatrice jusqu’à la progression clinique de la maladie, un traitement palliatif étant ensuite mis en place [31].
b) Surveillance active (SA)
L’objectif de la SA est la réduction du sur-traitement chez les patients ayant une forme indolente et dont le risque évolutif est très faible. Le traitement sera débuté lors de l’apparition des symptômes d’extension tumorale. L’étude PIVOT [32] rapporte qu’il n’y a aucune différence significative de survie spécifique ou globale, après un suivi médian de 10 ans, entre la surveillance active et la prostatectomie, chez les patients atteints d’un CaP localisé, avec un risque évolutif faible et un taux de PSA inférieur à 10ng/mL. Les recommandations européennes s’appuient sur les critères établis par le John Hopkins Hospital définissant le CaP à très bas risque par un taux de PSA inférieur à 10ng/mL, un score de Gleason inférieur ou égal à 6, avec moins de trois biopsies positives et dont l’envahissement tumoral est inférieur à 50%. Lorsqu’un de ces critères n’est plus respecté, il convient d’initier le traitement [33]. De même, un consensus pour la sortie de la SA existe dès lors qu’il y a apparition d’un grade 4 ou plus sur les biopsies de contrôles. Le suivi de la surveillance active s’effectue par des mesures du taux de PSA et de sa cinétique (temps de
doublement) tous les 3 à 6 mois, des touchers rectaux tous les 6 à 12 mois et un contrôle histologique par de nouvelles biopsies entre 3 et 24 mois [31;34].
1.5.2. Traitements curatifs locaux a) Prostatectomie totale (PT)
La PT est l’un des traitements de référence chez les patients atteints d’un CaP localisé ou localement avancé éligibles au traitement curatif. Elle est également indiquée dans les tumeurs à risque intermédiaire et peut être envisagée dans les tumeurs à haut risque en association avec un traitement multimodal. C’est l’option de traitement la plus fréquemment utilisée, principalement pour les tumeurs intra-capsulaires [35]. Néanmoins, cette option est discutée après 70 ans du fait d’une diminution de la balance bénéfice/risque.
La PT consiste en l’ablation totale de la prostate et des vésicules séminales tout en conservant la fonction urinaire et érectile [36]. Un curage ganglionnaire (exérèse des ganglions ilio-obturateurs, iliaques internes et iliaques externes bilatéraux jusqu’à la bifurcation iliaque) peut être effectué. Ce curage est recommandé en cas de tumeurs à haut risque ou à risque intermédiaire [37], optionnel sinon [35]. L’efficacité de la PT est évaluée par un taux de PSA indétectable (inférieur à 0,1ng/mL) un mois après l’intervention.
Historiquement, la PT s’effectuait par voie ouverte rétropubienne ou périnéale. Elle est aujourd’hui réalisée de plus en plus par laparoscopie transpéritonéale ou extrapéritonéale, robot assistée ou non [35]. Aucune voie d’abord n’a montré de supériorité en terme de contrôle carcinologique et de conservation des fonctions urinaires et érectiles, les deux complications périopératoires majeures [38-40].
L’hormonothérapie néo-adjuvante n’est pas recommandée, elle n’apporte pas d’amélioration de survie globale ou spécifique [41]. L’hormonothérapie adjuvante se discute pour les patients ayant un envahissement ganglionnaire, au stade pN1 uniquement [35].
b) Radiothérapie externe (RTE)
La RTE consiste en l’irradiation locale de la prostate et des vésicules séminales par une dose allant de 74 à 80 Gy. Les recommandations pour la pratique de la radiothérapie externe et de la curiethérapie (RECORAD) établies par la Société Française de Radiothérapie Oncologique (SFRO) détaille les modalités de réalisation [42]. La radiothérapie conformationnelle tridimentionnelle en modulation d’intensité (RCMI) est la référence en matière de radiothérapie externe [31]. Elle permet d’augmenter la dose délivrée et d’irradier
de plus grands volumes, sans augmentation de la toxicité digestive, urinaire et érectile, et montre un meilleur contrôle du cancer sur le long terme par rapport à la radiothérapie conventionnelle [43]. L’efficacité de la RTE s’objective par la décroissance du taux de PSA 18 à 24 mois après traitement. Celui-ci devient généralement inférieur à 1 voire 0,5ng/mL [13].
