Dans le contexte de l’élevage au pâtu- rage, les Strongyloses Gastro- Intestinales (SGI) représentent une contrainte pathologique majeure des petits ruminants en zone tempérée et, particulièrement, en zone tropicale humide (Over et al 1992), du fait de pertes de production (lait, croissance, laine) et de mortalités induites. La maî- trise chimique du parasitisme ayant démontré ses limites (Sangster 1999), la pérennité des systèmes d’élevage basés sur le pâturage est à rechercher dans la mise en œuvre de techniques innovantes (Waller 1997). L’objectif n’est plus dés- ormais de soustraire les animaux aux contraintes du milieu d’élevage mais de les choisir pour leur adaptation à ces contraintes.
Depuis quelques années, la maîtrise des SGI passe par la manipulation des équilibres hôtes-parasites dans les sys- tèmes pâturés par combinaison de diverses stratégies (Mahieu et al2009).
La résistance génétique des petits rumi- nants aux SGI s’inscrit dans cette nou- velle démarche et y tient un rôle majeur.
La mise en évidence d’une variabi- lité génétique de ce caractère remonte aux années 1940-1950 avec les tra- vaux de Gregory (1937) et Emik (1949).
Elle a fait ensuite l’objet de nombreux développements à partir des années 1980.
L’objectif de cette synthèse bibliogra- phique est de souligner comment les diverses approches de la génétique aident à mieux comprendre et utiliser en
sélection la résistance aux SGI des petits ruminants. Au préalable, il est nécessaire de rappeler quelques défini- tions car le terme de résistance peut prendre de nombreuses acceptions.
1 / Qu’est ce que la résistan- ce aux strongyloses gastro- intestinales ? Comment la mesure-t-on ?
Jusqu’à il y a 8-10 000 ans, les rumi- nants ont évolué en équilibre avec leurs populations parasitaires. La domestica- tion des mammifères par l’Homme est venue rompre un équilibre naturel (Mignon-Grasteau et al2005). En effet, les animaux ont été parqués sur des sur- faces restreintes ce qui a considérable- ment modifié l’épidémiologie des para- sitoses gastro-intestinales (Thamsborg et al1996). Le détenteur d’animaux est entré petit à petit dans une logique d’augmentation de la production de son troupeau. Selon la théorie de l’alloca- tion des ressources (Beilharz et al 1993), en l’absence d’apport alimentai- re compensatoire, l’effort de sélection sur ces caractères de production a entraîné une réallocation des ressources alimentaires et une dépression géné- tique des autres caractères tels que la reproduction et l’adaptation au milieu (Menendez-Buxadera et Mandonnet, 2006). Le parasite s’est ainsi trouvé favorisé et les défenses des hôtes ont été diminuées. Toutefois, l’impact n’a pas
été le même chez tous les hôtes. Il exis- te une variabilité individuelle dans la résistance des animaux d’un troupeau.
Le parasite s’appuie sur un petit nom- bre d’animaux très sensibles pour réali- ser rapidement son cycle (Herbert et Isham 2000), produire un grand nombre de propagules et coloniser efficacement le milieu.
Les SGI infestant les petits ruminants sont des nématodes de l’ordre des Strongylida, et de la famille des Trichostrongylidae, d’où leur nom com- mun de strongles. Leur cycle biologique se déroule en deux phases (figure 1) et n’implique qu’un seul hôte (monoxé- nie). La phase «libre ou externe» débu- te par l’expulsion des œufs pondus par les vers femelles dans les fèces des ani- maux sur le pâturage. Ensuite, deux sta- des larvaires (L1 et L2) successifs sont nécessaires pour aboutir à la larve infes- tante, dite larve L3. L’ingestion des lar- ves infestantes par les animaux, marque le début de la «phase parasite ou phase interne». Les larves migrent alors vers la muqueuse digestive de leur site d’im- plantation, où se déroulent deux mues aboutissant à l’adulte mâle ou femelle.
