000 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 24 août 2010 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 23 février 2011 463 Pour Darwin, la notion de sélection na
turelle allait de pair avec celle de sé
lection sexuelle. En effet, il ne pouvait expliquer la première, sans justifier que c’est la seconde qui permettait la présence de caractères semblant défavorables à la survie mais avantageux pour la reproduc
tion. Le dimorphisme sexuel pouvait ainsi être vu comme le développement de carac
tères propres aux mâles, et sur la base des
quels une compétition entre eux pouvait se produire, ou bien comme des caractères choisis par la femelle voulant se reproduire.
On parle actuellement du dimorphisme sexuel, comme l’expression phénotypique de processus complexes dans lesquels on trouve comme déterminants et partenaires, les chromosomes, les gènes, les gonades, les hormones et l’environnement. La déter
mination sexuelle mâle/femelle peut pourtant échouer et l’une des manifestations en est les désordres de la différenciation sexuelle (DSD : Disorders of sexual differentiation).1
Le chromosome X compte plus de 3000 gènes codant pour des protéines alors que le chromosome Y en compte moins de 50.
Celuici porte par ailleurs de grandes régions répétitives d’ADN dont la fonctionnalité n’est pas certaine. Il représente, en nombre de gènes moins que 0,2% du génome (avec une estimation du génome humain de 25 000 gènes environ). On a pu retracer la dégéné
rescence progressive, ou perte génique, du chromosome Y au cours des derniers millions d’années. Les autres gènes auraient été progressivement perdus par manque de recombinaison et crossing-over du chromo
some Y qui n’a pas d’homologue pour s’ap
parier lors de la méiose, donc pas de renou
vellement possible lors de l’accumulation d’accidents géniques. Ont été retenus à travers l’évolution, les gènes impliqués dans
la spermatogenèse, la fertilité, et le gène SRY pour la détermination sexuelle mâle.
Bien sûr, la perte de ces gènes serait in
compatible avec la transmission du chro
mosome Y, d’où pression de sélection pour leur maintien.
On définit la «maleness» ou masculinité, et son génotype, comme l’association d’un caryotype 46, XY, avec l’intégrité des gènes et voies biologiques intervenant dans la dé
termination et la différenciation sexuelle des gonades, et le phénotype masculin résultant de la production hormonale des gonades différenciées. On peut alors comprendre que des variations du nombre des chromo
somes sexuels, telles que 46, XXY, 46, XYY constituent pour la classification utilisée ac
tuellement des pathologies de la différen
ciation sexuelle. L’incidence de ces varia
tions numériques des chromosomes sexuels est grande puisque pour 46, XXY, elle repré
sente 1/600 naissances mâles, et pour 46, XYY : 1/1000 naissances mâles.
Si l’on part de la définition de la masculi
nité cidessus : un homme avec des chro
mosomes sexuels X en plus ou en moins présente bien un DSD. Donc, si l’on prend un homme avec un manque partiel du chro
mosome Y, s’agitil aussi d’un DSD ? Où s’arrête la définition de l’intégrité du caryo
type ? De fait, les microdélétions du chro
mosome Y (AZFa,b,c) représentent environ 6% des infertilités masculines avec oligo
asthénotératospermie et 14% des azoo
spermies. Selon où s’arrête la définition, en termes de fraction chromosomique, il s’agit donc d’hommes avec un DSD. En considé
rant que l’infertilité masculine est en cons
tante augmentation, avec, comme rapporté récemment, approximativement 20% des hom mes jeunes ayant des spermogram
mes considérés comme patho logiques, on s’achemine vers une importante proportion d’hommes présentant des DSD.
De même, le cryptorchidisme, classé comme DSD, concerne 1/100 naissances environ. Il a été constaté que son incidence est en augmentation, avec des fréquences
deux à trois fois plus élevées qu’il y a 50 ans. Les effets épigénétiques de facteurs environnementaux, sur la période embryon
naire du développement gonadique, sem
blent impliqués dans l’évolution de l’inciden
ce de cette pathologie, comme par ailleurs de celle de l’hypospadias (incidence 5/1000 naissances mâles environ), également clas
sé DSD.
La fréquence des DSD progresse. Le di
morphisme sexuel s’atténuetil ? La mascu
linité se féminisetelle ? Ou alors sommes
nous dans un système avec une certaine flexibilité, qui comprendrait des «zones gri
ses» de variations du développement sexuel ? Certains prédisent la fin proche du dimor
phisme sexuel dans notre espèce.
Le dimorphisme sexuel, encore d’un point de vue génétique, peut aussi être évalué ainsi : si l’on prend un très grand nombre de transcrits ARN des gènes, que l’on analyse leur ni
veau sur un certain nombre de sites tissulaires différents, et que l’on compare le mâle à la femel le, on obtient un pourcentage de différen ces de transcription tissulaire qui correspond, entre le mâle et la femelle, au pourcentage de dimorphisme. Chez la souris,2 23 000 transcrits ARN ana lysés sur différents tis
sus ont montré qu’un des dimorphismes les plus importants se trouvait au niveau du foie (70% des transcrits à niveaux différents), et l’un des moin dres dans le cerveau (14%).
70 à 95% des gènes sexuellement dimor
phiques démontraient des changements inférieurs à 1,2 x dans les tissus. Les diffé
rences observées correspondaient le plus probablement aux effets différentiels des hormones gonadiques (mâle versus femelle), ou de gènes directement impliqués/média
teurs dans la différen ciation sexuelle. Par ailleurs, non seulement le chromosome X mais certains autosomes contenaient un bon nombre de gènes à trans cription dimorphi
que, ce qui signifie bien sûr que l’utilisation des chromosomes sexuels, et leur intégrité pour définir la masculinité/féminité/DSD, n’est pas un critère biologi que clair.
Si l’on résume : chromosome Y : moins de 50 gènes, moins de 0,2% du génome.
Caryotype : 22 autosomes et 1 X. La contri
bution du Y en gènes est donc quantitative
ment négligeable, y compris en cas de Y
La fin du dimorphisme sexuel est-elle programmée ?
réflexion
A. Paoloni- Giacobino F. Ansermet
Dr Ariane Paoloni-Giacobino Service de médecine génétique Pr François Ansermet
Service de psychiatrie des enfants et adolescents
HUG
1211 Genève 14
[email protected] Franç[email protected]
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… on s’achemine vers une importante proportion d’hommes présentant des désordres de la différanciation sexuelle …
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Bibliographie
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911-22.
surnuméraire. Au niveau du contenu géni
que, de la séquence ADN (les séquences humaines complètes femme et homme sont connues), et de la structure du génome, on peut considérer qu’il y a similarité, y com
pris au niveau des polymorphismes SNP.3 La différence entre les sexes correspondrait donc à une affaire de régulation, et non de contenu génétique. D’où l’impossibilité de déterminer, dans un certain nombre de cas, à quel moment et à quel stade on se trouve dans un désordre ou une pathologie de la différenciation sexuelle.
Si une variation de régulation est à la base d’un système ou d’une organisation biolo
gique, la frontière ne peut être mise d’une
manière précise entre ce qui est patholo
gique ou simplement variable. Il s’agit donc d’un système flexible basé sur de faibles niveaux de différences de transcription et probablement de traduction génique.
Alors, estce la fin programmée du dimor
phisme ? Plutôt la découverte d’un système
d’une subtilité étonnante, où tant la détermi
nation que ses pathologies nécessitent l’in
tégration d’un nombre si grand de protago
nistes – chromosomes, gènes, transcrits, régulations et facteurs environnementaux – que même le généticien se perd.
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