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médecine/sciences 2000 ; 16 : 75 7-66Les chimiokines et la longue marche
des leucocytes
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Pour exercer leurs fonctions de su rvei Il ance et de défense contre les agents pathogènes, les cellules du système immu nitaire doivent en permanence circuler dans l'organisme. Ce trafic est très finement contrôlé. Aux phénomènes migratoiresspontanés, observés chez le sujet sain, se superpose le recrutement massif de leucocytes mobilisés en un site donné pour y faire face à une agression. La régu lation de ces mouvements leucocytaires dépend en grande partie de la production de cytokines d'activité chimio-attractive, les chimiokines, et de l'expression des différents récepteurs de chimiokines par les leucocytes. Cette régulation conjointe de l'expression des chimiokines et de leurs récepteurs guide les migrations des
leucocytes dans les tissus, chaque type cellulaire migrant au bon endroit au bon moment pour exercer les fonctions de surveillance et de combat qui lui sont spécifiques.
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e s y s t è m e i m m u n i ta i re e x e r c e , face a u x a g e n t s i nfec t i e u x et a u x cellu l es tu mora l es, une m i ssion de surveillance et une m ission de combat. Pour s'acqu i tter de sa mission de survei l lance, il fait appel à des cel l u les « senti nelles» et à des cel l u l es « patrou i l leuses » . Les cel l u les sentinelles, que sont les cel l u les dendritiques et une sous-population lymphocyt a i re T, sont s i tuées aux frontières de l'orga n isme, au niveau de la peau et des muqueuses. Si un i ntrus tente d'envah i r l'orga n isme, les cellules dendritiques alertent le sys t è m e i m m u n i t a i re e n a p p o r t a n t j usqu'aux orga nes l y m phoïdes les c a ra c té r i s t i q ues de l ' i n t r u s , sous forme de peptides immu nogènes. Les cel l u les patrou i l leuses c i rcu lent dans l 'ensemble de l'organisme et ont un c o n ta c t p r i v i l ég i é s o i t a v e c l es organes non lymphoïdes dans le cas des granulocytes, des macrophages, des lymphocytes mémoi res et des cel l u les natural kil/er ( N K), soit avec les organes lymphoïdes, dans le cas des lymphocytes n aïfs [ 1 -4] . Une fois m i s en a lerte, le système i m m u n i tai re, pour effectuer s a m i ssion de c o m b a t et é l i m i n e r l ' i n t r u s, déc lenche une réaction i nfl a mma-Arnaud F oussat
Pierre Galanaud
Dominique Émilie
A. Foussat, P. Galanaud, O. Émi lie : Inserm U. 1 3 1 et Service de médecine interne et d'immunologie clinique, Hôpital Antoine Bée/ère, lnst1tut Paris-Sud sur les cytokines, 1 57, rue de la Porte-de-Trivaux, 92 1 40 Cla mart, France.
toi re loca le q u i permet le recrute ment, à part i r du sang, de leucocytes. Ensuite, u ne fraction i mportante des l y m p h o cytes effe c t e u rs d o n t l e nombre s'est considérablement accru au cou rs de ce processus i mm u n i taire m igre vers les tissus périphé riques pour y « mourir de vieil lesse >> . Cette mort péri phérique permet de mettre u n poi nt fi n a l à l a réponse immun itai re, et permet un retour à une tai l le normale de l a popu l ation récemment sti m u lée, population qui est composée essentiel lement par les cell u les m é m o i res spéc i f i q ues de l ' a nt i gène [ 5 , 6] . Cette i nvo l ution part ie l le des clones sti mulés li bère la p l a c e p o u r l ' e x pa n s i o n clo n a l e d'autres cel l u les, i ndu i te par l a ren contre avec d'autres antigènes. Ainsi, c'est grâce au mouvement per pétuel des cel l u les qui le composent que le système i m m u n i ta i re exerce ses fonctions d'inspection et de com bat. De même qu'i l a développé des systèmes très soph istiqués de recon naissance du soi et du non-soi, le sys tème immuni ta i re a établi des règles strictes de m igration leucocytaire, qui con d u i t chaque cel l u l e à l'endroit préci s de l'orga n isme où elle doit exercer l a fonction pour laquelle elle est spéci a l isée.
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�e trafi� d_es cellules 1mmumtalfesdans l'organisme
Le d éc l e n c h e m e n t de l a réponse immun ita i re dépend d'un phénomène a léatoire : la rencontre d'une cel l u l e présentant l'antigène, sous forme de peptides, et d'un lymphocyte T possé dant un récepteu r spécifique pou r l'un de ces peptides. Les lymphocytes T répondant à ce critère de spécificité pour un peptide donné sont extrême ment m i noritaires au sein de la popu lation globale des lymphocytes T de l'organ isme, ce qui d i m i nue considé rablement la probabi l ité de leur ren contre avec la cel l u l e présentatrice d'antigènes. Ce handicap est com pensé par l'i ntensité des phénomènes m igratoires, qui permet de mettre en c o n t a c t e n u n t e m p s l i m i té u n nombre considérable de cel l u les pré sentatrices d'antigènes et de lympho cytes T différents.
