VIH: prévention, traitement et perspectives

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VIH: prévention, traitement et perspectives

KAMPOURI, Eleftheria, et al.

Abstract

Cet article aborde les aspects préventifs, thérapeutiques et les perspectives de « guérison » du VIH. La PrEP se positionne comme un pilier essentiel pour contrôler l'épidémie. La bithérapie antirétrovirale visant à diminuer les toxicités médicamenteuses n'est pas qu'un sujet de recherche, mais aussi une réalité. Les molécules de longue durée d'action injectables sont prometteuses et très attendues par les patients fatigués de leurs prises quotidiennes. Sur le plan des effets secondaires, la prise pondérale avec les inhibiteurs d'intégrase et la sécurité du dolutégravir chez les femmes enceintes ont fait couler beaucoup d'encre. Enfin, la suppression virologique soutenue après transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques mutées sur le corécepteur CCR5 provoque de nouvelles vagues d'optimisme face à une cure par thérapie génique.

KAMPOURI, Eleftheria, et al . VIH: prévention, traitement et perspectives. Revue médicale suisse , 2020, vol. 16, no. 676-677, p. 92-98

PMID : 31961093

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:153244

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VIH : prévention, traitement et perspectives

Cet article aborde les aspects préventifs, thérapeutiques et les perspectives de « guérison » du VIH. La PrEP se positionne comme un pilier essentiel pour contrôler l’épidémie. La bithérapie anti­

rétrovirale visant à diminuer les toxicités médicamenteuses n’est pas qu’un sujet de recherche, mais aussi une réalité. Les molé­

cules de longue durée d’action injectables sont prometteuses et très attendues par les patients fatigués de leurs prises quoti­

diennes. Sur le plan des effets secondaires, la prise pondérale avec les inhibiteurs d’intégrase et la sécurité du dolutégravir chez les femmes enceintes ont fait couler beaucoup d’encre.

Enfin, la suppression virologique soutenue après transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques mutées sur le corécepteur CCR5 provoque de nouvelles vagues d’optimisme face à une cure par thérapie génique.

Novelties in HIV prevention and treatment in 2019 This article reviews the novelties in the prevention and treatment of HIV infection as well as the perspectives for a potential cure. The PrEP is a key component in the prevention of infection and the control of the epidemic. In order to decrease long-term toxicities, two-drug antiretroviral regimens are being implemented. Long- acting injectable molecules show promising efficacy and safety and are long awaited for patients tired of taking daily pills. Concerning adverse events, the association between integrase inhibitors and weight gain as well as recent data on the safety of dolutegravir during pregnancy are presented. Finally, a second case of sustained virological suppression in a patient who received a stem cell transplant with a mutation of the co-receptor CCR5 was reported, renewing hopes for possible cure by gene therapy.

INTRODUCTION

À la fin de l’année 2018, 37,9 millions de personnes vivaient avec le VIH, avec environ 1,7 million de nouvelles infections diagnostiquées durant la même année (correspondant à environ 5000 nouvelles infections/jour). Parmi ces nouvelles infections, 61 % ont lieu en Afrique subsaharienne. Malgré la baisse continue de l’incidence au niveau mondial, la distance qui reste à parcourir semble longue pour arriver aux objectifs ambitieux de l’ONU-SIDA de mettre fin à l’épidémie VIH en 2030, en passant par la cible des ’90-90-90’ pour 2020 (90 % des personnes vivant avec le VIH connaissent leur statut sérologique, 90 % de ces personnes ont accès au traitement – soit 81 % au total, et 90 % ont une suppression virale – soit 73 % au total).^1,2

