Année 2017/2018 N°
Thèse
Pour le
DOCTORAT EN MEDECINE
Diplôme d’État par
Fanny LISÉE
Né(e) le 8 mai 1989 à Cholet (49)
Évaluation des données d’efficacité d’une chimiothérapie après exposition à un inhibiteur des checkpoints de l’immunité :
une étude cas-témoins au CHRU de Tours.
Présentée et soutenue publiquement le 28 septembre 2018 devant un jury composé de : Président du Jury : Professeur Patrice DIOT, Pneumologie, Faculté de Médecine -Tours Membres du Jury :
Professeur Sylvain MARCHAND-ADAM, Pneumologie, Faculté de Médecine – Tours Professeur Claude LINASSIER, Oncologie Médicale, Faculté de Médecine – Tours Docteur Delphine CARMIER, Pneumologie, PH, CHU – Tours
Directeur de thèse : Docteur Éric PICHON, Pneumologie, PH, CHU - Tours
Faculté de Médecine – 10, boulevard Tonnellé – CS 73223 – 37032 TOURS Cedex 1 – Tél : 02.47.36.66.00 – www.med.univ-tours.fr 2 1 01/09/2018 / 4
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BIRMELE Béatrice ... Praticien Hospitalier
6
SERMENT D’HIPPOCRATE
E
n présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condiscipleset selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
Remerciements
À mes maîtres, professeurs, médecins de compagnonnage auprès de qui je suis devenue docteur.
Aux membres du jury,
À Monsieur le Professeur Patrice Diot, je tiens à vous témoigner toute ma reconnaissance pour votre accueil, et pour la pédagogie et la rigueur dont vous faites preuve au quotidien. Merci de me faire l’honneur de présider cette thèse.
À Monsieur le Professeur Sylvain Marchand-Adam, pour son aide précieuse dans l’accomplissement de cette thèse. Merci infiniment pour votre encadrement, votre bienveillance au quotidien, votre disponibilité et pour la qualité de votre enseignement.
À Monsieur le Docteur Eric Pichon : un grand merci d’avoir accepté d’être mon directeur de thèse, pour m’avoir donné le goût de l’oncologie thoracique dès mon premier semestre, puis au fil de mes passages successifs dans le service. Merci pour ce sujet passionnant, j’ai beaucoup appris à ton contact et c’est un plaisir de travailler avec toi.
À Monsieur le Professeur Claude Linassier, qui m’a chaleureusement accueillie au sein de son service, où j’ai confirmé mon attrait pour l’oncologie. Merci d’avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse.
À Madame le Docteur Delphine Carmier, pour son accompagnement et sa disponibilité tout au long de mon internat, et pour m’avoir appris l’écoute et l’empathie. Merci pour ta gentillesse et tes conseils, je te remercie d’avoir accepté de juger ce travail.
A toute l’équipe du service de pneumologie du CHRU de Tours,
Au Docteur Thomas Flament, pour sa disponibilité en toutes circonstances. Merci pour le cœur que tu mets à nous transmettre ta passion pour notre belle spécialité, pour tes encouragements, pour ton infaillible bonne humeur et surtout, pour cet humour bien à toi.
Au Docteur Pascal Magro, pour ces deux semestres passés à tes côtés en hôpital de semaine dans la bonne ambiance. Merci pour la transmission de tes connaissances et pour ta confiance.
Au Docteur Julie Mankikian, pour l’exemple qu’elle m’a donné, sa rigueur et son investissement au quotidien qui m’encouragent à devenir un bon médecin.
Au Professeur Laurent Plantier, qui m’a initiée au monde de la recherche avec enthousiasme et pédagogie. Cette année de master m’aura énormément apporté.
Au Docteur Bruno Diot, mon premier chef de clinique, qui m’a appris le métier d’interne avec patience et bienveillance.
Aux infirmières et aides-soignantes du service de Pneumologie qui m’ont vu grandir au cours de ces 4 années, pour leurs paroles et gestes de réconfort dans les moments parfois difficiles et leur investissement au quotidien. À Christèle et Sylviane pour leur écoute.
À toute l’équipe de l’Hôpital de jour, pour leur gentillesse leur humanité exemplaire! Toujours attentives malgré l’intensité des journées.
8 Mes remerciements vont aussi
À l’ensemble du service Pneumologie d’Orléans, aux docteurs Bertrand Lemaire, Céline Tossier, Hugues Morel, Natacha Amiot, Adrien Dixmier, Sylvie Druelle et Karim Elkalil pour votre enseignement.
Au service de Réanimation médicale de Tours, qui m’a accueillie pour ce dernier semestre d’internat, dans l’excellence du soin et la cohésion d’équipe.