La migration des cellules présentatrices d'antigènes
Cette population cel lulaire est princi palement représentée par les cel lu les dendritiques. Lorsque les cel l ules den dritiques sont mises en contact avec u n e su bsta nce i m m u nogène, deux phénomènes contemporai ns se déve loppent : la capture et l'aprêtement des
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Cellules dendritiques@
Lymphocytes effecteurs Circulation lymphatique Circulation sanguinemotifs i m m unogènes par l a cel l u l e dendritique, et l'induction d'une réac tion i nflammatoire locale. Les cyto k i nes pro- i nfla mmatoi res p rodu ites dans cette c i rconstance entraînent l'arrêt de l'expression, par la cel lule dendritique, de certains récepteurs de chimioki nes [7, 8] . Les cel l ules dendri tiques se « décrochent , de leur site de résidence, et sont entraînées dans les v a i ss e a u x l y m p h a t i q ues vers l es « zones T » des organes lymphoïdes secondai res, q u i , comme l eu r nom l'indique, sont riches en lymphocytes T. A insi, l'inflammation d'un tissu a pour conséquence la présentation de peptides antigén iques dans le gangl ion de drainage (figure lA).
La migration des lymphocytes T
Les lymphocytes T se répartissent en lymphocytes T naïfs et lymphocytes T mémoires, selon q u ' i l s ont ou non déjà rencontré l'antigène pour lequel ils sont spécifiques.
Un lymphocyte naïf reci rcule u ne à deux fois toutes les 24 heures entre le sang et les organes lymphoïdes secon d a i res (figure 7 8) [ 2 , 4 ] . C h e z l ' hom me, o n esti me le nombre d e lymphocytes n aïfs recrutés par les organes lymphoïdes secondaires à 3 x 1 01 0 cel lules par jour. Ces cel l ules pas sent du sang vers les gangl ions par les vei n u les postcapi l la i res, et el les se
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Lymphocytes naïfs Circulation lymphatique Circulation sanguine@
Lymphocytes mémoires Circulation sanguineFig u re 1 . Circulation leucocytaire. Migration des cellules dendritiques (A), des lymphocytes naïfs (8), effecteurs (C) et mémoires (D).
758 n•n-7, vol. 16, juin:JniiiPI 2000 flVS2000
retrouvent a i nsi dans la zone T du gangl ion. C'est l à qu'el les peuvent entrer en contact avec la cel lule den dritique venue leur présenter des pep tides antigéniques. Si le lymphocyte T naïf ne possède pas le récepteur spéci fique pour ce peptide, ce qui est le plus souvent le cas, il quitte le gan gl ion par les vaisseaux lymphatiques efférents, puis rejoint le flux sanguin au niveau du canal thoracique. I l peut alors migrer à nouveau vers un autre organe lymphoïde. I l n'a en revanche aucun tropisme pour les tissus péri phériques non lymphoïdes [ 1 , 3, 4] . Si, lors de son contact intragangl ion naire avec une cel lule dendritique pré sentatrice de peptides, le récepteur lymphocytaire T reconnaît ce peptide, il s'arrête et adhère durablement à la cel lule présentatrice. Plusieurs heures plus tard, les deux cel l ules se séparent, et le lymphocyte T, devenu activé, ou « effecteur », quitte le gangl ion par les mêmes voies qu'un lymphocyte T naïf. I l a toutefois acqu is des propriétés migratoi res différentes, qui le dirigent électivement vers les tissus périphé riques non lymphoïdes, surtout s'i ls sont inflammatoires (figure 7 C). I l peut alors exercer ses fonctions effectrices au contact d'éventuels agents patho gènes ou de cel l ules tumorales.
Une fraction des lymphocytes T qui ont été activés l ors de ce premier contact avec l'antigène va survivre durablement. Il s'agit des lymphocytes T mémoi res. Comme les cel l u les T naïves, ils sont au repos. Cependant, leurs propriétés m igratoires sont diffé rentes de cel les des lymphocytes T naïfs. U ne fraction des lymphocytes T mémoi res peut certes être recrutée dans les zones T des organes lym phoïdes par les vei n ules post cap i l l a i res, comme les l y m p hocytes T naïfs. I ls pourront y être éventuel le ment restimulés par des cel l u les pré sentatrices d'antigènes, si cel l es-c i présentent le même peptide que lors du prem ier contact. A la d ifférence des lymphocytes T naïfs, cependant, les lymphocytes T mémoires migrent essentiellement vers les tissus périphé riques non lymphoïdes (figure 7 0) [1 ,
celle des lymphocytes T mémoires m i grant vers l ' i ntesti n [9-1 1 ] (mis 7 9 94, n o 8 - 9, p. 8 92). D a n s l es muqueuses, une fraction des lympho cytes T mémoires va élire domicile et y résider durablement. Cependant, les lymphocytes T mémoires poursu ivent habituel lement leur m igration en sui vant l e fl u x l y m p h a t i q u e q u i l es conduit, par les va isseaux lympha tiques afférents, vers les organes lym phoïdes, o ù i l s peuvent entrer en contact avec des cel lules dendritiques ou rejoindre le flux sanguin par les vaisseaux lymphatiques efférents.
Le nombre des lymphocytes T effec teurs ou mémoires qui quittent quoti diennement le flux sanguin pour les tissus périphériques est considérable : on l'estime à S x 1 01 1 cel l ules chez un être humain sai n [4] . Ce nombre élevé s'expl ique par l 'étendue des t i ssus concernés par cette migration. Le flux de lymphocytes T qui m igrent dans un tissu donné et sai n reste l i mité. Cela n'est plus le cas lorsque le tissu est le siège d'une réponse immunita i re. Les cytokines pro-i nflammatoires qui sont alors produites localement activent les cel l u les endoth é l i a l es, ce q u i pro voque un afflux massif de l ympho cytes T, effecteurs et mémoires.