PROPHYLAXIE PRÉEXPOSITION

La prophylaxie préexposition (PrEP) de l’infection VIH au moyen d’une bithérapie antirétrovirale est une stratégie efficace et sûre pour éviter la transmission de l’infection dans les populations à haut risque, pour autant que l’adhésion thérapeutique soit élevée.^3-5 Cette prophylaxie consiste en un traitement de ténofovir et emtricitabine (FTC). Le ténofovir existe sous 2 formes : le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) et le ténofovir alafénamide, plus récent (TAF), une prodrogue du ténofovir, associée à une moindre toxicité rénale et osseuse par rapport au TDF lorsqu’elle est utilisée pour le traitement du VIH. DISCOVER est un essai randomisé en double aveugle de phase 3 mené en Europe et aux États-Unis chez les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) et des femmes transgenres à haut risque d’acquisition du VIH, qui évalue l’efficacité et la sécurité d’une prophylaxie par du FTC/TAF versus FTC/TDF. Environ 5300 participants ont été randomisés (1:1) pour recevoir un traitement journalier de FTC/TAF versus FTC/TDF, avec un suivi pendant 96 semaines.

Sept infections VIH ont été diagnostiquées dans le groupe TAF par rapport à 15 dans le groupe TDF, correspondant à une incidence de 0,16/100 personnes-année par rapport à 0,34/100 personnes-année, atteignant ainsi les critères de non-infé- riorité. L’incidence de VIH observée dans les deux bras est significativement plus basse par rapport à celle observée dans la même population ne bénéficiant pas de la PrEP aux États- Unis. Il n’y a pas eu de différence au niveau de la tolérance, mais un avantage statistiquement significatif au niveau des valeurs densitométriques avec le TAF.⁶ Malgré cette diffé- rence, la prescription de TDF/FTC l’emporte sur le TAF/FTC en raison du prix nettement moindre du TDF/FTC (disponi- bilité en version générique).

BITHÉRAPIE ANTIRÉTROVIRALE : UN CHANGEMENT DE PARADIGME ?

Depuis 1996, la trithérapie antirétrovirale est la pierre angulaire de la prise en charge des patients vivant avec une infection VIH et a drastiquement changé leur survie, en transformant cette infection « mortelle » en une maladie chronique. Or, cette longévité passe par une exposition à vie aux traitements anti- rétroviraux (ART) avec un risque de toxicité cumulative au fil des années. Cette population vieillissante présente des co- morbidités chroniques nécessitant souvent des multiples traitements médicamenteux, avec le risque d’interactions médicamenteuses et de toxicité. Dans ce contexte, les straté- gies d’allègement et notamment les régimes contenant deux anti rétroviraux (2DR) deviennent de plus en plus pertinents.

Les combinaisons actuelles les plus attractives sont les régimes contenant le dolutégravir (DTG), en association avec un inhi- biteur nucléosidique de transcriptase inverse (NRTI) ou un inhibiteur non nucléosidique de transcriptase inverse (NNRTI).

Drs ELEFTHERIA KAMPOURI ^a, MATTHAIOS PAPADIMITRIOU­OLIVGERIS ^a, Prs ALEXANDRA CALMY ^b, ANGELA CIUFFI^c et MATTHIAS CAVASSINI ^a Rev Med Suisse 2020 ; 16 : 92-8

aService des maladies infectieuses, CHUV, 1011 Lausanne, ^bUnité VIH/SIDA, Service des maladies infectieuses, HUG, 1211 Genève 14, ^cInstitut de microbiologie, CHUV-UNIL, 1011 Lausanne

matthias.cavassini@chuv.ch | eleftheria-evdokia.kampouri@chuv.ch matthaios.papdimitriou-olivgeris@chuv.ch | angela.ciuffi@chuv.ch alexandra.calmy@hcuge.ch

Les études GEMINI-1 et 2 sont deux études identiques, multi- centriques, internationales, randomisées, en double aveugle, de phase 3, évaluant la non-infériorité d’une bithérapie de DTG et lamivudine (3TC) par rapport à une trithérapie de DTG plus TDF et FTC comme traitement de première ligne chez les patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux. L’analyse à 48 semaines a démontré une non-infériorité de la bithérapie dans la suppression de la charge virale (CV) à moins de 50 copies/ml, atteinte chez 655 sur 716 patients (91 %) dans le groupe bithéra- pie par rapport à 669 sur 717 patients (93 %) dans le groupe de trithérapie. La tolérance des deux régimes était équivalente même si les effets indésirables étaient plus fréquents en nombre dans le groupe de trithérapie.⁷