À mes chers pneumongoles, Maud Russier, Mada Ghanem, Marion Campana (#coach), Xavier Dardé, Guillaume Botto, Cam Techou, Charlotte, Nafy, Sylvie Legué, Marion Ferreira, Tilia Bonvent, Xing, Marion Teulier, Timothé, Nicolas, Pauline, Axelle et Alexandre.
Aux co-internes rencontrés au cours des nombreux semestres, particulièrement aux « maîtres des GIFs », pour leur insatiable humour.
À mes amies Diane, pour ta folie et ton toupet qui me font tant rire, et Julie pour ta présence et ces moments géniaux passés ensemble! A François, mon inoubliable cachec-coloc, et à Sophie, pour ton admirable joie de vivre!
À la bande, mes vieux potes que j’aime tant : Cha, NoNo, Mathou, Glan, Clément, Marine, Mamliz, Bastien, ma Dédelle, Frayou, Gg, Zuzu, Mary, Flo, Dd, Popo, Vincent, Angélyne, Antoine, Matthieu Red, Quentin, Matthieu Roche, et leurs + 1. Votre amitié m’est si précieuse.
À mon parrain et ma marraine, merci d’être présents à chacune des étapes de ma vie, depuis toujours et encore aujourd’hui.
À ma famille : oncles, tantes et cousins, et ma filleule, pour ces jours heureux passés et à venir.
À mes grands-parents, mamie Odette, papi Michel et papi Robert merci d’être présents et si importants pour moi. J’espère vous rendre fiers. A mamie Régine, pour tout son amour.
À mes parents surtout, mes piliers, qui ont su me supporter et m’encourager sans faille pendant ces longues années d’études. Vous m’avez appris la rigueur du travail mais aussi à profiter de la vie.
Merci pour votre amour. A mes frères Adrien et Alexandre et ma sœur Anne-Sophie, qui ont aussi supporté mon humeur labile et mes caprices, merci pour tout.
Et enfin à toi, Fabien, mon amour, pour ton soutien inconditionnel. Merci de remplir de bonheur chaque jour passé à tes cotés. J’espère être à la hauteur pour partager ta vie.
Résumé
Titre : Évaluation des données d’efficacité d’une chimiothérapie après exposition à un inhibiteur des checkpoints de l’immunité : une étude cas-témoins au CHRU de Tours.
Introduction : L’arrivée des inhibiteurs des checkpoints de l’immunité ciblant le PD1 (Programmed cell Death 1) bouleverse actuellement les algorithmes thérapeutiques des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Cependant, les taux de progression sous immunothérapies demeurent importants, avec des patients restant éligibles à une nouvelle ligne de traitement. Des études de cohortes semblent montrer une amélioration de la réponse à la chimiothérapie quand elle est précédée d’une immunothérapie. Nous posons l’hypothèse d’un effet chimiosensibilisant de l’immunothérapie lors de son administration préalable à la chimiothérapie. Nous avons étudié l’effet de l’immunothérapie par anti-PD1 sur la survie sans progression (SSP) de la chimiothérapie administrée au décours, dans le cadre du CBPNC.
Matériel et méthodes : Notre étude rétrospective, cas-témoins, a été menée dans le service de pneumologie du CHRU de Tours d’octobre 2012 à novembre 2017. Cinquante patients « cas » présentant un CBNPC localement évolué ou métastatique, traités par une chimiothérapie après progression sous traitement par un anti-PD1 administré en 2ème ou en 3ème ligne, étaient appariés en fonction du nombre de lignes thérapeutiques, du sexe, de l’histologie, du statut tabagique et du performans status selon l’OMS, à 50 patients « témoins » d’une cohorte historique suivis pour un CBNPC traités exclusivement par chimiothérapie.
Résultats : La SSP après reprise d’une chimiothérapie n’était pas significativement différente, qu’elle soit immédiatement précédée d’une immunothérapie ou d’une chimiothérapie (p=0,15). L’analyse en sous-groupes selon la place de l’immunothérapie dans la séquence thérapeutique montrait une SSP sous chimiothérapie post-immunothérapie significativement prolongée si l’anti-PD1 était réalisé en 2ème ligne (n=25), comparé aux témoins appariés (médiane de 4 mois versus 2,5 mois ; p=0,03 OR 1,6 [1,026 - 2,74]). Il n’était pas identifié de facteur prédictif de survie.
Conclusion : L’exposition à un anti-PD1 semble améliorer la réponse à la chimiothérapie lorsque l’immunothérapie qui la précède est réalisée avant la 3ème ligne, incitant à l’utilisation précoce anti-PD1 dans la prise en charge du CBNPC. Il s’agit de la 1ère étude cas-témoins montrant la sensibilisation à la chimiothérapie par l’immunothérapie préalable.
Mots clés : carcinome bronchique non à petites cellules, immunothérapie, inhibiteur des checkpoints de l’immunité, monochimiothérapie, chimiosensibilisation.