Ainsi, i l existe une circulation perma nente des cel lu les de l ' immunité chez un i nd ividu sai n . L'activation du sys tème immunitai re, par l ' i nterméd i a i re de l a production de cytoki nes pro i nflammatoi res qui l'accompagne, en particul ier de T N Fa (tumor necrosis factor), bou leverse ces phénomènes m igratoi res, avec un double objectif : ( 1 ) favoriser l a rencontre entre cel l u l es présentatrices d'antigènes et lymphocytes T, naïfs ou mémoi res, dans les zones T des organes lym phoïdes ; (2 ) orchestrer le recrutement des l y m ph ocytes T, effecteu rs ou mémoires, et des autres leucocytes, au niveau des tissus i nflammatoi res.
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Les mécanismesde la migration leucocytaire
La chimiotaxie, la chimiokinèse
Certa i n s p h é nom ènes m i gratoi res semblent passifs : la cel l u le se l aisse entraîner par le fl ux lymphatique affé rent vers l 'organe lymphoïde, ou par le fl ux lymphatique efférent vers le sang. En fait, cette m igration passive
est déclenchée par l a disparition d'un signal de rétention, qui permettait à cette cel l u l e de " rester accrochée » à un comparti ment tissu laire. Ce méca n isme a déjà été évoqué pour les cel l u les dendritiques [7, 8] . Cette régula t i o n néga t i ve de l 'e x p ress i o n de récepteurs membranaires est proba blement aussi i mportante que la régu lation positive pour comprendre le mécan isme des fl ux cel lulaires. D'autres étapes de la migration cel lu l a i re sont actives, impl iquant des réar rangements du cytosquelette permet tant à la cel lule de se mouvoir [ 1 2 ] . Ce mouvement cel lulaire dépend de deux phénomènes complémenta i res, la chimioki nèse et la chim iotaxie. On appelle chimiokinèse l a migration aléatoire, non orientée, des cel l u l es. La chimiokinèse peut être i nduite par des cyto k i nes, des h o r m o nes ou l'acide arachidonique, et ne nécessite pas l a formation d'un gradient chi m ique attractif [ 1 3] . Au contrai re, i l y a chimiotaxie lorsque la m igration des cel l ules est orientée vers la source de production de l a molécule chim io attractive. Ce phénomène est induit de man i ère spéc ifique par les c h i m io ki nes, qui agissent à deux n iveaux : lors du recrutement de la cel lule à
par-tir de la lum ière vascu laire, puis lors de la migration i ntratissulaire de cette cel l ule, comme nous le reverrons. C h i m i o k i nèse et c h i m i otax i e sont synergiques, comme le montrent des expériences réa l i sées in vitro. Par exemple, la figure 2 schématise l'effet in vitro de deux molécules sur la migra tion des polynucléaires éosinophi les :
l'interleuki ne-S (I L-S), qui i nduit la chi m iokinèse, et l'éotaxi ne, qui i nduit la c h i m iotaxie. Cette synergie semble exister également in vivo, et elle expli querait au moins en partie pourquoi un recrutement tissulaire optimal d'éosino philes, par exemple, requiert la produc tion simu ltanée d'I L-S et d'éotaxine, tandis que l'une ou l'autre cytokine, uti lisée isolément, est peu efficace [ 1 4] . Ces observations suggèrent que lorsque la mobilité cel lulaire non orientée (chi m iokinèse) est induite, la réponse aux chimiokines est facil itée, permettant un recrutement cel lulaire accru.
Le recrutement tissulaire des leucocytes à partir du sang Ce recrutement nécessite le passage des leucocytes à travers une barrière de cel l ules endothél iales. Cette migra tion transendothél iale fa it interven i r
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Ch,mbce '"péc;e"ce - Chambre inférieure Chimiokinèse Chimiotaxie@
Cellules de la chambre inférieure Chambre supérieure Chambre inférieure IL-5 IL-5 IL-5 Eot Eot EotFig u re 2. Chimiokinèse et chimiotaxie. A. Test de migration in vitro. Les cel lules à tester sont déposées dans la chambre supérieure, tandis que la chi miokine (Eot: éotaxine) et/ou l'inducteur de chimiokinèse (IL-5) est ajouté dans la chambre inférieure. B. Le nombre des cellules passant de l'une à l'autre est évalué.
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quatre étapes successives (figure 3) : (1 ) le roulement (rolling), que contrô lent des molécules de la fam i l le des i ntégri nes et/ou des sélectines (pré sentes à la surface des leucocytes) et leurs l igands (présents à la surface des cel l ules endothéliales) (voir ce numéro p. 767). L'i nteraction entre le leuco cyte et la cel lule endothéliale lors du rou lement est faible et réversible : le leucocyte ne « flotte , pas dans le tor rent c i rcu l atoi re, m a i s i l rou le s u r l'endothélium, poussé par l e flux san gu i n ; (2 ) l 'activation des i ntégri nes leucocytai res i nduite par des chim io kines : le leucocyte qui roule entre en contact avec des chimiokines. Cel les ci sont en général produites par les cel l u les endothé l i a l es el les-mêmes. Du fait de leur affi nité pour les hépa ranes sulfate et les glycosami nogly canes (GAG) qui tapissent le versant endolum inal de la cel l u le endothél iale [ 1 5, 1 6], les chi mioki nes se concen trent de manière stable sur ce versant. C'est lorsque le leucocyte qui rou le sur l'endothél ium s'engage sur ce tapis de chi mioki nes qu'est déclenchée une augmentation rapide de l 'affin ité des i ntégri nes l eucocyta i res pou r l e u r l igand endothél ial ; (3) i l e n résu lte u n
Lumière vasculaire Roulement
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Cellules endothélialesTissu
arrêt et une adhérence fermes du leu cocyte sur l 'endothél i u m, auxquels succède (4) la diapédèse : le leucocyte passe à travers l'endothél i u m . Cette étape est réglée par des molécules de la superfami l le des i mmunoglobuli nes, dont PECAM-1 (plate/et-endothelial cel/ adhesion molecule) [2, 1 7, 1 8] . La migration intratissulaire
du leucocyte
U ne fois parvenu dans l'espace sous endothélial, le leucocyte poursuit sa migration à travers le tissu, guidé par l'existence d'un gradient de chimio kines interstitiel. A partir d'un site de production, qui correspond en général à une cel lule immunitaire activée, les c h i m ioki nes d i ffusent dans le t i ssu interstitiel. Cette diffusion est toutefois vite l i m itée par l a fixation des chimio ki nes sur la matrice extrace l l u la i re, que faci l ite l'affin ité des chimiokines pour les GAG, constituants importants de la matrice extracellulaire. Ainsi, la concentration de c h i mioki nes fixées sur cette matrice est d'autant plus éle vée que l'on se trouve à proxim ité du site de production. Le leucocyte est capable de percevoi r ce gradient et de
Activation Adhérence ferme
migrer par étapes successives jusqu'au site de production de la chim iokine.