Une fois la maturité sexuelle atteinte, le ver femelle pond ses œufs dans la lumière du tube digestif qui seront excrétés à nouveau avec les matières fécales de l’hôte (Rahman et Collins, 1990).
Le terme de résistance recouvre diffé- rents phénomènes biologiques. Au sens strict, la résistance se définit comme la C. DE LA CHEVROTIÈRE1, C. MORENO2, P. JAQUIET3, N. MANDONNET1
1INRA, UR143, Recherches Zootechniques, Domaine Duclos, Prise d’eau, F-97170 Petit-Bourg, France
2INRA, UR631 Amélioration Génétique des Animaux, F-31326 Castanet-Tolosan, France
3UMR INRA/DGER1225, Interactions Hôtes-Agents Pathogènes, École Nationale Vétérinaire, 23, Chemin des Capelles, F-31076 Toulouse, France Courriel : Nathalie.Mandonnet@antilles.inra.fr
pour la maîtrise
des strongyloses gastro-intestinales des petits ruminants
L'omniprésence des parasites gastro-intestinaux et leur pouvoir pathogène fragilisent les systèmes
d'élevage, particulièrement en milieu tropical humide. La sélection génétique est une méthode
efficace sur le long terme pour maîtriser ces parasites au pâturage. Les nouveaux outils de géné-
tique quantitative et de génomique ouvrent de nouvelles perspectives dans ce domaine .
capacité d’un animal à limiter la taille de la population vermineuse hébergée, c’est-à-dire à prévenir l’installation des larves et/ou à provoquer leur élimina- tion rapide et celles des adultes. Le nombre de vers installés est l’évaluation la plus juste et la plus directe de la résis- tance d’un animal, mais elle ne peut se mesurer qu’après abattage. Elle est donc difficilement envisageable dans un pro- jet de sélection. De ce fait, le critère de sélection le plus fréquemment retenu comme indicateur phénotypique de résistance est l’excrétion d’œufs expri- mée en nombre d’œufs par gramme de fèces (Baker 1997). C’est une estima- tion indirecte de la charge parasitaire de l’animal mais une évaluation directe de son pouvoir contaminateur, c’est-à-dire du nombre d’œufs excrétés sur le pâtu- rage et capables d’assurer ainsi la ré- infestation des animaux. La résistance/
sensibilité d’un animal au sens strict, ne préfigure pas systématiquement de sa tolérance, aptitude de l’animal à survi- vre aux effets pathogènes du parasitisme (Albers et al1987), ni de sa résilience, aptitude de l’animal à maintenir sa pro- duction en niveau subclinique d’infesta- tion. Or ces acceptions sont les plus
«parlantes» en termes de productivité d’élevage.
La résistance aux SGI est un phéno- mène complexe par le nombre de méca- nismes physiologiques impliqués.
L’estimer par un seul paramètre phéno- typique expliquant l’ensemble des pro- cessus inhérents est difficile (Dominik 2005). On a donc recours à un ensemble de paramètres pour caractériser un sta- tut de résistance ou de sensibilité. Ces paramètres peuvent être classés en trois catégories : les paramètres parasitolo- giques, immunologiques et physiopa- thologiques. Les paramètres parasitolo- giques (excrétion d’œufs, charge parasitaire) sont relatifs à des mesures du cycle parasitaire et reflètent le niveau d’infestation de l’animal. Les paramè- tres immunologiques (anticorps, éosino- philie sanguine et tissulaire, mastocytes, etc.) estiment la résistance à travers l’in- tensité des réactions immunitaires de l’hôte en présence de nématodes. Enfin, les paramètres physiopathologiques (hématocrite, albuminémie, pepsinogè- ne sérique, «dag score») évaluent les effets délétères de l’infestation parasi- taire et reflètent la résilience des hôtes.