10
Abstract
Title : Evaluation of chemotherapy efficiency after exposition to an immune-checkpoint-inhibitor : a case-control study in CHRU of Tours.
Background : The arrival of immune-checkpoint-inhibitors blocking PD1 (Programmed cell Death 1) transforms the current therapeutics algorithms of Non Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC). However, progression rates under immunotherapies remain significants, with patients still eligible for a new line of treatment. Our hypothesis was that immunotherapy might be chemosensitizing when administered before chemotherapy. Our aim was to assess impact of PD1 blockade on progression-free survival (PFS) of a subsequent chemotherapy, in NSCLC.
Methods : We performed a retrospective case-control study at Pulmonology Department of Tours University Hospital from October 2012 to November 2017. 50 patients, with locally advanced or metastatic NSCLC treated with anti-PD1 in second or third–line, were matched on number of line- treatment, sex, histology, smoking and performans status, to an historical cohort of 50 control patients treated only with chemotherapy for a NSCLC.
Results : PFS after initiation of a new chemotherapy was not significantly different when it was immediately preceded by immunotherapy or chemotherapy (p=0,15). Subgroup analysis, according to the place of immunotherapy in therapeutic sequence, show increasing PFS with anti-PD1 performed in second line (n=25), compared with matched controls (median of 4 month versus 2,5 month (p=0,03 ; OR 1,6 [1,026 - 2,74]). No significant predictive factor for survival was identified.
Conclusion : Exposition to anti-PD1 seems to improve chemotherapy response when immunotherapy is administered before the third-line, prompting clinician to early use of immunotherapy in NSCLC therapeutic sequence. It is the first case-control study showing a chemosensitization by prior immunotherapy.
Keywords : Non Small Cell Lung Carcinoma, immunotherapy, immune checkpoint inhibitors, monotherapy, chemosensitization.
Table des matières
Abréviations ... 12
I. Introduction ... 13
II. Matériel et méthodes ... 15
A. Population ... 15
B. Constitution du groupe « cas » ... 15
C. Constitution du groupe « témoins » ... 15
D. Données recueillies ... 16
1. Epidémiologiques ... 16
2. Critère de jugement principal ... 16
E. Analyses statistiques ... 16
III. Résultats ... 17
A. Population ... 17
B. Caractéristiques épidémiologiques : comparaison des groupes « cas » et « témoins » .. 17
C. Réponse à l’immunothérapie : groupe « cas » ... 18
D. Réponse à la chimiothérapie : comparaison des groupes « cas » et « témoins » ... 18
E. Analyses en sous-groupes selon la ligne de traitement ... 19
1. Comparaison du sous-groupe « immunothérapie en 2ème ligne » versus « immunothérapie en 3ème ligne ». (Tableau 2) ... 19
2. Comparaison du sous-groupe « immunothérapie en 2ème ligne » au sous-groupe de témoins appariés. (Tableau 3) ... 19
3. Comparaison de la SSP du sous-groupe « immunothérapie en 3ème ligne » au sous-groupe de témoins appariés (Tableau 4) ... 19
IV. Discussion ... 20
A. Population ... 20
B. Cohésion avec les données récentes de la littérature ... 20
C. Synergie de l’association immunothérapie/chimiothérapie : hypothèses mécanistiques 22 1. Mécanismes d’immunomodulation par la chimiothérapie ... 22
2. Chimiosensibilisation par l’immunothérapie active ... 22
3. Mécanismes de chimiosensibilisation dans notre étude ... 23
D. Identification des facteurs pronostics ... 25
E. Limites ... 26
V. Bibliographie ... 29
VI. Tableaux et figures ... 32
12
Abréviations
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ASCO : American Society of Clinical Oncology ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation CBP : Carcinome Broncho-Pulmonaire
CBNPC : Carcinome Bronchique Non à Petites Cellules CBPC : Carcinome Bronchique à Petites Cellules CHRU : Centre Hospitalier Régional Universitaire CTLA-4 : Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ESMO : European Society for Medical Oncology ICI : Immune Checkpoints Inhibitors
IHC : Immunohistochimie
IrRC : Immune-related response criteria
iRECIST : Immune Response Evaluation Criteria in Solid Tumors PD1 : Programmed cell Death-1
PD-L1 et PD-L2 : Programmed cell Death-Ligand 1 et 2 OMS : Organisation Mondiale de la Santé
OR : Odds Ratio PA : Paquets-Années PS : Performans Status
RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors SG : Survie Globale
SSP : Survie Sans Progression TKI : Tyrosine Kinase Inhibitor TPS : Score de Proportion Tumorale VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
I. Introduction
Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) représentent les formes histologiques les plus fréquentes, avec 85 % de l’ensemble des cancers broncho pulmonaires (CBP) [1]. L’arrivée des inhibiteurs des checkpoints de l’immunité (ICI) ciblant le PD1 (Programmed cell Death-1) bouleverse actuellement les algorithmes thérapeutiques, tout comme la découverte des addictions oncogéniques l’avait provoqué avec le développement des thérapies ciblées au début des années 2000 [2]. En l’absence de mutation activatrice de l’EGFR, de mutation ROS1 ou de réarrangement ALK, le traitement standard de première ligne du CBNPC localement avancé ou métastatique recommandé par les référentiels restait jusqu’à récemment la chimiothérapie à base de sels de platine pour les patients éligibles (performance status (PS) ≤ 2). En redéfinissant le traitement du CBNPC, l’immunothérapie par inhibition des checkpoints de l’immunité fait désormais partie intégrante de la stratégie thérapeutique des CBNPC, et s’impose comme le nouveau standard en routine clinique des patients avec un bon PS à différentes étapes du parcours thérapeutique. Les ICI se hissent à la première place depuis l’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un anti-PD1 en 1ère ligne, le pembrolizumab, indiqué en monothérapie en l’absence d’addiction oncogénique, pour les patients exprimant fortement le PD-L1 (≥ 50% en immunohistochimie (IHC)) uniquement [3]. La chimiothérapie par doublets à base de sels de platine demeure le traitement de référence des autres patients.