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Les chimiokines et leurs récepteursChaque sous-popu lation leucocytai re possède des propriétés m igratoires et une domici l iation qui lui sont propres et qui varient en fonction de son stade de matu ration et d'activation. Cette extraord i n a i re flexibi l i té est possible grâce à la multipl icité des chimiokines et de leurs récepteurs, et grâce à la régu lation fine de leur production [ 1 9] . Les chimiokines
Les c h i m ioki nes sont des protéi nes sol ubles de faible poids moléculaire (8-1 4 kDa), qui possèdent en général 4 cystéines conservées (Cys1 à Cys4) permettant la formation de 2 ponts disu lfu res, le prem ier entre Cys1 et Cys3, le deuxième entre Cys2 et Cys4. On disti ngue quatre fam i l les de chi m ioki nes selon le nombre d'acides ami nés séparant les deux prem ières cystéi nes : (1 ) les CC chimioki nes, où Cys 1 et C ys2 sont adjacentes ; (2) les CXC c h i m ioki nes, où Cys1 et Cys2
Diapédèse
Récepteurs de chimiokines
F i g u re 3. Recrutement des leucocytes circulants. Ce schéma illustre les 4 étapes successives permettant à un leuco cyte circulaire de traverser la barrière endothéliale pour gagner les tissus vers les zones inflammatoires. Dans l'ordre : roulement, activation, adhérence ferme, diapédèse.
sont séparées par un acide a m 1 ne. Cette fa m i l l e se com pose de 1 5 membres qui peuvent se décompo ser en deux groupes selon l 'absence ou la présence d'un motif ELR (Giu Leu-Arg) sur la portion amino-term i nale de la séquence peptidique ; (3) les C chim iokines. La lymphotactine est le seul membre de cette fam i l le caracté risée par la présence de seu lement deux des quatre cystéi nes habituel le ment conservées, Cys2 et Cys4 ; (4) les CX3C chimiokines, où Cys1 et Cys2 sont séparées par trois acides aminés. Cette fa m i l l e se com pose d ' u n membre unique, l a fractalkine [20-2 3 ) . U ne nouvel le nomenclature pour la dénomi nation des chimioki nes a été récemment proposée. Les chimiokines y sont caractérisées selon leur fam i l le, et dotées d'un numéro qui correspond à leur ordre de dépôt de séquence dans les bases de données cytokines
eDNA database accessible sur i nter net*. Par exemple, la chimiokine SLC
(second lymphoid organ chemokine),
qui a été la 2 1 e cc chimiokine dépo sée, se dénomme CCL2 1 (pou r CC 1 igand no 2 1 ). Cette nouvelle nomen clature permet de regrouper sous un même vocable des chimiokines préala blement dénommées différemment par les différentes équipes qui les avaient identifiées. Le Tableau 1 expose les dif férentes fam i l les de chi miokines, le nom le plus couramment uti l isé pour chacune d'el les a i nsi que leur nom dans la nouvelle nomenclature. Récemment, les chimioki nes ont été également classées en deux groupes s u i vant q u ' e l l es sont p rodu i tes de man ière constitutive ou i ndu ite lors d'un processus i nflammatoire [2 1 , 24) . Les chimioki nes dites « constitutives » jouent un rôle dans le trafic des leuco cytes chez l'i ndividu sain, alors que les chimiokines « i nductibles » sont pro duites lors de l'inflammation. Leur pro duction est déclenchée par les cyto kines pro-i nflammatoires, i nterférons et TNFa, ou par des produ its bactériens. Ces chimioki nes recrutent les leuco cytes mémoires ou effecteurs au site même de l'i nflammation.