La résilience s’évalue en perte de crois- sance par rapport à des animaux sains, ou encore comme une fréquence de trai- tements anthelminthiques indispensa- bles pour maintenir un bon niveau de
croissance (infestation par Trichos- trongylus colubriformis), ou pour conte- nir l’intensité de l’anémie lors d’infes- tation par Haemonchus contortus (méthode Famacha©, Mahieu et al 2007). La tolérance s’exprime quant à elle en termes de chance de survie à l’exposition à un stress parasitaire sévè- re (Mandonnet et al2003).
La composante immunitaire de la résistance est clairement impliquée. La réponse immune des ovins vis-à-vis des SGI est bien décrite (Terefe et al2007).
Leur résistance semble directement reliée à la mise en place d’une réponse immunitaire adaptative de type Th2 (figure 2). Elle induit la prolifération de mastocytes, de leucocytes et d’éosino- philes dans la muqueuse gastro-intesti- nale. Cette réponse produit également des immunoglobulines A, G1 et E spé- cifiques. L’expression de gènes impli- qués dans la résistance aux SGI a été récemment étudiée chez l’espèce ovine (Diez-Tascon et al 2005, Keane et al 2007, Rowe et al 2009, MacKinnon et al 2009, Andronicos et al 2010). Ces études ont mis en évidence une expres- sion différentielle de plusieurs gènes du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH), ou impliqués dans la structure Figure 1. Cycle de développement des strongles gastro-intestinaux.
L1, L2, L3 et L4 représentent les stades larvaires successifs du développement de l’œuf jusqu’à l’âge adulte des strongles gastro-intestinaux.
du muscle lisse intestinal chez des mou- tons résistants et sensibles (Diez-Tascon et al 2005, Keane et al 2007). Malgré tout, les hypothèses restent nombreuses quant à l’enchaînement des mécanismes et l’identification du mécanisme domi- nant, décisif dans cette chaîne. Les tra- vaux sont rares chez les caprins. Les premières hypothèses ont été avancées en chèvre Créole (Bambou et al2009).
Il est primordial, de comprendre suffi- samment les mécanismes d’adaptation sur lesquels le sélectionneur veut faire levier et de s’assurer qu’ils ne sont pas antagonistes avec ceux régulant la pro- duction ou la résistance à d’autres ma- ladies de l’animal.
2 / Apports de la génétique quantitative à la maîtrise des strongyloses gastro- intestinales-expériences de sélection
Les premiers travaux sur la résistan- ce génétique aux SGI avaient pour objectif de mettre en évidence une variabilité inter- et intra-races exploita- ble en sélection et d’estimer les para- mètres génétiques de la résistance, indicateurs de l’efficacité d’une telle sélection. Les Néo-Zélandais (Watson et al 1986) et les Australiens (Woolaston et al 1991) ont été pion- niers en la matière, car confrontés intensément au problème du parasitis- me. La majorité des études concerne
l’espèce ovine mais quelques données existent dans l’espèce caprine, dont la chèvre Créole.
2.1 / Exploitation des différences entre races
Des différences de résistance entre populations de petits ruminants ont été observées dans tous les grands types de systèmes de production en zone tropica- le ou tempérée, et pour une grande variété d’espèces parasites (H. contor- tus, T. colubriformis, Teladorsagia circumcincta, Oesophagostomum columbianum, Nematodirus sp.), en infestation artificielle ou naturelle (tableau 1).
Les races identifiées comme résistan- tes sont souvent des races locales origi- naires de régions humides, probable- ment parce qu’elles ont subi une plus forte pression de sélection naturelle par les parasites en l’absence de traitement et sont en équilibre avec leur milieu (moutons Florida Native, Gulf Coast Native, Blackbelly et Sainte Croix, chè- vre Small East African et Créole). Cela leur confère une meilleure résilience (aptitude à maintenir sa production) en milieu parasité et donc une meilleure productivité (mouton Red Massaï au Kénya - Baker et al 2003 ; mouton Garole en Inde - Nimbkar et al 2003).