L’étude TANGO est une étude multicentrique, randomisée, qui évalue l’efficacité d’un passage à une bithérapie de DTG/3TC en un seul comprimé par rapport à une continua- tion d’une tri- ou d’une quadrithérapie standard chez les patients avec une suppression virale depuis plus de 6 mois sous traitement. Un peu plus de 700 patients ont été rando- misés (1:1) pour recevoir soit la bithérapie, soit poursuivre leur traitement. La bithérapie a été démontrée non inférieure pour la suppression virale à 48 semaines (CV moins de 50 copies/ml) avec très peu d’échecs (1 dans le groupe bithérapie vs 2 dans le groupe contrôle).⁸

L’étude SIMPL’HIV étudie également la simplification par bithérapie de DTG + emtricitabine (FTC) dans un essai rando- misé, national, multisite, en Suisse. Les objectifs de cet essai sont non seulement d’investiguer l’efficacité de la bithérapie chez des patients déjà sous traitement, mais également l’effet d’une simplification du suivi biologique sur la satisfaction des patients et sur leur qualité de vie. Les résultats 48 semaines après la randomisation ont été récemment présentés, et confirment la non-infériorité d’une bithérapie de DTG+FTC dans une population de personnes vivant avec le VIH moins sélectionnée que dans les essais menés par les fabricants des molécules originales. Dans cette étude, seul un patient (bras standard) sur les 187 inclus a rempli les critères de l’échec virologique défini par le protocole.⁹

Enfin, les essais SWORD-1 et SWORD-2 ont évalué de façon randomisée l’association de DTG avec la rilpivirine (RPV) en switch, chez les patients présentant une suppression virale pendant plus de 6 mois sous traitement. Ces études ont démontré la non-infériorité de la bithérapie pour la suppres- sion de la CV à < 50 copies/ml à 48 semaines.^10,11

Devant l’évidence croissante accumulée sur l’efficacité et la sécurité de la bithérapie antirétrovirale, la combinaison de DTG + 3TC, fait partie en 2019 pour la première fois d’une des options de traitement recommandé par la Société européenne en matière de VIH/SIDA pour les patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux avec une CV < 500 000 copies/ml, des CD4

> 200 cell/mm³ et un AgHBs négatif. ¹²

Les antirétroviraux à longue durée d’action (LA), administrés en injections mensuelles, pourraient être une alternative aux traitements oraux quotidiens. Le cabotégravir (CAB), un inhi- biteur de l’intégrase non commercialisé, et la RPV, un NNRTI, sont deux molécules qui ont été développées en «nano-suspen- sions» injectables à longue durée d’action, avec une demi-vie

de plusieurs semaines lors d’injection intramusculaire.¹³ La combinaison de ces deux molécules s’est déjà montrée pro- metteuse lors des études de phase II en administrations orale¹⁴et parentérale.¹⁵ Deux études d’envergure (> 600 patients randomisés par étude) visant à prouver la non-infériorité d’un régime de CAB et RPV en injections intramusculaires versus la poursuite d’une trithérapie classique chez des patients avec une suppression virale ont été présentées en 2019 (ATLAS et FLAIR).^16,17 Ce traitement était bien toléré. Les réactions locales au site d’injection étaient fréquentes mais souvent légères (grade 1-2) et ont abouti à une interruption du traite- ment uniquement chez 4 patients dans l’étude ATLAS et chez 2 patients dans l’étude FLAIR. En plus, ce traitement était associé à une plus grande satisfaction parmi les patients.