Les récepteurs de chimiokines Les récepteurs de c h i m ioki nes [20-24) appart ien nent à l a fam i l le des
h ttp://cytoki ne. medic. kumamotu. ac. jp/CFGCK!chemokine.html
Tableau 1
LES CHIMIOKINES ET LEURS RÉCEPTEURS
CC chimiokine CCL 1, 1-309 CCL2, MCP-1 CCL3, M I P- 1 a CCL4, M I P- 1 � CCL5, RANTES CCL6, C 1 0 CCL7, MCP-3 CCL8, MCP-2 CCL9, MIP-1y CCL 1 1 , éotaxine CCL 12, MCP-5 CCL 1 3, MCP-4 CCL1 4. HCC-1 CCL 1 5, M I P- 1 ô C C L 1 6, HCC-4 CCL 17, TARC CCL 1 8, DC-CK1 CCL19, E LC CCL20, M I P-3a CCL21, SLC CCL22, M DC CCL23, MPIF-1 CCL24, éotaxine-2 CCL25, TECK CCL26, éotaxi ne-3 CCL27, skinkine CXC chimiokine CXCL1 CXCL2, GROb CXCL3, G ROg CXCL4, PF4 CXCL5, ENA-78 CXCL6, GCP-2 CXCL7, NAP-2 CXCL8, I L-8 CXCL9, Mig CXCL 10, IP-1 0 CXCL 1 1 , 1-TAC CXCL 1 3. BLC CXCL 1 4, BRAK CXCL 1 5, l u ngkine CX3C chimiokine CX3CL 1, fractal ki ne C chimiokine CL 1, lymphotactine Récepteurs CCR8 CCR2 CCR 1 , CCR5 CCR5 CCR 1 , CCR3, CCR5 ? CCR 1 , CCR2, CCR3 CCR 1 , CCR2, CCR3, CCR5 ? CCR3 CCR2 CCR2, CCR3, CCR5 CCR 1 CCR 1 , CCR3 ? CCR4 ? CCR7 CCR6 CCR7 CCR4 CCR 1 CCR3 CCR9 CCR3 ? Récepteurs CXCR2 CXCR2 CXCR2 ? CXCR2 CXCR 1 , CXCR2 CXCR2 CXCR 1, CXCR2 CXCR3 CXCR3 CXCR3 CXCR5 ? ? Récepteurs CX3C R 1 Récepteurs XCR 1
Les chimiokines soulignées représentent les chimiokines dites " constitutives "·
récepteurs à 7 domai nes transmem bra n a i res couplés aux protéi nes G. Ces récepteurs sont nommés en fonc tion de la fam i l l e de c h i m i o k i nes
q u ' i l s rec o n n a i s s e n t . I l e x i ste à l'heure actuelle 9 récepteurs identi fiés pour les CC chimioki nes (CCR1 à CCR9), 5 récepteu rs pou r les CXC
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c h i mioki nes (CXCR l à CXCRS), un récepteur (XCRl ) pour l a lymphotac tine et un récepteur (CX3CR 1 ) pour l a fractalkine (Tableau 1).
La relation entre les chimioki nes et leurs récepteurs est de type polyga m ique : en généra l, une c h i m iokine peut se l ier à plusieurs récepteurs, et un récepteur peut se l ier à plusieurs chimioki nes. Par exemple, CXCR2 se lie à 7 chimioki nes différentes. L'une d'entre el les, I'I L-8, peut aussi se fixer sur CXCR 1 . Cette apparente redon dance explique pourquoi l'absence ou la non-fonctional ité de certains gènes codant pour des chi mioki nes ou des récepteurs n'i ndu isent pas nécessai re ment d'anom a l i es majeures. A i n s i , chez les Caucasiens, 1 % d e la popu lation possède à l 'état homozygote u n e d é l é t i o n d u g è n e CCRS q u i entraîne une absence d'expression de ce récepte u r . Ces i n d i v i d u s sont apparemment sai ns [2 5-2 7 ] . Cepen dant, plusieurs observations chez la souris indiquent que la redondance entre chimioki nes et entre récepteurs n'est qu'apparente : le caractère i ndis pensa b l e d ' u n récepteu r peut être mécon nu et se révéler u n i q uement dans des ci rconstances partic u l ières, par exemple face à un agent i nfec tieux i n habitue l . L' i ndividu apparaît sain tant qu'il n'est pas mis en pré sence de cet agent.
Il existe quelques exceptions : par exemple, la CXC chimiokine SDF-1 ne se fixe que sur le récepteur CXCR4, qui ne se l ie lui-même qu'à SDF-1 (relation monogamique). Cela expl ique pour quoi le phénotype des souris i nvali dées pour le gène SOF- 1 est létal et identique à celui des souris i nvalidées pour le gène CXCR4 [28, 29] .
Régulation de l'expression des chimiokines
La régu lation de l'expression des chi mioki nes d iffère selon que l a chim io kine est constitutive ou i nductible. Pour les chimioki nes constitutives, la régu l ation de cette expression est spé cifique du tissu. E l l e n'en est pas moins très fine. Par exemple, la chi m iokine SDF-1 , qui est indispensable aux précurseurs lymphocytai res B, est expri mée par les cel l ules épithéliales des plaques ducta les du foie fœtal . Les hépatocytes, q u i dérivent pour tant du même précurseur que les cel l u les des plaques ductales, ne produi-762 n " 6-7, vol. 16, juin1uillel 2000 IJYS2000
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sent pas SDF-1 . SDF-1 attirant les pré curseurs lymphocyta i res B, ces der n iers ne sont détectés dans le foie fœta l qu'au contact des plaques duc tales, à l a jonction précise entre les lobu l es hépatiq ues et les espaces portes. Ils disparaîtront à la naissance, en même temps que les plaques duc tales i nvol ueront [30] .