Les races spécialisées plus sensibles ne parviennent pas à exprimer leur poten- tiel de production en présence d’une pression parasitaire sévère dans des sys- tèmes d'élevage à faible niveau d'in- trants.
Les races de moutons à poils (d'origi- ne tropicale) semblent plus résistantes que la plupart de leur homologues à laine d'origine tempérée (MacKinnon et al2010, Gruner et al2004, Gonzalez et al 2008), conséquence d’une sélection naturelle en milieu fortement parasité.
Les chèvres laitières sont également plus sensibles que les allaitantes, proba- blement parce que leurs besoins nutri- tionnels supérieurs à des fins de produc- tion les amènent à consommer plus d’herbe et donc plus de parasites (Hoste et al2001).
En milieu tropical (fortement parasi- té), ces connaissances orientent vers l’u- tilisation des races locales adaptées à leur milieu, en race pure ou en croise- ment terminal avec des races plus pro- ductives. Suivant le milieu et le degré de spécialisation des populations de petits ruminants utilisés localement, la démarche sera sensiblement différente.
En zone tempérée, la maîtrise des SGI par substitution ou croisement se heurte au niveau de productivité élevé des races exploitées et cette voie n’est pas utilisée à ce jour. A notre connaissance, aucune expérience commerciale n’a été tentée en ce sens, même en Afrique du Sud ou en Australie où l’élevage ovin peut être remis en cause par le parasitis- me. Dans un futur plus ou moins pro- che, on pourrait envisager l’introgres- sion de gènes (allèles) de résistance identifiés dans une race résistante de région humide vers une population tem- pérée spécialisée. Cette approche per- mettrait d’introduire des polymorphis- mes de résistance existant dans des races peu productives chez des races cibles sensibles au parasitisme des milieux tempérés par exemple.
Dans les systèmes d’élevage tropi- caux en revanche, les expériences de substitution de races locales par des races exotiques spécialisées, ont été nombreuses mais ont invariablement échoué à court ou moyen terme. Les races tempérées ont un mauvais com- portement dans les systèmes d’élevage à faible niveau d’intrant et fortes contraintes (Ayalew et al 2003).
Cependant, il est possible de substituer une race locale par une race tropicale plus résistante (St Croix résistant en Indonésie et Philippines, BlackBelly résistant en Indonésie).
L’amélioration génétique par croise- ment ou introgression pour la résistance aux SGI paraît une stratégie séduisante mais elle est par ailleurs lourde et coûteuse à mettre en place (introduction de reproducteurs d’une nouvelle race, maintien de plusieurs noyaux de race pure en cas de croisement…). Dans l’état actuel des connaissances, le rap- port bénéfice/coût n’est pas encore Figure 2.Représentation schématique de la balance Th1/Th2 de la réponse immu-
nitaire aux SGI (l’orientation Th2 est la plus détaillée). CPA : Cellule Présentatrice de l’Antigène ; Th : Lymphocyte T auxiliaire/helper ; B : Lymphocyte B ; Pla : Plasmocyte ; Ma : Mastocyte ; Eo : Eosinophile. (Adaptée de Neurath et al 2002).
Tableau 1. Revue bibliographique des études de variabilité inter-race de la résistance aux strongles chez les différentes races ovines et caprines.
assez clair que ce soit pour l’améliora- tion de la productivité en zone tempé- rée, ou pour justifier l’investissement dans des infrastructures adaptées en zone tropicale (Alexandre et Man- donnet 2005).
En 2008, les éleveurs caprins de Guadeloupe ont opté pour l'exploitation de leur population locale, la chèvre Créole, issue du métissage de races afri- caines et européennes durant la coloni- sation. Ils la destinent à la production de
chevreaux de race pure et de chevreaux terminaux Boer x Créole pour la bou- cherie. Pour ce faire, ils exploiteront la variabilité intra-race Créole, autre voie d’amélioration génétique de la résistan- ce aux SGI.