Les ICI sont accessibles en deuxième ligne en France depuis janvier 2015 pour la prise en charge des patients en bon état général (PS ≤ 1), atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique. Les essais de phase III Checkmate 017 et 057 ont montré une prolongation significative de la survie globale (SG) des patients traités en 2ème ligne par nivolumab, un ICI ciblant le PD1, en comparaison au docétaxel, et ceci avec un profil de toxicité favorable [4]. Le nivolumab s’accompagne d’une réponse durable pour 20% des patients, mais une majorité reste réfractaire avec une progression dès la première évaluation pour plus de la moitié des sujets. Il en est de même pour le pembrolizumab, concerné par une progression dans 65% des cas à 5 mois en seconde ligne [5], soit une survie sans progression (SSP) moyenne de 2,3 à 4 mois dans les études s’intéressant aux ICI après la 1ère ligne [4][5]. Le nivolumab est actuellement indiqué en monothérapie sans prérequis sur l’immunohistochimie PD-L1 dès la seconde ligne [6,7]. Le pembrolizumab est quant à lui disponible depuis fin 2017 à partir de la 2ème ligne pour les patients avec une expression de PD-L1 d’au moins 1% [5]. Un troisième anticorps, l’atézolizumab, ciblant le PD-L1, a obtenu l’AMM dans les CBNPC en seconde ligne la même année [8] mais n’est pas encore utilisé en routine en l’absence de prix défini à ce jour.
Avant l’introduction de l’immunothérapie en routine clinique, une étude rétrospective menée en 2009 évaluait l’intérêt d’une 3ème ligne de chimiothérapie conventionnelle dans le cadre du CBNPC. Dans une population de 613 patients, seuls 28% accédaient à une 3e ligne de traitement, parmi lesquels 8%
14 recevaient moins de 75% de la dose théorique de cette 3ème ligne. Le faible taux de réponse de 36%
après 3 lignes de traitement témoignait d’une perte d’efficacité accompagnant le cumul des lignes thérapeutiques en particulier chez les patients non répondeurs aux traitements antérieurs [9]. Malgré un bénéfice modeste en termes de survie et l’altération de la qualité de vie lié à leurs effets indésirables, les chimiothérapies cytotoxiques restent la base du traitement de 3ème ligne. A la progression après un anti-PD1, une monochimiothérapie conventionnelle par une molécule de 3ème génération (incluant la gemcitabine, les taxanes, le pémétrexed ou la vinorelbine) est habituellement proposée pour les patients éligibles à une nouvelle ligne. Associée à une meilleure tolérance clinique, l’immunothérapie a contribué à majorer le nombre de patients accédant à une 3ème ligne de traitement.
L’efficacité et la tolérance à compter d’une 3e ligne de traitement sont peu étudiées [9], en particulier chez les patients progresseurs sous anti-PD1.