La radiothérapie adjuvante après prostatectomie totale peut être proposée suivant le risque de récidive au niveau de la pièce opératoire. Cette option semble intéressante pour les stades pT3 / pTxR1 sur la survie sans progression biologique [44-46] et bien tolérée. Une radiothérapie de rattrapage peut également être réalisée après prostatectomie totale lors d’une rechute biochimique, seulement si le taux de PSA reste inférieur à 0,5ng/mL.
Son utilisation en traitement palliatif est possible, notamment en cas de métastases osseuses symptomatiques [35]. Elle peut également être associée à une hormonothérapie de courte durée (6 mois) ou de longue durée (18 à 36 mois), respectivement dans les cancers à risque intermédiaire et à haut risque.
c) Curiethérapie faible débit
La curiethérapie faible débit est une alternative thérapeutique à la PT et la RTE. En France, il s’agit de l’implantation d’un grain d’iode 125 dans la prostate [47]. Les indications de la curiethérapie sont les tumeurs à faible risque de D’Amico, les tumeurs à risque intermédiaire dans certaines situations (un taux de PSA situé entre 10 et 15ng/mL ou bien un score de Gleason 3+4 après bilan IRM pour éliminer une extension extra capsulaire). Les résultats carcinologiques sont similaires à la PT et la RTE avec un contrôle biochimique à 10 ans de 90% pour les tumeurs de faible risque [47]. Les effets indésirables sont d’ordres urinaires et sexuels. Toutefois, un volume prostatique supérieur à 50mL, un trouble obstructif urinaire sévère ou un nombre de biopsies positives supérieur à 50% sont des contre-indications à la curiethérapie [48].
1.5.3. Traitements alternatifs
a) Ultrasons focalisés à haute intensité (HIFU)
Le traitement par HIFU s’effectue par voie transrectale, sous échographie, et sous anesthésie locale ou générale. Elle entraine une nécrose tissulaire prostatique par effet thermique et cavitation. Cette technique non chirurgicale est utilisée en France dans le cadre d’un essai clinique observationnel pour le traitement de CaP localisés et de CaP récidivants localement après RTE. Elle est réservée [35] aux patients de plus de 70 ans, ayant une
espérance de vie supérieure à 7 ans, un score de Gleason inférieur ou égal à 7, un taux de PSA inférieur à 15ng/mL, un volume prostatique inférieur à 50mL, et moins de 4 zones prostatiques sur 6 atteintes. Une méta-analyse comparant les données de 4000 patients conclue à une survie sans maladie à un an inférieure à celle de la RTE mais une survie sans maladie à trois ans supérieure [49].
b) Cryothérapie
La cryothérapie est utilisée dans la récidive locale après RTE. La congélation (-40°C) du tissu prostatique entraine une dénaturation protéique, et donc une rupture de la membrane cellulaire et des microthromboses vasculaires avec apoptose [14;35]. Il s’agit d’une alternative aux traitements de référence en cours d’évaluation, s’effectuant sous anesthésie générale ou locale, et uniquement dans le cadre de protocoles cliniques. Les critères d’accession au traitement sont une tumeur de faible risque évolutif ou de risque intermédiaire, un volume prostatique inférieur à 40 mL, un taux de PSA inférieur à 20 ng/mL, un CaP localisé, et un score de Gleason strictement inférieur à 7 [50]. Devant le peu de données d’efficacité et de tolérance, ce traitement n’est pas recommandé mis à part en cas de contre-indication aux autres techniques [49].
c) Traitement focal
Le traitement focal est une méthode de traitement ciblée (seules les zones de biopsies positives sont traitées) et peu invasive dont l’avantage est de réduire de manière importante les principales complications des traitements plus radicaux tels que la prostatectomie totale ou la radiothérapie externe. Elle est encore en évaluation, le recul clinique étant jugé insuffisant [14]. Les moyens utilisés sont les suivants : HIFU, cryothérapie, curiethérapie, radiofréquence (champs électromagnétiques situés entre 300khz et 300mhz), électroporation (passage de courant électrique intra-prostatique entrainant l’apoptose), laser avec ou sans photosensibilisant.
d) Hormonothérapie – Suppression androgénique
L’hormonothérapie est un traitement palliatif indiqué dans le CaP localement avancé ou métastatique. L’objectif est l’andropause. La testostérone étant nécessaire au développement du tissu prostatique (bénin ou malin), son faible taux sanguin entrainera une apoptose cellulaire prostatique. L’obtention d’une testostéronémie inférieure à 50ng/mL est nécessaire, un seuil optimal de 20ng/mL devant être envisagé [51].