2.2 / Exploitation de la variabili- té intra-race
La majorité des travaux conduits intra-race se sont attachés à quantifier la variabilité génétique disponible intra
populations ovines en vue d'inclure ce caractère dans les schémas de sélection.
Chez les ovins, les résultats montrent une héritabilité moyenne (comprise entre 0,2 et 0,4 en général) de la résis- tance, mesurée classiquement par l’ex- crétion d’œufs, quel que soit la race de l'hôte (tableau 2). Une sélection efficace est donc envisageable. Dans le cas des caprins, les études sont peu nombreuses et parfois contradictoires. Certaines concluent à l’absence de variabilité génétique (Woolaston et al 1992) et
Tableau 2.Héritabilités du caractère de résistance aux SGI pour des populations ovines et caprines (en gras).
1IN : Infestation Naturelle; IE : Infestation Expérimentale.
2HC : Haemonchus Contortus ; TC : Trichostrongylus Colubriformis.
d’autres à la possibilité de sélectionner efficacement (Baker et al 2001).
L’hétérogénéité des estimations est certainement liée à la plus ou moins bonne maîtrise de la variabilité envi- ronnementale des dispositifs, ou à la fixation d’allèles dans les populations résistantes. Dans ce cas, la variabilité génétique disponible pour la sélection en caprin paraît moitié moins impor- tante que chez les ovins avec une héri- tabilité voisine de 0,2 (tableau 2). Ceci peut être dû au fait que les mécanismes de résistance seraient moins efficaces chez la chèvre que chez le mouton. En effet, les chèvres ont une alimentation principalement de type «cueilleur»
tandis que les ovins, de type «brou- teur» (Hofmann 1989), sont soumis à une pression de sélection plus impor- tante de la part des parasites gastro- intestinaux car en contact continu avec les larves infestantes sur l’herbe. La coévolution plus intime entre les ovins et les strongles aurait ainsi abouti à des mécanismes de résistance plus com- plexes, impliquant un plus grand nom- bre de gènes et initiant ainsi une plus grande variabilité génétique (Mirkena et al2010), ce qui pourrait avoir géné- ré une variabilité génétique de ce caractère plus importante que chez les chèvres en impliquant un plus grand nombre de gènes. Par ailleurs, quelque soit l’espèce, une fois le sevrage passé, le caractère de résistance n’est plus contrôlé par des caractères maternels (Baker et al 1998, Bishop et Stear 2001). Ce sont uniquement les gènes de résistance de l’individu qui s’expri- ment. Cette absence d’effets géné- tiques maternels après sevrage simpli- fie la sélection et augmente son intérêt.
Chez les ovins, une fois l’immunité de l’hôte acquise vis-à-vis des stron- gles, les mécanismes permettant la résistance en limitant l’installation et le développement de la population vermi- neuse, sont efficaces quelque soit le mode d’infestation expérimental ou naturel (Gruner et al 2004, Watson et al1992, Woolaston et Eady 1995). Ce résultat permet d’envisager de sélec- tionner des reproducteurs sur leur résistance à une infestation expérimen- tale pour maîtriser le parasitisme de leurs descendants. De plus, des études chez les ovins ont pu montrer l’absen- ce de spécificité de la résistance vis-à- vis de la souche de parasite et de l’espèce de parasite (Gruner et al 2004). Notamment, un animal sélec- tionné pour sa résistance à H. contortus présentera un certain niveau de protec- tion vis-à-vis de T. colubriformis, les espèces dominantes en zone tropicale.
En revanche, peu d’études (Carta et al 2009) ont abordé un éventuel antago- nisme entre la résistance aux SGI et la résistance à des pathogènes d’une autre
nature (virus, bactéries…). Enfin, les mécanismes génétiques impliqués dans les phénomènes de résistance sont pour partie identiques aux différents stades de production (Woolaston et al 1992, Morris et al 1998, Mandonnet et al 2006). Ainsi, la sélection d’animaux résistants en phase de croissance dimi- nue également la sensibilité des chè- vres autour de la mise bas, période pen- dant laquelle une levée de l’immunité des mères favorise ensuite l’infestation des jeunes sous la mère.