En résumé, ces résultats sont favorables par rapport à l’effica- cité virologique et la tolérance du traitement mensuel injec- table de CAB et RPV. Néanmoins, il faut noter qu’en raison de leur profil pharmacocinétique, ces agents sont retrouvés dans le sang et les tissus jusqu’à plus d’une année après l’adminis- tration, à des doses lentement décroissantes (pharmacological tail). Les conséquences d’une prise non optimale ou d’une interruption de ce traitement sont moins prévisibles que pour les traitements «classiques» en termes d’échecs virologiques et de développement de résistances. De plus, la gestion d’ef- fets indésirables en lien avec cette très longue demi-vie sont des facteurs à prendre en considération.¹³

Enfin, dans les stratégies d’allègement, l’étude QUATUOR, un essai multicentrique randomisé, a démontré la non- infériorité d’une prise intermittente de l’ART 4 jours sur 7 par rapport à la prise continue, chez 647 patients avec une suppression virale sous trithérapie (CV < 50 copies/ml à 48 semaines chez 96 % dans le groupe 4 jours sur 7 par rapport à 97 % dans le groupe contrôle).¹⁸ Ces résultats nécessitent un plus long suivi et complexifie le message donné à ce jour visant à maximiser l’adhésion thérapeutique garant d’une suppression virologique au long cours.

INHIBITEURS DE L’INTÉGRASE (INSTI) ET PRISE PONDÉRALE : MORE THAN A RETURN TO HEALTH EFFECT

Une prise pondérale est fréquemment décrite après le début de l’ART et souvent regardée comme un effet positif ou return to health effect.¹⁹ Or, les effets délétères d’une prise pondérale excessive sont bien connus et celle-ci peut également dimi- nuer l’adhésion des patients. En plus, sa signification clinique est moins claire que son interprétation statistique. À ce jour, on savait que les inhibiteurs de protéase étaient associés à une plus grande prise de poids que les NNRTI. Les récentes études observationnelles ont démontré une association entre les inhibiteurs de l’intégrase et une prise pondérale statisti- quement significative (tableau 1). Celle-ci est plus prononcée chez les femmes et les Africains et est influencée par le type de traitement antirétroviral concomitant.^20-23

L’étude NAMSAL est une étude randomisée comparant le DTG à l’éfavirenz (EFV) à faible dose, associés au TDF et au 3TC, au Cameroun. La non-infériorité du traitement contenant le DTG sur la suppression de la charge virale à 48 semaines a

été démontrée. Néanmoins, dans cette étude comprenant un large pourcentage de femmes africaines, le DTG a été associé à un gain pondéral significatif (5 vs 3 kg) avec une incidence d’obésité également plus élevée dans ce groupe (12,3 vs 5,4 %).²⁴

ADVANCE est un essai randomisé mené en Afrique du Sud, comparant le traitement Standard Of Care (SOC) de EFV/

TDF/FTC avec un schéma thérapeutique contenant le DTG en association avec le FTC, et soit le TDF, soit le TAF. Les schémas thérapeutiques contenant le DTG ont été démontrés non inférieurs en termes d’efficacité par rapport au traite- ment SOC, mais étaient associés à un gain pondéral significa- tivement plus élevé et une nouvelle apparition d’obésité qui était plus prononcée lors de l’association du DTG avec le TAF (augmentation moyenne de 6,4 kg dans le bras TAF, 3,2 kg dans le bras TDF et 1,7 kg dans le groupe SOC). Ce gain était particulièrement important chez les femmes et a mené le comité de pilotage (data safety and monitoring board) de cette étude à demander à tous les participants de signer un nou- veau consentement, montrant qu’ils avaient compris l’impact des traitements sur la prise pondérale.²⁵

Quant au bictégravir (BIC), des données à 96 semaines de deux études randomisées, contrôlées, de phase 3 comparant l’efficacité d’un traitement à doses fixes de BIC, TAF et FTC à

un traitement de DTG/ABC/3TC²⁶ ou de DTG/TAF/FTC,²⁷ ont démontré une prise pondérale de 3,6 kg dans le groupe de BIC versus 2,4 kg dans l’autre groupe pour la première étude et de 3,5 kg versus 3,9 kg pour la deuxième. Des données sur la prise pondérale à long terme ainsi que chez les patients déjà traités antérieurement manquent pour cette molécule.