L’inhibition androgénique au niveau des cellules cibles peut être obtenue selon 3 possibilités [13] :
- par la castration, principalement chimique avec des agonistes (triptoréline, leuproréline, goséréline) ou antagonistes (dégarelix) de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH), plus rarement chirurgicale : gold standard, elle supprime la synthèse des androgènes testiculaires ;
- par les anti-androgènes, stéroïdien (cyprotérone) ou non stéroïdien (bicalutamide) : ils agissent par compétition au niveau des récepteurs androgéniques des cellules cibles ;
- par le bloc androgénique complet (BAC) : il combine la castration et l’action anti- androgénique.
Il est recommandé d’instaurer un traitement hormonal immédiatement au diagnostic des formes métastatiques pour limiter la progression et la complication [52-53]. En revanche, le blocage androgénique complet par des agonistes de la LHRH et anti-androgènes n’a pas d’indication systématique car il peut être responsable d’une altération de la qualité de vie [54]. Les anti-androgènes seuls n’ont pas d’indication dans les formes métastatiques.
Aussi, dans le but de limiter l’effet flare-up (augmentation transitoire de la testostéronémie suite à l’injection d’agonistes de la LHRH), des anti-androgènes sont généralement prescrits les 15 premiers jours du traitement. Les effets indésirables de l’hormonothérapie sont liés à la suppression androgénique et au déséquilibre de la balance androgène-œstrogène. Ce sont principalement des troubles érectiles, des bouffées de chaleur, une ostéoporose, une gynécomastie, et des troubles généraux (diabète, cholestérol, hypertension artérielle).
L’efficacité de l’hormonothérapie est transitoire, l’échappement hormonal étant inévitable après quelques mois ou années de traitement. Cette perte d’hormono-sensibilité entraîne le passage au stade de cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC).
Selon les recommandations européennes [55], le CPRC est défini par une testostéronémie inférieure à 0,50ng/ml, un arrêt de l’anti-androgène de plus de quatre semaines (six semaines pour le bicalutamide) ainsi que l’un des deux critères suivants :
- progression biochimique : trois augmentations consécutives du PSA à une semaine d’intervalle entrainant deux augmentations de 50% au-dessus du Nadir et un taux de PSA supérieur à 2 ng/ml ;
- progression radiologique : apparition de nouvelles lésions (soit deux lésions osseuses ou plus à la scintigraphie osseuse ou une lésion des tissus mous à l’aide des critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides).
Une progression symptomatique seule ne permet pas de conclure à un CRPC.
Pour répondre à cet échappement thérapeutique, de nouvelles molécules dites de 2e génération (abiratérone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide) ont été développées permettant un meilleur contrôle de la progression tumorale et une amélioration de la survie globale, des symptômes et de la qualité de vie. L’abiratérone est un inhibiteur sélectif de la synthèse des androgènes par blocage irréversible du cytochrome CYP17, utilisé en association avec la prednisone. Son efficacité en pré-chimiothérapie [56] et post- chimiothérapie [57] a été démontrée. L’enzalutamide est un inhibiteur des récepteurs aux androgènes. Il a une meilleure affinité pour le récepteur aux androgènes que les anti- androgènes de 1ère génération et ne possède pas d’effet agoniste. Son efficacité en pré- chimiothérapie [58] et post-chimiothérapie [59] a également été démontrée. L’apalutamide est un anti-androgène de structure semblable à l’enzalutamide.
e) Chimiothérapie et thérapies ciblées
Dans l’adénocarcinome prostatique métastatique, un traitement en 1ère ligne par docétaxel administré toutes les trois semaines combiné à l’hormonothérapie est recommandé [60]. En cas de mauvaise tolérance, une diminution de posologie est envisageable afin de diminuer les effets indésirables de grade 3 et 4 [61]. L’âge n’est pas une contre-indication au docétaxel mais une surveillance étroite ainsi qu’une attention aux comorbidités est nécessaire chez les patients âgés [62]. Le docétaxel possède également l’indication dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Il permet une amélioration de la survie, du contrôle de la douleur, du taux de PSA et de la qualité de vie [63]. La mise en place du traitement doit être précoce chez le patient symptomatique, et à discuter chez le patient asymptomatique. Un traitement de 2e ligne par cabazitaxel dans les cancers résistants au docétaxel a montré une meilleure survie globale que la mitoxantrone [64] mais était associé à des effets indésirables de grade 3 et 4 plus importants, notamment une toxicité hématologique. Récemment, un essai multicentrique de phase 2 a conclu que l'olaparib avait une activité anti-tumorale dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec des aberrations du gène DDR [65].