Par ailleurs, la grande majorité des études concluent à des relations favo- rables ou neutres entre résistance et caractères de production ou de repro- duction. Vanimissetti et al (2004) ont montré l’absence de contrôle génétique commun entre caractères de reproduc- tion et résistance aux SGI chez l’agneau. Dans leur revue bibliogra- phique, Safari et al (2005) rapportent une corrélation génétique moyenne de - 0,24 entre le poids et l’excrétion d’œufs chez les ovins. Chez la chèvre Créole, des relations neutres ont été estimées entre fertilité, prolificité, valeur laitière et excrétion d’œufs tan- dis que la corrélation avec le poids à la mise en reproduction est légèrement favorable (Gunia et al2011). En revan- che, la relation entre la résistance et la croissance en milieu non infesté n’est pas connue. Les gènes qui contrôlent la résistance semblent donc peu (ou pas) impliqués dans le déterminisme des caractères productifs. L’amélioration génétique de la résistance des petits ruminants ne va donc pas a priori à l’encontre de l’amélioration de ces caractères. Cependant, les corrélations phénotypiques défavorables observées dans certaines études traduisent le coût métabolique de la réponse immunitaire contre les SGI (Colditz 2002).
Les critères classiques de mesure de la résistance sont l’excrétion d’œufs et l’hématocrite. Ces critères sont très cor- rélés bien que ne recouvrant pas les mêmes aspects du caractère de résistan- ce. En effet, l’hématocrite corrélé forte- ment avec les variables de poids, est plus considéré comme un critère de rési- lience quelle que soit l’espèce parasite dominante (Gunia et al2011). La rési- lience peut être également prise en compte dans un schéma en concentrant l’effort de sélection sur les caractères de production dans le milieu contraignant et en laissant la composante adaptation sous l’effet de la sélection naturelle.
Cette voie est moins efficace qu’une prise en compte directe de la résistance, en particulier parce que les antagonis- mes génétiques entre production et adaptation sont négligés (Finch 1986, Davis 1993). Cependant, du progrès génétique peut être obtenu (Poivey
1987). Par ailleurs, la sélection doit intervenir dans un milieu le plus proche possible du milieu de production afin d’éviter les interactions génotype x environnement très fréquentes en milieu contraignant (Vercoe et Frish 1992, Menendez-Buxadera et Mandonnet 2006).
Dans le cas de la résistance aux SGI, beaucoup de connaissances sont déjà disponibles (Doeschl-Wilson et al 2008) et le sélectionneur désirant l’in- clure directement dans son schéma d’a- mélioration génétique se trouve dans une situation favorable. D’après les relations génétiques connues en milieu très infesté, la prise en compte de la résistance aux SGI dans le schéma de sélection ne devrait pas détériorer la sélection sur les autres caractères. La situation est moins claire en cas d’in- festations faibles ou saisonnières et nécessite des études complémentaires sur les relations génétiques entre résis- tance et production lorsque le milieu est faiblement infesté (climat conti- nental) (Doeschl-Wilson et al2008).
Enfin, contrairement aux caractères de production, la sélection sur la résis- tance à une maladie peut conduire à l’apparition de nouveaux pathogènes adaptés aux animaux résistants. Ce type de problème a été observé lors de sélec- tions ciblées sur un seul gène dans d’au- tres maladies, mais ce risque est bien moindre lorsque la sélection concerne un caractère polygénique ou plusieurs gènes connus (Saulai et al 2001, Kemper et al2009).