DOLUTÉGRAVIR CHEZ LES FEMMES EN ÂGE DE PROCRÉER 

Le dolutégravir (DTG), un inhibiteur de l’intégrase, présente une haute barrière génétique pour le développement des résistances, une suppression rapide de la charge virale et un profil de tolérance très favorable, qualités qui en font une option thérapeutique très attirante.²⁸ Néanmoins, une mise en garde relative à son utilisation chez les femmes en âge de pro- créer a été émise par l’OMS en 2018 suite à l’analyse prélimi- naire d’une étude observationnelle au Botswana (TSEPAMO) rapportant un signal de risque de non-fermeture du tube neural (NFTN) en lien avec l’exposition au DTG au moment de la conception.²⁹ Cette analyse menée en avril 2018, deux ans après que le DTG ait été introduit comme traitement de première ligne au Botswana, a détecté 4 NTFN parmi 426 femmes expo- sées au DTG au moment de la conception, ce qui correspond à une prévalence de 0,94 % par rapport à 0,12 % chez les femmes Étude

(statut des patients) Design

(continent) Antirétroviraux

(nombre de patients) Prise pondérale moyenne (moment de l’étude) Bourgi et coll.⁶⁴

Jamais traités

Rétrospective

(Amérique du Nord) ART avec 

• NNRTI (347) vs PI (454) vs INSTI (351)

• EVG (153) vs RAL (63) vs DTG (135) 2,6 kg vs 4,1 kg vs 3,9 kg 0,5 kg vs 3,4 kg vs 6 kg (18 mois)

Menard et coll.²² Jamais traités et en switch

Rétrospective

(Europe) ART avec DTG (462) 3 kg

(276 ± 79 jours) Taramasso et coll.⁶⁵

Switch

Prospective

(Europe) ART avec DTG (225) vs RAL (382) vs EVG

(148) vs DRV (145) vs RPV (218) Augmentation IMC (kg/m²), 0,37 vs 0,36 vs 0,42 vs 0,48 vs 0,30 (12 mois) Kouanfack et coll.²⁴

Jamais traités

Randomisée ouverte

(Afrique) TDF/FTC-DTG (310) vs

TDF/FTC-EFV400 (303) 5 vs 3 kg

(48 semaines) Rizzardo et coll.⁶⁶

Jamais traités

Rétrospective

(Europe) DTG en monothérapie (20) 3,8 kg

(12 mois) Venter et coll.²⁵

Jamais traités

Randomisée ouverte

(Afrique) TAF/FTC-DTG (351) vs

TDF/FTC-DTG (351) vs TDF/FTC/EFV (351)

6 vs 3 vs 1 kg (48 semaines) Norwood et coll.²³

Switch

Rétrospective

(Amérique du Nord) TDF/FTC/EFV J ART avec INSTI (136) vs TDF/FTC/EFV J ART avec PI (34) vs continuation TDF/FTC/EFV (325)

2,9 vs 0,7 vs 0,9 kg (18 mois) Wohl et coll.²⁶

Jamais traités

Randomisée en double aveugle

(Amérique du Nord, Europe) TAF/FTC/BIC (314) vs

ABC/3TC/DTG (315) 3,6 vs 2,4 kg

(96 semaines) Stellbrink et coll.²⁷

Jamais traités

Randomisée en double aveugle

(Amérique du Nord, Europe, Océanie) TAF/FTC/BIC (320) vs

TAF/FTC-DTG (325) 3,5 vs 3,9 kg

(96 semaines)

TABLEAU 1 Études récentes évaluant la prise pondérale sous inhibiteurs de l’intégrase

3TC : lamivudine ; ABC : abacavir ; ART : traitement antirétroviral ; BIC : bictégravir ; EFV400 : éfavirenz 400 mg ; EVG : elvitégravir ; FTC : emtricitabine ; IMC : indice de masse corporelle ; INSTI : inhibiteur de l’intégrase ; LPV/r : lopinavir boosté par ritonavir ; NNRTI : inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse ; PI : inhibiteur de la protéase ; PI/r : inhibiteur de la protéase boosté par ritonavir ; RAL : raltégravir ; RPV : rilpivirine ; TAF : ténofovir alafénamide ; TDF : ténofovir disoproxil fumarate.