La fonction des c h i mioki nes i nduc tibles est de signaler aux cel l u les cir culantes l 'existence d'un confl it immu nita i re dans le tissu qu'el les traversent, et de l es recruter localement. U ne régu l ation de leur production, q u i reflète l e contexte i nflammatoire local, est donc i ndispensable. I l n'est donc pas s u rp renant d'observer que l es i nducteurs de la production de chi miokines sont essentiel lement les cyto ki nes de l ' i nflammation, au prem ier ra ng desquel les l ' I L- l et le T N Fa. D ' a utres cyto k i nes de la réponse immun itaire sont également capables de participer à cette induction, agis sant en synergie avec les précédentes, et jouant apparemment un rôle impor tant dans le choix des c h i m ioki nes dont la production est sti mu lée. Par exemple, l'i nterféron y, produit par les lymphocytes Th l , agit en synergie avec le TNFa pour indu i re la produc tion de la chimiokine RANTES [3 1 , 32], qui recrute des monocytes circu lants et des lymphocytes Thl . L'i nter féron y induit par a i l leurs la produc t i o n d ' I P- 1 0 (in terferon ga mma inducible protein 1 0), d'I-TAC (interfe ron gamma inducible T cel/ alpha che
moattractant) et de MIG (monokine
induced by interferon gamma), q u i recrutent également les lymphocytes Thl . Ceci expl ique la composition des granulomes observés lors d'une réac tion d'hypersensi b i 1 i té retardée, q u i sont caractérisés s u r le p l a n immuno logique par une production i m por tante de TNFa et d'interféron y, et qui sont p r i n c i p a l ement constitués de macrophages et de lymphocytes T CD4+ de type Thl (figure 4) [32] . D e m a n i ère i ntéressante, les cyto kines qui stim ulent la production de c h i m i o k i nes sont l es mêmes q u e cel les qui sti m u lent l'expression des intégri nes et de leurs l igands, en par ticul ier au niveau endothél ial [33 ] . I l e x i ste d o n c a u n i ve a u des s i tes i nflammatoires une régu l ation coor donnée des deux types de molécu les qui optimise le recrutement des cel l u les c i rculantes.
Une réponse i nflammatoire doit être l i m i tée d a n s l e t e m p s et d a n s l ' e s p a c e , a f i n d e m i n i m i se r l es lésions tissu l a i res qu'el le i ndu it. La production de c h i m ioki nes est spon tanément un processus a uto-entre tenu, par l ' i ntermédiaire du recrute m e n t des c e l l u l e s i m m u n i t a i res q u ' e l l e entraîne et qui sont e l l es mêmes sou rc e de cytok i n es p ro i nflammatoi res et de chimiokines. I l existe donc des mécanismes d e rétro i n h i bition. D'une manière généra le, les glucocorticoïdes, dont on connaît l e p u i ssant pouvo i r anti - i nflamma toi re, i n h i bent fortement l a produc tion de chi mioki nes, à la fois par un effet d i rect [34] et en b loquant la synthèse des cytoki nes pro-i nflamma toi res. La synthèse de c h i m iokines est éga lement réglée négativement par certa i nes cytoki nes. Par exemple, les cytoki nes qual ifiées « de type Th2 >> , I ' I L-4 et l ' I L- l 0, i n h i bent la produc tion de la c h i m iokine RANTES (figure
4) [3 1 , 34] . On comprend a i nsi pour quoi les cytoki nes Th2, tout comme les g l ucocorti coïdes, font régresser l es gra n u l omes d ' hypersen s i b i l i té retardée. I l s'agit l à d'une nouvelle facette de l 'équ i l i bre entre cytoki nes Th 1 et T h 2 , d o n t l ' a n tago n i s m e s'exerce au niveau des phénomènes de recrute m e n t l e ucocyta i re (mis
1 999, n ° 8-9, p. 1 025). Régulation de l'expression
des récepteurs de chimiokines
proprié-IFNy Macrophage
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TNFa �..
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Cellule endothéliale�
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Action inhibitrice desT
glucocorticoïdes et des cytokines Th2Fig u re 4. Le recrutement des macrophages et des lymphocytes Th 1 dans les granulomes d'hypersensibilité retardée : l'exemple de la chimiokine
RANTES. Les macrophages produisent le TNFa, et les lymphocytes Th 1 l'interféron y (IFNy). Ces deux cytokines agissent en synergie pour induire la production de RANTES par les macrophages et les cellules endothéliales. RANTES permet le recrutement de macrophages et de lymphocytes Th 1, qui perpétuent le granulome. Les glucocorticoides et les cytokines Th2 inhibent cette boucle auto-amplificatrice à plusieurs niveaux.
tés migratoires différentes de ces deux sous-popu lations [24, 3 5 ] .
L e stade de maturation et l e niveau d'activation de la cel l u l e i nfl uencent également l 'expression de récepteurs de c h i m io k i nes à sa s u rfac e . Par exemp l e, les l y m phocytes T n aïfs expri ment le récepteu r CCR7, dont les l igands (SLC, E LC) sont produits au niveau des organes lymphoïdes [24] . Cette expression disparaît lors de l 'activation de ce lymphocyte par un antigène. A l ' inverse, l 'activation du lymphocyte par l ' a n tigène fa i t apparaître de nouveaux récepteu rs [35 ] . Cela expl ique pourquoi les lym phocytes T naïfs migrent électivement vers l es organes l y m p h oïdes, a u contra i re des lymphocytes T effec teurs, qui m igrent préférentiel lement vers les tissus péri phériques non lym phoïdes.
L' I L-2, produ ite par les lymphocytes T a u x i l i a i res a c t i vés, est éga l e ment capable d'activer les lymphocytes T et d'induire l'expression de nouveaux
récepteurs de chimiokines, qui favori seront l a m igration du lymphocyte vers des sites i nflammatoi res [3 7, 3 8]. Le profi l de récepteurs i ndu its varie en fonction de l'agent sti mulant (cyto k i nes, antigène), i nd i q u a nt que l a nature d e la sti mulation contrôle l a m igration leucocytai re.