En pratique, des programmes de sélection se sont mis en place dans certains pays en utilisant comme critè- re l’intensité d’excrétion d’œufs dans les matières fécales, mesure qui reflète le nombre de vers installés, leur déve- loppement dans le tractus digestif et la prolificité des vers femelles. En Australie, tous ces résultats ont permis la mise en place d'un service nommé WormBoss, développé par l'Australian Sheep Industry Cooperative Research Centre (Sheep CRC) et l'Australian Wool Innovation (AWI), pour aider les éleveurs à contrôler les populations vermineuses dans leurs élevages et à sélectionner les béliers résistants aux SGI. Au Kenya, Gicheha et al (2005, 2007) ont proposé un objectif de sélec- tion pour les élevages d’ovins produc- teurs de viande les plus productifs en zone tropicale, incluant la résistance aux SGI. En Guadeloupe, un schéma de sélection des caprins Créole combi- nant résistance aux SGI, qualités maternelles et production de viande dans un objectif économique synthé- tique, est en cours de mise en œuvre (Gunia et al2010).
3 / Peut-on envisager l’utili- sation d’informations géno- miques pour améliorer la résistance génétique aux strongyloses gastro-intesti- nales ?
L’hypothèse est faite qu’il sera possi- ble d’améliorer la sélection pour la résistance aux SGI en utilisant des mar- queurs moléculaires permettant de détecter les polymorphismes de l’ADN responsables de la variabilité génétique globale estimée ou utilisée précédem- ment.
3.1 / La recherche de QTL de résistance aux SGI chez les petits ruminants
Dans les années 1990, l’essor des technologies de biologie moléculaire a fait naître de grands espoirs chez les sélectionneurs. L’information molécu- laire est venue compléter l’information phénotypique et généalogique pour ten- ter d’identifier les gènes expliquant les phénomènes de résistance. Mais à cause du nombre limité de marqueurs alors disponibles, la localisation des gènes était très imprécise et leur présence incertaine. Dans un premier temps, ces études n’ont donc pas permis de modifi- cations profondes des stratégies de sélection.
De nombreux programmes de recher- che à travers le monde ont donc concer- né la détection de Quantitative Trait Loci (QTL)de résistance aux SGI chez les petits ruminants. Deux stratégies ont été utilisées. La première, nommée
«approche par gène candidat», étudie la relation entre un caractère et un gène connu qui serait associé aux mécanis- mes physiologiques impliqués dans l’expression du caractère (Sourdioux et al1997). La seconde approche, «geno- me scan», consiste à étudier la relation entre un caractère et différents mar- queurs génétiques répartis sur tout le génome de l’animal, sans a priori (Sourdioux et al1997). Cette approche permet d’identifier une position possi- ble d’un QTL sur un chromosome donné. La première stratégie peut s’avé- rer très efficace s’il existe une bonne connaissance préalable des mécanismes qui expliquent la variation du caractère, et donc un choix préalable d’un gène candidat. À l’inverse, la méthode du
«genome scan» est une première étape et doit être poursuivie par une cartogra- phie plus fine des régions identifiées dans les premières analyses. Le choix de la stratégie repose essentiellement sur l’état des connaissances des méca- nismes entourant le caractère et le bud-
get disponible. Dans le but d’identifier avec précision un gène responsable du niveau d’un caractère, les deux appro- ches peuvent être utilisées de façon complémentaire, l’approche par «geno- me scan» fournissant un point d’ancra- ge pour une cartographie physique et l’approche par gène candidat, des argu- ments fonctionnels et métaboliques (Sourdioux et al1997).
La majorité des résultats publiés concerne l’espèce ovine (Bishop et Morris 2007, Crawford et al2006). A ce jour, seules deux études de recherche de QTL existent chez l’espèce caprine. La première, réalisée sur des chèvres aus- traliennes, utilise l’approche par gène candidat tandis que la seconde étude est actuellement menée en guadeloupe sur la chèvre Créole en utilisant une appro- che de «genome scan». L’ensemble des résultats de QTL de résistance aux SGI (tableau 3), met notamment en évidence 5 régions chromosomiques principales où sont localisés des gènes impliqués dans la réponse immunitaire et qui auraient un rôle possible dans la mise en place d’une résistance aux SGI.