sous traitement autre que le DTG et de 0,09 % chez les femmes séronégatives. Les données supplémentaires de cette étude publiées en juillet 2019 après expansion de recrutement dans 10 sites supplémentaires montrent la détection d’uni- quement un cas supplémentaire de NFTN aboutissant à une nette diminution de la prévalence à 0,30 %, qui reste toujours légèrement plus élevée par rapport aux autres groupes (0,10 % sous traitement autre que DTG et 0,08 % chez les femmes séro négatives).³⁰ Enfin, les données supplémentaires d’une autre cohorte au Botswana, ainsi que de l’Antiretroviral Pregnancy Registry, ont permis de détecter un seul cas supplémentaire sur 152 femmes³¹ et un cas sur 247 expositions³² respective- ment. Au Brésil, aucune NFTN n’a été détectée sur 382 ex-

positions.³³ En résumé, il existe un risque de malformations du tube neural sous DTG à la conception qui semble être très faible – et certainement beaucoup plus faible par rapport à l’estimation initiale – mais statistiquement significativement supérieur par rapport à l’éfavirenz. Cependant, le rapport risque-bénéfice du traitement de DTG pendant la grossesse reste favorable et les nouvelles recommandations de l’OMS parues en juillet 2019 ne déconseillent plus l’utilisation de cette molécule chez les femmes en âge de procréer.^34-36 En re- vanche, l’accent est mis sur l’importance d’une décision infor- mée de la part de la patiente ainsi que des systèmes de sur- veillance rigoureux des femmes enceintes sous ART et de leurs bébés.

Patients VIH+

transplantés Tumeur

hématologique Traitement Date de la

transplantation Donneur : génotype CCR5 ; match HLA

Receveur :

aGvHD ; chimérisme (PBMC sang) ; présence du virus CXCR4 ?

Arrêt ART Succès (i.e.

rémission) Patient de

Berlin⁴⁶ Leucémie myéloïde aiguë

bChimiothérapie – radiothérapie totale – immunothérapie

T1. 02.2007

T2. 03.2008 CCR5Δ32/Δ32

10/10 HLA GvHD ;

~ 100 % donneur Non

2009 Oui

Patient

d’Essen⁴⁷ Lymphome T DM 04.2012 CCR5Δ32/Δ32

DM DM

DMOui

DM Non, rebond

de virémie avec virus CXCR4 (06.2012) Patient de

Boston⁴⁸ Lymphome de

Hodgkin Chimiothérapie (fludarabine, busulfan, navelbine, gemcitabine, tacrolimus, sirolimus, méthotrexate, prednisone)

DM CCR5 wt/wt

7/8 HLA GvHD ;

~ 100 % donneur DM

4,3 années

post-T Non, rebond de virémie (84 jours)

Patient de

Boston⁴⁸ Lymphome diffus

B Chimiothérapie

(fludarabine, busulfan, tacrolimus, sirolimus, métho- trexate, prednisone)

DM CCR5 wt/wt

8/8 HLA GvHD ;

~ 100 % donneur DM

2,6 années

post-T Non, rebond de virémie (219 jours)

Patient du

Minnesota⁴⁹ Leucémie lympho-

blastique aiguë Chimiothérapie (cyclophosphamide, vincristine, doxoru- bicine, dexamétha- sone, cytarabine, métho-trexate, fludarabine, melpha- lan ; tacrolimus), immunothérapie (rituximab)

10.2013

(PBSCT : Peripheral Blood Stem Cell Transplantation)

CCR5 wt/wt

3/3 HLA GvHD ;

~ 100 % donneur DM (non-R5)

12.2015 Non, rebond de virémie (288 jours)

Patient de

Londres⁵⁰ Lymphome de

Hodgkin Chimiothérapie (lomustine, ara-C, cyclophosphamide, étoposide, cyclophos- phamide), immuno- thérapie 330 jours

05.2016 CCR5Δ32/Δ32

9/10 HLA GvHD ;

~ 100 % donneur Non

09.2017 Oui

Patient de

Düsseldorf⁵¹ Leucémie

myéloïde aiguë Chimiothérapie (ICE, cytarabine, A-HAM, fludarabine, tréosul- fan, 5-azacytidine)

02.2013 CCR5Δ32/Δ32

10/10 HLA GvHD ;

~ 100 % donneur Non

11.2018 Oui ?

TABLEAU 2 Patients VIH+ avec transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) ART : traitement antirétroviral ; DM : données manquantes ; T1 : 1^re transplantation ; T2 : 2^e transplantation.

a L’épisode GvHD (Graft versus Host Disease – Maladie du greffon contre l’hôte) pourrait favoriser l’élimination des cellules du receveur et donc les cellules réservoir.

b Deux transplantations, donc deux traitements.