Le nivolumab et le pembrolizumab sont des anticorps monoclonaux ciblant le PD1, un récepteur à activité tyrosine-kinase exprimé à la surface des cellules T activées. La liaison du PD1 à son ligand, le PD-L1 ou le PD-L2 (Programmed cell Death-Ligand 1 ou 2) déclenche un signal d’épuisement responsable d’une réduction de la capacité de prolifération et de cytotoxicité des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ et auxiliaires CD4+. En bloquant la liaison du PD1 à son ligand, le nivolumab restaure l’activité cellulaire T anti-tumorale et limite l’échappement tumoral à l’immunosurveillance de l’hôte [10]. A l’image de l’avantage apporté par l’association des anti-angiogéniques aux chimiothérapies [11], la modulation du microenvironnement tumoral par l’immunothérapie pourrait modifier la sensibilité aux chimiothérapies usuelles en potentialisant la voie immunomédiée de l’activité anti-tumorale de ces dernières. Le potentiel « chimiosensibilisant » de l’immunostimulation induite par l’exposition à un ICI, est suggéré par une étude de phase III, qui montre l’amélioration de la SG et de la SSP par l’association d’une chimiothérapie à base de sels de platine au pembrolizumab chez des patients porteurs d’un CBNPC avancé non traités antérieurement [12]. Nous posons l’hypothèse d’un effet chimiosensibilisant de l’immunothérapie, non seulement lors d’une administration combinée, mais aussi lors de l’administration d’une chimiothérapie au décours d’une immunothérapie.
Notre objectif était d’étudier dans le cadre du CBNPC, l’effet de l’immunothérapie par anti-PD1 sur la réponse à la chimiothérapie administrée au décours, afin d’évaluer l’effet chimiosensibilisant de l’immunothérapie et d’en identifier les facteurs prédictifs. Dans une étude cas-témoins, nous avons comparé la SSP sous chimiothérapie (de 3ème ou 4ème ligne) d’un groupe de patients traités au préalable par une immunothérapie ciblant le PD1, à un groupe de patients naïfs d’immunothérapie appariés et traités par le même nombre de lignes thérapeutiques.
II. Matériel et méthodes
A. Population
Nous avons réalisé une étude rétrospective, observationnelle, comparative, cas-témoins, monocentrique, au Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours entre octobre 2013 et novembre 2017. A partir de la base de données du système de codage PMSI, les dossiers des patients du service de pneumologie répondant aux critères de CBP et de chimiothérapie sur cette période étaient présélectionnés. Etaient ensuite retenus les patients suivis pour un CBNPC prouvé histologiquement (de tous types histologiques : adénocarcinome, carcinome épidermoïde, carcinome indifférencié), localement avancé ou métastatique, non réarrangé ALK ni muté ROS. Pour les patients mutés pour le gène de l’EGFR, l’utilisation d’un inhibiteur de tyrosine kinase avant celle de la chimiothérapie ou de l’immunothérapie était comptée comme une ligne de traitement.
Afin d’évaluer l’hypothèse d’une chimiosensibilisation par l’immunothérapie, nous avons comparé la SSP sous chimiothérapie de 3ème ou 4ème ligne d’un groupe de patients exposés auparavant à un anti- PD1, à un groupe de patients appariés n’ayant pas reçu d’anti-PD1.
B. Constitution du groupe « cas »
La population d’étude du groupe « cas » concernait les patients en bon état général (PS ≤ 2) ayant reçu au moins une ligne de chimiothérapie conventionnelle administrée au décours d’un traitement par anti-PD1. Conformément à l’ATU ayant découlé des essais de phase III [4,5] puis à l’AMM qui a suivi, l’immunothérapie était introduite en 2ème ou 3ème ligne. L’anti-PD1 était le nivolumab, administré à la dose de 3 mg/kg tous les 15 jours, ou le pembrolizumab à la dose 2 mg/kg toutes les 3 semaines. Nous avons ensuite différencié 2 sous-groupes de patients, selon qu’ils recevaient l’immunothérapie en 2ème ou 3ème ligne.
C. Constitution du groupe « témoins »
Les patients du groupe « témoins » avaient reçu plusieurs lignes de traitement par chimiothérapie conventionnelle, sans n’avoir jamais été exposés à l’immunothérapie. Parmi ceux-ci, chaque patient « témoin » était apparié à un patient « cas » selon un premier critère : le nombre de lignes reçues. Les patients « témoins » traités par 3 lignes de chimiothérapies étaient ainsi appariés aux patients « cas » traités par immunothérapie en 2ème ligne puis par chimiothérapie en 3ème ligne.
Les « témoins » ayant reçu 4 lignes de chimiothérapie étaient appariés aux « cas » du groupe
« immunothérapie en 3ème ligne » traités par chimiothérapie en 4ème ligne.
Les facteurs de confusion suivants étaient ensuite critères d’appariement : le sexe, l’histologie du cancer, le statut tabagique (sevré ou actif) et le performance status défini par l’OMS à la reprise de la chimiothérapie.
