Approche documentaire :
Comment obtenir une molécule énantiopure ?
Il n’est pas possible de séparer des énantiomères par des méthodes classiques de séparation car leurs propriétés physico-chimiques mises en jeu dans ces techniques sont identiques. On se propose d’étudier différentes techniques de séparation des énantiomères. À l’aide des documents suivants, répondre aux questions posées.
Problématique : Depuis 1992, la Food and Drug Administration encourage la commercialisation de principes actifs sous forme d’énantiomères purs : pourquoi ? Comment procéder pour obtenir un énantiomère pur ?
Document 1 : Médicaments les plus vendus dans le monde
Document 2 : L’affaire du thalidomide – une prise de conscience de l’importance de la chiralité
La thalidomide a été utilisée pour la première fois à la fin des années 1950 comme sédatif et a ensuite été prescrite dans le monde entier à des milliers de femmes enceintes afin de faciliter leur grossesse. Malheureusement, cette molécule s’est révélée être à l’origine de malformations chez certains nouveau nés (absence de bras ou de jambes) et on estime à 10000 le nombre de victimes liées à l’ingestion de ce soi-disant médicament.
La thalidomide présente un seul centre chiral et possède donc deux énantiomères. A la fin des années 1950, celle-ci était vendue sous forme racémique et on ne savait pas encore que les deux stéréoisomères avaient des effets différents sur le corps humain. On sait maintenant qu’un des énantiomères est un sédatif puissant, tandis que l’autre est tératogène (cause des malformations chez les foetus).
Document 2 : Pasteur et l’acide tartrique : La cristallisation spontanée
L’acide tartrique existe sous la forme de deux énantiomères, l’un étant présent dans de nombreux fruits (notamment le raisin), l’autre étant bien plus rare. Cet acide est très important du point de vue historique puisqu’en 1848, Louis Pasteur réussit à séparer mécaniquement ces deux énantiomères à partir d’un mélange racémique (du latin racemus, grappe de raisin).
Effectivement, il remarqua que lors de la cristallisation du racémique, deux types de cristaux se formaient. Il réussit alors à les séparer en les triant manuellement. Lorsque les cristaux sont bien formés, le processus de séparation, appelé ici tri, peut être rapide. Après dissolution dans l’eau, il mesura leur pouvoir rotatoire et conclut que ces deux types de cristaux étaient énantiomères les uns des autres : une des formes était l’acide (+)-tartrique, tandis que l’autre était la forme lévogyre. De son observation, Pasteur déduisit que si les cristaux étaient chiraux, les molécules les composant devaient être elles-mêmes chirales.
Document 4 : Propriétés biologiques et stéréochimie
En biochimie, de nombreuses transformations (intervenant dans la perception des odeurs, dans l’action thérapeutique d’un principe actif de médicaments, etc) font intervenir la fixation d’un substrat sur un site actif spécifique d’une prtéine.
Les sites actifs spécifiques ont une structure tridimensionnelle bien définie, car ils sont formés par l’enchainement d’acides aminés naturels, chiraux pour la plupart. L’étude de l’interaction substrat/site actif permet de comprendre pourquoi deux stéréoisomères n’ont pas la même activité biologique. Souvent, les énantiomères, diastéréoisomères et certaines conformations d’une molécule réagissent de façon différente dans un environnement biologique dont la structure est définie et induisent des réponses biologiques différentes.
Document 5 : Dédoublement d’un mélange racémique
Le dédoublement d’un mélange racémique est une méthode qui permet à partir d’un mélange racémique de séparer les énantiomères qu’il contient. C’est encore Pasteur qui met au point le premier dédoublement en 1853.
Il est possible de réaliser le dédoublement de l’acide mandélique racémique en le faisant réagir avec la cinchonine (réactif chiral naturel, voir figure 3), ou n’importe quelle amine chirale
L’équation de la réaction du mélange racémique d’acide mandélique avec une amine chirale est présentée ci-dessous.
On obtient un mélange de deux sels (I et II)
La plupart des synthèses de molécule aboutisse à un mélange racémique qu’il s’agit ensuite de dédoubler pour obtenir uniquement l’énantiomère voulu. Il existe à l’heure actuelle de nombreux choix d’agents en fonction du racémique à dédoubler.
Document 6 : Synthèse asymétrique
La synthèse d’espèces chirales a été et demeure un objectif majeur de la chimie de synthèse.
Voici un exemple de synthèse asymétrique développé par la société Monsanto afin de synthétiser la L-DOPA, précurseur de dopamine utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson. La chiralité de cette réaction provient d’un catalyseur asymétrique à base de rhodium.
La synthèse asymétrique consiste à synthétiser directement le bon énantiomère du produit et non le racémique qu’il faudrait ensuite dédoubler. La voie de synthèse classique, partant en générale d’une matière première achirale donnerait un mélange racémique. Pour orienter la synthèse vers la formation majoritaire d’un énantiomère on introduit une source de chiralité soit à l'aide d'un auxiliaire chiral qui est temporairement lié au substrat, d’un réactif chiral ou d’un catalyseur chiral
Explicitons cette méthode à l’aide d’exemples
La synthèse asymétrique a connu au cours de ces dernières années, un développement considérable et a donné lieu à de nombreuses applications industrielles telles que la synthèse des acide aminés, des antibiotiques, des phéromones, etc.
La synthèse asymétrique est de plus en plus utilisée sur le plan académique lors de l’élaboration de molécules complexes. Elle rend aussi de réels services dans l’industrie pharmaceutique pour la préparation rapide d’échantillons des deux énantiomères nécessaires aux premiers essais biologiques.
Par contre, les synthèses asymétriques sont généralement délicates à mettre au point.
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Questions sur les documents :
A partir des documents, répondre aux questions suivantes :
1) Pourquoi est-il nécessaire dans l’industrie pharmaceutique de savoir isoler un énantiomère ?
2) La méthode de Pasteur proposée dans le document 2 est-elle à votre avis une méthode fréquente ? Pourquoi ?
3) Expliquer brièvement pourquoi on ne peut pas séparer directement les deux énantiomères de l’acide mandélique dans le document 5
4) Proposer une méthode pour séparer les sels I et II du document 5.
5) A l’aide du document 5, expliquer comment on peut séparer deux énantiomères d’un mélange racémique (appelé dédoublement d’un mélange racémique). Expliquer en particulier l'importance du concept de diastéréoisomérie dans ce procédé de dédoublement. On pourra résumer la démarche sous forme de schéma (à compléter) :
6) Au vu de la réaction proposée dans le document 5 sur la L-DOPA, Expliquer en quoi la synthèse asymétrique est plus économique que le dédoublement d’un mélange racémique après son obtention
? Quelle est la source d’asymétrie dans cette réaction ?
7) Quel est l’excès énantiomérique d’un mélange racémique ? d’un mélange comportant un énantiomère pur ?