T.1 : chimiothérapie: fludarabine, cytarabine, amsacrine, cyclophosphamide ; cyclosporine A, méthylprednisolone, mycophénolate mofétil. Radiothérapie totale : 400 cGy. Immunothérapie : anti-thymocytes de lapin.

T.2 : chimiothérapie: cytarabine ; cyclosporine A, méthylprednisolone, mycophénolate mofétil. Radiothérapie totale : 200 cGy. Immunothérapie : anti-CD33.

PERSPECTIVES

Le réservoir viral est établi très tôt lors de l’infection, typique- ment 1 à 3 jours après l’exposition.³⁷ La taille du réservoir est, quant à elle, corrélée avec le début du traitement et la charge virale pré-ART, au temps nécessaire à la suppression virale par ART et à la détection occasionnelle du virus (blips).³⁸ Ce réservoir VIH, même précoce, est complexe et hétérogène (compartiments anatomiques, types cellulaires, formes latentes ou actives), et semble persister principalement via une expansion clonale.^39-45 Timothy Brown, « le patient de Berlin », a été le premier individu VIH+ considéré comme potentielle- ment « guéri », ou plus exactement « en rémission à long terme », suite à la transplantation de cellules souches hémato- poïétiques (allo-HSCT) provenant d’un donneur homozygote CCR5Δ32/Δ32, dépourvues donc d’un corécepteur fonctionnel nécessaire à l’infection des virus VIH CCR5-tropiques.⁴⁶ Depuis, d’autres tentatives ont été effectuées, mais sans succès (tableau 2),^47-49 jusqu’à cette année, où un deuxième cas de rémission à long terme a été rapporté chez « le patient de Londres » ayant subi une transplantation similaire (allo- HSCT CCR5Δ32/Δ32) afin de traiter un lymphome de Hodg- kin, avec toutefois un conditionnement plus léger et sans ra- diothérapie.⁵⁰ Finalement, les données d’un troisième patient,

« le patient de Düsseldforf », ayant bénéficié d’une transplanta- tion visant à traiter une leucémie myéloïde aiguë semblent également encourageantes.⁵¹ Les données accumulées à ce jour (www.icistem.org) confirment qu’une rémission de l’in- fection à VIH est possible et qu’elle semble liée principale- ment aux trois facteurs suivants : 1) élimination efficace des cellules du receveur et donc du réservoir VIH existant ; 2) ab- sence de virus CXCR4-tropiques avant la transplantation (ca-

CCR5) et 3) transplantation et remplacement efficace (chimé- risme complet) par les cellules d’un donneur CCR5Δ32/Δ32 résistantes au VIH CCR5-tropique.⁵² Cette stratégie  Kill &

Block semble émerger aux côtés d’autres stratégies existantes (figure 1).^53,54

Pour le Shock & Kill, l’utilisation du rituximab, un anticorps anti-CD20, permet de cibler et d’éliminer spécifiquement une sous-population de cellules réactivées.⁵⁵ Afin de recruter de manière efficace les cellules du système immunitaire contre les cellules VIH+ en vue de leur élimination, il faut des anti- corps neutralisants à large spectre (bNAb) capables de recon- naître les cellules infectées. Plusieurs voies d’amélioration des bNAb sont actuellement poursuivies.⁵⁶ De plus, le déve- loppement de cellules T modifiées avec un récepteur antigé- nique chimérique (CAR-T), comme le « multispecific anti- HIV duoCAR » qui vise à reconnaître et tuer les cellules exprimant gp120 à leur surface, continue à être amélioré.^57,58 La stratégie de Gene Editing consiste principalement à utiliser des ciseaux moléculaires (de type CRISPR-Cas9) pour invali- der des gènes cellulaires nécessaires à l’infection (tels que CCR5 ou CXCR4).^59,60 Suite au succès lié aux patients de Berlin et de Londres, CCR5 apparaît comme une cible privilégiée, d’autant plus que l’identification d’un donneur compatible CCR5Δ32/Δ32 est limitée. En effet, la proportion d’individus homozygotes CCR5Δ32/Δ32 varie de 0 à 2,3 % avec une moyenne globale de 0,6 %.⁶¹ Afin de s’affranchir de cette limi- tation, l’utilisation de ciseaux moléculaires permettrait d’uti- liser des cellules HSC, autologues ou allogéniques, contenant un CCR5wt/wt, et de l’invalider avant la transplantation. La