16 D. Données recueillies
1. Epidémiologiques
En dehors des critères d’appariement, les données suivantes étaient recueillies pour chaque patient : l’âge au moment de la reprise d’une chimiothérapie, un antécédent de tabagisme quantifié en nombre de paquets-année (PA) (non fumeur défini par une consommation inférieure à 5 PA), la présence de mutations en biologie moléculaire (EGFR, KRAS ou PI3KCA), le stade TNM selon la classification 2009 (7ème édition), la présence de métastases cérébrales, l’utilisation d’une corticothérapie concomitante à la chimiothérapie et enfin, le type d’immunothérapie et de chimiothérapie administrées. Les chimiothérapies étaient classées selon leur type : pémétrexed et gemcitabine (anti-métabolites), vinorelbine et taxanes (anti-microtubules), carboplatine (dérivé de sels de platine) ou erlotinib (inhibiteur de tyrosine kinase ciblant le récepteur de l’EGF).
Nous avons également recherché le score de proportion tumorale (TPS) du PD-L1, défini par le pourcentage de cellules tumorales fixant l’anticorps ciblant le PD-L1 en IHC. La réponse à la première évaluation sous immunothérapie était appréciée radiologiquement, et classifiée en contrôle de la maladie (réponse partielle ou stabilité) et en progression selon RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). L’immunosensibilité correspondait à un contrôle tumoral précoce, dès la première évaluation, et caractérisait les patients « répondeurs » à l’anti-PD1. La durée d’exposition à l’immunothérapie et le délai entre l’arrêt de l’immunothérapie et la reprise d’une chimiothérapie étaient aussi recueillis et exprimés en mois.
2. Critère de jugement principal
La réponse carcinologique à la chimiothérapie de 3ème ou de 4ème ligne était évaluée par un radiologue thoracique selon les critères RECIST 1.1 [13] à partir d’un scanner thoracique haute résolution. En l’absence d’évaluation tumorale radiologique, la progression clinique était recherchée dans les dossiers et retenue lors d’un arrêt du traitement pour altération sévère de l’état général ou d’un décès imputables au cancer.
La SSP exprimée en mois était ensuite analysée, de l’initiation du traitement de 3ème ligne à la progression pour le sous-groupe « immunothérapie en 2ème ligne » et son sous-groupe de témoins appariés. L’analyse de la SSP était réalisée de la même manière pour le sous-groupe
« immunothérapie en 3ème ligne » et son sous-groupe de témoins appariés, de l’initiation du traitement de 4ème ligne à la progression.
E. Analyses statistiques
Les données quantitatives étaient exprimées en moyennes et écarts types (moyenne ± SD) et les données qualitatives en fréquences (%). Un test de chi 2 ou un test de Fischer ont été utilisés pour l’analyse des données nominatives. Les variables continues recueillies étaient comparées par ANOVA
suivie, si une différence était détectée, de comparaisons deux à deux en utilisant le test t de Student non apparié. L'analyse statistique comparative des résultats a été faite par un test de Log rank en groupant les 2 sous-groupes d’immunothérapie versus chimiothérapie seule, puis en séparant les sous-groupes d’immunothérapie (« immunothérapie en 2ème ligne » + chimiothérapie en 3ème ligne versus chimiothérapie en 3ème ligne seule et « immunothérapie en 3ème ligne » + chimiothérapie en 4ème ligne versus chimiothérapie 4ème ligne seule). Des courbes de Kaplan/Meier ont été réalisées pour représenter les courbes de SSP des patients. Un p ≤ 0,05 était considéré comme significatif.
III. Résultats
A. Population
Nous avons étudié tous les dossiers des 65 patients porteurs du diagnostic de CBNPC, traités successivement par une immunothérapie puis une chimiothérapie usuelle au CHRU de Tours entre le 1er juillet 2014 et le 31 septembre 2017. Parmi ces patients, 7 n’ont pas été inclus au sein de notre étude pour les raisons suivantes : utilisation d’anticorps de cibles différentes du PD1 (n=4 : 1 patient traité par durvalumab ciblant le PD-L1 (NCT02117167) et 3 patients traités par OSE2101 ciblant le marqueur HLA-A2 (NCT02654587)), patients perdus de vue (n=2 : suite de prise en charge dans un autre centre) et utilisation concomitante de l’immunothérapie et d’une chimiothérapie (n=1 : essai (NCT02578680)).
Sur ces 58 patients, 8 (14%) avaient reçu l’anti-PD1 au-delà de la 3ème ligne et ont été exclus. Nous avons conservé 50 patients à partir desquels nous avons constitué le groupe « cas », avec 25 patients dans le sous-groupe « immunothérapie en 2ème ligne » et 25 patients dans le sous-groupe
« immunothérapie en 3ème ligne ». Le nivolumab était administré chez 20 (40%) patients dans le cadre de l’ATU et chez 29 (58%) patients après l’obtention de l’AMM (février 2016 pour les carcinomes épidermoïdes et janvier 2017 pour les non épidermoïdes). Seule 1 patiente (2%) recevait du pembrolizumab.