L'étude de la régulation des récep teurs de chimioki nes revêt donc un intérêt considérable pour comprendre le mécanisme de fonctionnement du système immunitai re, dont l'efficacité dépend l a rgement de sa facu lté à recruter au bon endroit et au bon moment la cel l u le appropriée.
Chimiokines
et compartimentalisation tissulaire La m igration des leucocytes ne se l i m ite pas au seu l recrutement des cel l u les circulantes, mais elle i nclut aussi la progression cel l u l a i re d'un comparti ment à l'autre à l ' i ntérieur d'un tissu. Cette m igration est
égale-ment contrôlée par des c h i m ioki nes. U n e x e m p l e est d o n n é p a r l es organes lymphoïdes et leurs fol l icules (figure 5). Les fol l icu les lymphoïdes sont p r i n c i pa l ement constitués de l y m phocytes B, et i l s contien nent éga lement u ne m i norité de lympho cytes T mémoi res CD4+ spéc i a l i sés dans la coopération avec les lympho cytes B (T helper). Le recrutement des l y m phocytes à p a rt i r du sang est dépendant de CCR7 et de ses l igands, SLC et ELC. SLC agit dans un premier temps, permettant le passage de la cel l u l e à travers la vei nule postcapil laire. Puis E LC, produ ite par l a cel l u le d e n d r i t i q u e, att i re l e l y m p hocyte . Tou tes les ce li u les recrutées ne sont cependant pas destinées au même compart i ment gangl i o n n a i re . U n e fraction des cell u les reste dans l a z o n e i nterfo l l ic u l a i re. La m igration u ltérieure des autres cel l u les vers le fol licule lymphoïde est sous l a stricte d é pe n d a n c e d e l a c h i m i o k i n e B LC/BCA- 1 et d e s o n récepte u r CXCR5. B LC/BCA- 1 est exc l us i ve ment exprimée dans le manteau des fol l icu les lymphoïdes (mis 1 998, n° 5, p. 658), et CXCR5 est exclusivement exprimé par les lymphocytes B et la m i norité des lymphocytes T CD4+ à tropisme fol l iculaire [39] . La migra tion de ces cel l u les du manteau vers le centre germ i natif semble dépendre de 3 a utres c h i m i o k i nes, M I P- 1 a, M I P- 1 P et fracta l ki ne [40, 4 1 ] . Le recrutement des cel l u les i ntrafo l l icu l a i res se fa i t d o n c p a r éta p es : d'abord, recrutement dans l e gan gl ion, puis dom i c i l i ation par étapes successives dans le comparti ment tis sulaire choisi .
U n e te l l e p rogres s i o n p a r étapes semble également régir la progression lymphocytaire i ntrathymique. Chaque comparti ment thym ique (va isseaux, cortex, jonction cortico-méd u l l a i re, médu l la) exprime un profi l unique de c h i m ioki nes, et les lymphocytes en c o u rs de m a t u r a t i o n mod u l e n t l'expression de leurs récepteurs d e chi m i ok i nes en fonction du stade de développement qu'ils ont atteint. On expliquerait ainsi la concordance qui existe entre la loca l i sation i ntrathy mique des thymocytes et leur degré de maturation : chaque fois qu'un thymo cyte effectue avec succès une étape de cette maturation, il migre dans le com partiment tissulaire voisin qui lui per mettra d'effectuer l'étape suivante [42] .
IIYS2000 n ' 6-7, vol. /6, juin-juillet 2000 763
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Cellule folliculaire dendritique Fractalkine MIP-1a MIP-113
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Centre germinatif Veine post-capillaireF i g u re 5. Progression leucocytaire dans les organes lymphoïdes secondaires. Les cellules circulantes (A) migrent par étape : elles traversent la barrière endothéliale sous l'action de SLC (8), puis atteignent la cellule dendritique sous l'action de ELC (C). Une fraction de ces cellules reste dans le comparti ment interfolliculaire (D') tandis qu'une autre fraction migre vers le manteau du follicule sous l'action de BLC!BCA- 1 (D), avant d'atteindre éventuellement le centre germinatif sous l'action de MIP- 1a, de MIP- 7[3 et de la fractalkine (E).
1
Les chimiokineset leurs récepteurs, cibles thérapeutiques
La compréhens ion des mécan ismes de la m igration des leucocytes, et en part i c u l ier le rô le des c h i m ioki nes dans ce phénomène, ouvre des pers pectives thérapeutiques nouvelles. En effet, i n h i ber ces phénomènes migra toi res permettra it de corriger les effets i nadaptés ou non dési rés du système immun ita i re. C'est le cas de toutes les pathologies i nflam matoi res, champ très vaste pu isqu ' i l concerne a ussi bien les rhumatismes ou les entéropa th ies i nflammatoi res chroniques que les lésions athéromateuses, ou encore les pathologies auto-i mmunes. Une i n h i bition des phénomènes m igra toi res, en perturbant le fonctionne ment normal du système immunitai re, permettrait également de préveni r les rejets de greffe. Il s'agit donc d'une perspective thérapeutique majeure. En fait, sans le savoi r, le thérapeute i ntervient déjà sur le recrutement leu cocytai re et les chim iokines, lorsqu'il administre des glucocorticoïdes [43 , 44] . Les gl ucocorticoïdes agissent à pl usieurs niveaux. I ls i n h i bent di rec tement la synthèse des c h i m ioki nes 764 n " 6-ï, vol. 16, juin-juillet 2000 flliS2000
i nductibles, mais aussi la synthèse des cytoki nes pro-i nflammatoi res qui contrôlent elles-mêmes la synthèse de ces chim ioki nes i nductibles, et l 'acti vation lymphocytai re et l a production d'I L-2, qui sti m u lent l'expression des récepteu rs des c h i m i oki nes i nd u c tibles. Ces actions i n h ibitrices conver gentes des gl ucocorticoïdes sur les recrutements leucocytai res représen t e n t à l 'é v i d e n c e u n méca n i s m e essentiel d e leur remarquable action a n t i - i nflammatoi re et i m m u nosup pressive. Les actions sont cependant g l ob a l es et très peu s é l e c t i v e s . Aujourd'hui, l 'objectif est d'exploiter l e s co n n a i ss a n c e s réce m m e n t acquises sur les règles de l a m igration l e u cocyta i re pour déve lopper des substances d'action très ciblée, i nter férant spécifiquement et uniquement avec le recrutement de la popu l ation cel l ulaire di rectement responsable de la pathologie considérée.