FIG 1 Stratégies visant à une rémission à long terme ou cure fonctionnelle

Malgré un traitement antirétroviral efficace (ART) inhibant les nouvelles infections, le VIH subsiste dans divers réservoirs cellulaires (tels que cellules T CD4+

mémoires – effectrices, centrales ou souches –, naïves (n’ayant pas été en contact avec le virus), folliculaires, macrophages) et anatomiques (ganglions lymphatiques, tractus gastro-intestinal, sang, système nerveux central, tractus génital).

Afin d’éliminer ce(s) réservoir(s), plusieurs stratégies et pistes d’investigation sont explorées : la stratégie kill & block s’inspire des transplantations de cellules souches hématopoïétiques, en ciblant d’abord l’élimination complètes des cellules souches hématopoïétiques (HSC) du patient, puis de les remplacer par les HSC du donneur n’exprimant pas la protéine CCR5. La stratégie dite shock & kill se décline en deux temps, d’abord sortir le VIH de sa latence en réactivant la production de particules virales à l’aide de LRA (Latency Reversing Agents), puis tuer ces cellules maintenant rendues visibles. La stratégie block and lock n’élimine pas les cellules latentes infectées mais renforce leur latence à l’aide de LPA ou LSA (Latency Promoting Agents ou Latency Strengthening Agents). Enfin les stratégies d’édition de gène, à l’aide de divers types de nucléases (tels que les nucléases en doigts de zinc ou Cas9), permettent soit d’exciser des gènes viraux, soit d’invalider des gènes cellulaires, tels que le corécepteur du VIH, CCR5.

&

&

Réservoir(s) VIH

Gene Editing Block & Lock Shock & Kill Kill & Block

VIH éradiqué / cure fonctionnelle ART

Production virale

Traduction

Provirus

Transcription

stratégie a été validée chez des souris humanisées⁶² et les premiers essais chez l’homme démontrent la faisabilité et la sécurité de la méthode.^58,63

L’identification des prérequis permettant une allo-HSCT et l’élimination du réservoir, les caractéristiques spécifiques du réservoir VIH, ainsi que le potentiel des diverses stratégies d’éradication semblent se préciser, et permettent de mieux dessiner les chemins menant à une cure.

Conflit d’intérêts : L’institution de Matthias Cavassini a reçu un financement en lien avec des subsides de recherche de Gilead et Viiv, et suite à son avis d’expert à Abbvie, Gilead, MSD, Sandoz et Viiv.

Dans le cadre de la PrEP, le TAF est associé à une moindre toxi- cité osseuse et rénale, est tout aussi efficace que son précurseur le TDF mais a un coût nettement plus élevé

La bithérapie antirétrovirale visant à diminuer la toxicité au long cours se positionne dans les recommandations européennes 2019 pour les patients naïfs de traitement, remplissant des critères spé- cifiques

Les inhibiteurs d’intégrase peuvent provoquer une prise pondé- rale, plus marquée chez les femmes africaines et lors de combinai- son avec le TAF, nécessitant de la vigilance de la part du clinicien Le rapport risque-bénéfice du DTG pendant la grossesse reste favorable et les nouvelles recommandations de l’OMS parues en juillet 2019 sont moins prohibitives

IMPLICATIONS PRATIQUES

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* à lire

** à lire absolument