Notre groupe « témoins » était constitué de 50 patients choisis de février 2012 à octobre 2016, selon les critères d’appariement prédéfinis : le nombre de lignes de chimiothérapie puis le sexe, le statut tabagique, l’histologie et le PS à l’initiation de la chimiothérapie. (Figures 1A et 1B)
B. Caractéristiques épidémiologiques : comparaison des groupes « cas » et
« témoins »
Nos deux groupes « cas » et « témoins », d’effectifs équilibrés, étaient homogènes sur les principales caractéristiques épidémiologiques (Tableau 1). Les caractéristiques prédéfinies comme facteurs d’appariement étaient logiquement comparables entre les deux groupes (Tableau 1).
18 Les données de biologie moléculaire n’étaient disponibles que pour 68% des patients, en raison d’une
proportion importante de carcinomes épidermoïdes dans notre population. Il n’existait pas de différence en termes d’addiction oncogénique (p=0,56) ou de statut TNM (p=0,3 ; p=0,67 ; p=0,17). Le TPS du PD-L1 n’avait été déterminé que pour 6 patients du groupe « cas » : négatif pour 2 patients,
<1% pour 1 patient, 1% pour 2 patients et 15% pour le dernier patient.
La seule différence significative dans les données épidémiologiques étudiées dans notre population globale concernait le type de chimiothérapie (p<0,001) administrée en dernière ligne, avec une prédominance du traitement par gemcitabine dans le groupe « cas » (n=32, soit 64%) non retrouvée chez les « témoins » (n=11, soit 22%).
C. Réponse à l’immunothérapie : groupe « cas »
Dans le groupe « cas », un contrôle tumoral (réponse partielle ou stabilité) à la première évaluation sous immunothérapie était associé à une durée d’exposition à l’immunothérapie prolongée (p=0,003) et à un PS bas à la reprise de la chimiothérapie (OMS ≤ 1) (p=0,005), comparé aux patients ayant progressé dès la première évaluation. L’immunosensibilité n’était pas prédictive d’une meilleure réponse la chimiothérapie ultérieure (p=0,27), par rapport aux patients d’emblée en progression.
Le seuil de 8 perfusions d’anticorps (correspondant au nombre médian de perfusions d’immunothérapie administrées aux 50 patients de notre population« cas ») était retenu pour définir une imprégnation en anticorps prolongée. Une administration prolongée d’anti-PD1 (> 8 perfusions) n’impactait pas la SSP sous chimiothérapie post-immunothérapie (p=0,67), malgré un meilleur état général (p=0,035) à la reprise de la chimiothérapie chez ces patients.
Le délai moyen avant la reprise d’une chimiothérapie après progression sous immunothérapie était de 1,3 mois. En définissant un délai maximum de 1,3 mois comme seuil déterminant d’une reprise précoce, la SSP était significativement plus longue dans le groupe « reprise précoce » (n=35) par rapport au groupe « reprise tardive » (n=15) (p=0,005).
D. Réponse à la chimiothérapie : comparaison des groupes « cas » et
« témoins »
La SSP était définie comme le délai écoulé entre la reprise d’une chimiothérapie en 3 ou 4ème ligne et la progression. Quarante-deux patients « cas » (84%) et 44 patients « témoins » (88%) bénéficiaient d’une évaluation radiologique objectivant la progression. Pour les 8 autres patients
« cas » (16%) et 6 autres patients « témoins » (12%), la progression était statuée cliniquement par le médecin : en cas de décès imputable au cancer ou d’altération sévère de l’état général faisant surseoir à l’imagerie.
La SSP après reprise d’une chimiothérapie n’était pas significativement différente, qu’elle soit immédiatement précédée d’une immunothérapie ou d’une chimiothérapie (médiane de 3 mois versus 2,5 mois ; p=0,15) (Figure 2).
La SSP n’était pas influencée par la présence de métastases cérébrales au moment de la reprise d’une chimiothérapie (p=0,17), mais était diminuée lors de l’association d’une corticothérapie à la chimiothérapie (p=0,049).
E. Analyses en sous-groupes selon la ligne de traitement
1. Comparaison du sous-groupe « immunothérapie en 2ème ligne » versus
« immunothérapie en 3ème ligne » (Tableau 2)
Parmi les patients exposés à l’anti-PD1, 25 recevaient l’immunothérapie en 2ème ligne, et 25 étaient traités en 3ème ligne. Les caractéristiques épidémiologiques étaient comparables entre les deux sous-groupes hormis la répartition histologique (p=0,04) : une majorité d’adénocarcinomes (16 patients soit 64%) composait le groupe « anti-PD1 en 3ème ligne », alors que le groupe traité par anti- PD1 dès la 2ème ligne se constituait principalement de carcinomes épidermoïdes (13 patients soit 52%). Le type de chimiothérapie succédant à l’immunothérapie était aussi différent (p=0,018). La gemcitabine prédominait dans le sous-groupe « anti-PD1 en 3ème ligne » avec 20 patients concernés (80%), tandis que le sous-groupe « anti-PD1 en 2ème ligne » comptabilisait 12 patients traités par gemcitabine (48%) mais aussi 9 patients traités par docétaxel (36%).