L'administration d'anticorps monoclo n a u x a n t i -T N Fa ou de récepteu rs solubles du TNFa est très efficace pour limiter les phénomènes inflammatoires articulaires, au cours de la polyarthrite rhumatoïde, et digestifs, au cours de la maladie de Crohn [45, 46] . Compte tenu du rôle central du TNFa dans les
phénomènes de recrutement leucocy tai re, en particulier au cours des réac tions d'hypersensibil ité retardée aux quelles s'apparentent la polyarthrite rhumatoide et la maladie de Crohn, i l est clair que l e mécanisme de l'action bénéfique de ces antagonistes du TNFa doit probablement impliquer une i nhi bition des recrutements leucocytaires. L'importance de ces perspectives thé rapeutiques j ustifie les efforts actuels des firmes i ndustriel les pour dévelop per des antagon istes des chimiokines et de leurs récepteurs. L'obtention de substances analogues bloquant spéci fiquement u n récepteur de c h i m io kine sans affecter les autres répon dra i t aux attentes des thérapeutes. L'aven i r de cette nouvelle approche d ' i m m u no m od u l at i o n repose n o n seu lement sur le développement de nouvel les molécules, mais également sur une défi n ition précise du rôle des c h i miok i nes et de leurs récepteurs dans chaque pathologie, domaine qui vient à peine de s'entrouvri r.
1
ConclusionsLes progrès considérables accomplis en quelques an nées dans l'étude de l a migration leucocytai re permettent sur un plan fondamenta l de m ieux comprendre le fonctionnement d u système i m m u n ita i re. Les procédés extrêmement raffi nés que ce système a développés ne se l i mitent pas aux mécan ismes de reconna issance du soi et du non-soi ; i ls incluent le trafic leucocytai re, véritable symphonie où chaque cel l u le joue sa partition pour m i g rer au bon e n d ro i t au b o n moment.
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Chemokines and the long trip of leukocytes
Cel ls from the i mmune system are i nvolved i n a dual fu nction : the survey of i nvad ing agents, either i nfectious or tumoral, and the des truction of such agents. Such a role req u i res a c o n s t a n t traff i c of i m m une cel ls in the body. This migration process is highly regu la ted. There is a spontaneous traffic of i mmune cel ls, observed i n heal thy individuals, al lowing the detec tion of foreign agents, and requi ring the migration of leukocytes to bath lymphoid and non-lymphoid organs. l n addition, i nflammatory processes i nduced by the i ntrusion of a foreign agent i nto the body lead to the massive recruitment of i mmune cel ls at this site of i nva s i o n . T h e l eu kocyte m i grat i o n events a re h igh l y reg u l ated, through the pro
d
uction by tissues of cytoki nes with chemoattractant properties, the chemokines, and through the regu lation of expres sion of chemok i ne receptors by leu kocytes. The type of chemo ki nes produced by a tissular com partment varies accord i ng to its location and to its basal or i nflam m atory statu s . T h e c he m o k i n e receptors expressed by a leukocyte depends on the type of this cel !, its leve! of maturation and of activa t i o n . T h i s c o m b i ned regu l at i o n orchestrates the m igration of leuko cytes, a l lowing each i mmune cel ! to reach the good site at the good moment, so that it can perform its specifie fu nction of survey or of fight aga inst an i nvading agent.TIRÉS
À
PART---•A. Foussat.
766 n 6·ï, vol. l n , jnin:JuiiM 2000 UVS2000
ASSOCIATION DU SYNDROME DE LOWE
ASSOCIATION FRANÇAISE DE RECHERCHE GÉNÉTIQUE
FÉDÉRATION DE MALADIES GÉNÉTIQUES ORPHELINES
APPEL D'OFFRES ASL-AFRG
2000-2001
100 000 francs décernés en octobre 2000
pour un projet de recherche d'un an (après-gène) sur le
Syndrome de LOWE(Bourse de
DEAou Subvention de Recherche) selon les axes suivants :
BIOCHIMIE
Bases moléculaires et physiopathologie du métabolisme des inositols-phosphates
Protéines recombinantes à activité phosphatase
ou biphosphatase agissant dans les voies
, des inositois-phosphates
Etudes d' expression des protéines OCRL mutantes, corrélations avec les mutations
BIOLOGIE DU DÉVELOPPEMENT
Études d' expression au cours du développement (études animales ou humaines)
DIAGNOSTIC CLINIQUE
Mise au point de tests biochimiquesde dépistage d' usage clinique
MODÈLES
Développement de modèles cellulaires et animaux
Date limite de dépôt des dossiers :
15 septembre 2000
Pour tout renseignements, retraits et dépôts des dossiers, s'adresser à :