2. Comparaison du sous-groupe « immunothérapie en 2ème ligne » au sous- groupe de témoins appariés (Tableau 3)
L’appariement permettait l’homogénéité des paramètres épidémiologiques entre le sous- groupe « immunothérapie en 2ème ligne » et son sous-groupe de témoins appariés. La SSP après reprise d’une chimiothérapie de 3ème ligne était significativement prolongée lorsqu’elle était immédiatement précédée d’une immunothérapie, comparé aux patients non exposés à un anti-PD1 (médiane de 4 mois versus 2,5 mois ; p=0,03 ; OR 1,6 [1,026-2,740]) (Figure 3). Le type de chimiothérapie administrée n‘était pas différent entre les sous-groupes (p=0,07).
3. Comparaison de la SSP du sous-groupe « immunothérapie en 3ème ligne » au sous-groupe de témoins appariés (Tableau 4)
En raison de l’appariement, il n’était pas observé de différence significative sur les critères épidémiologiques entre les sous-groupes « immunothérapie en 3ème ligne » et ses témoins appariés.
La SSP d’une 4ème ligne de chimiothérapie n’était pas différente entre les sous-groupes, avec une médiane de 2,5 mois pour les patients exposés à l’anti-PD1 versus 3 mois pour les témoins (p=0,99 ; OR 0,833 [0,259-1,408]) (Figure 4).
20
IV. Discussion
L’immunothérapie est une nouvelle arme thérapeutique qui, en améliorant la SSP et SG, modifie actuellement la séquence thérapeutique du CBNPC [2]. Le profil de tolérance favorable de ce nouveau traitement permet l’éligibilité à des thérapies supplémentaires, là où une limitation des soins spécifiques était souvent retenue devant des patients présentant un état général altéré.
Notre étude a montré principalement que la SSP d’une chimiothérapie réalisée en 3ème ligne après une immunothérapie ciblant le PD1, était meilleure que la SSP d’une chimiothérapie de 3ème ligne réalisée au décours de chimiothérapies conventionnelles. Ce résultat évoque un effet chimiosensibilisant de l’immunothérapie, mais n’était pas observé lorsque la chimiothérapie était administrée en 4ème ligne après une immunothérapie de 3ème ligne.
A. Population
La population de notre étude « en vie réelle » présentait les mêmes caractéristiques cliniques que la population habituelle des patients atteints de CBNPC en France [14]. Elle comportait des patients âgés de 63,3 ans, un sexe ratio de 1 femme pour 4 hommes, et un tabagisme (sevré ou actif) chez 94% des patients estimé à 39,4 PA.
Les patients éligibles à une immunothérapie ont un PS ≤1, et sont indemnes de métastases cérébrales symptomatiques ou de corticothérapie supérieure à 10 mg d’équivalent prednisone. Les patients aux antécédents de pathologie auto-immune active ou de syndromes compressifs (cave supérieur ou médullaire) sont écartés de cette option thérapeutique [4]. Notre population en « vie réelle » n’était pas sélectionnée, mise à part sur les critères d’éligibilité à l’immunothérapie pour les patients « cas ». Malgré le bon état général conditionnant l’accès des patients aux anti-PD1 et leur meilleure tolérance comparée aux chimiothérapies usuelles [4], notre étude ne soulignait pas de différence concernant le PS à la reprise d’une chimiothérapie entre « cas » et « témoins » (p=0,97).
Si l’on compare à la répartition histologique habituelle des CBNPC dans la littérature, nous observions un effectif de carcinomes épidermoïdes plus élevé, constituant 35% de la population totale (pour 56%
adénocarcinomes et 9% de carcinomes indifférenciés) [2]. Cette surreprésentation de l’histologie épidermoïde s’explique par le fait que l’ATU puis l’AMM du nivolumab aient été attribuées dans un premier temps exclusivement aux carcinomes épidermoïdes.
B. Cohésion avec les données récentes de la littérature
A notre connaissance, notre étude est la première étude cas-témoins restreinte au CBPNC qui compare, en effectifs équilibrés, l’effet de l’exposition à l’immunothérapie à son absence d’utilisation sur la SSP d’une chimiothérapie conventionnelle subséquente.
Nos résultats évoquant l’effet chimiosensibilisant de l’immunothérapie corroborent de récents travaux.
Nous avons connaissance de trois études publiées qui apprécient l’efficacité de la chimiothérapie