La région chromosomique près de l’interféron gamma(IFN-γ), située sur le chromosome 3 ovin, est également associée à de nombreux QTL. L’IFN-γ est une cytokine sécrétée par les lym- phocytes T CD4 + Th1. Son rôle est d’activer les macrophages et de favori- ser la réponse immunitaire cellulaire de type Th1, elle induit une diminution de la polarisation Th2 des Th0. Les résul- tats obtenus par Coltman et al (2001) démontrent une association avec un QTL situé près de la région de l’IFN-γ et une excrétion d’œufs faible chez le mouton de Soay. Ce QTL est aussi asso- cié à une augmentation du niveau d’IgA chez des agneaux de 4 mois d’âge. Ces résultats suggèrent que l’effet du gène interféron sur l’excrétion d’œufs serait médié par le niveau d’IgA. En effet, une faible production de la cytokine IFN-γ inhiberait la réponse Th1 en faveur de la réponse Th2 et donc augmenterait la production d’IgA.
Le chromosome 5 ovin, porteur de gènes codant pour les interleukines IL-4 et 5, a également été associé à un QTL de résistance situé près de ces gènes (Benavides et al2002). Leur expression est capitale dans l’acquisition de la résis- tance aux SGI car elles polarisent la réponse immune adaptative dans le sens Th2. Les interleukines 4 et 5 sont impli- quées directement dans la réponse immu- nitaire de type Th2, en activant la diffé- renciation des lymphocytes B en plasmocytes sécréteurs d’IgA, IgE et IgG.
Le chromosome 6 ovinest associé à un QTL de résistance pour une excré-
tion d’œufs faible près de gènes interve- nant dans certaines réactions immuno- logiques. Les gènes GRO1, KIT, PDGFRA et IF1 sont localisés près du QTL trouvé. GRO1 est un oncogène impliqué dans la chimiotaxie des neu- trophiles, des macrophages et des lym- phocytes.
Le chromosome 18 ovinest porteur du gène codant pour la chaîne lourde ε (Cε) des immunoglobulines E (IgE) pour lequel une association entre un allèle de ce gène et la résistance à T.
colubriformis mesurée par l’excrétion d’œufs a été mise en évidence par Clarke et al(2001). Le gène Cεest situé sur le chromosome 18 chez le mouton.
L’IgE est également un acteur important dans la réponse immunitaire de type Th2 et serait nécessaire à l’expulsion des vers adultes. Des niveaux élevés d’IgE ont souvent été observés chez des animaux résistants.
Le Complexe Majeur d’Histo- compatibilité (CMH), situé sur le chromosome 20 ovin, a été aussi associé avec de nombreux QTL. Des QTL situés près de cette région ont également été mis en évidence chez la chèvre sur le chromosome homologue 23 (Boloorma et al 2010b). Le CMH est une région multi-génique qui fait l’interface entre le système immunitaire et les maladies infectieuses. Les gènes codent pour des protéines réceptrices situés sur la surfa- ce de cellules immunes ou non. Le rôle principal de ces récepteurs est de recon- naître les antigènes et de les présenter aux lymphocytes T. Les gènes du CMH sont divisés en deux classes distinctes : les gènes de classe I et II. Chez les mammifères, ces deux classes forment un unique complexe génique. Les molé- cules de classe I sont présentes dans toutes les cellules nucléées et ont essen- tiellement pour rôle de reconnaître des antigènes endogènes. Elles ont un rôle essentiel dans la défense contre les pathogènes intracellulaires. Les molé- cules de classe II sont présentes seule- ment sur les Cellules Présentatrices d’Antigènes (CPA) du système immuni- taire. Elles reconnaissent principale- ment les antigènes exogènes et les pré- sentent aux lymphocytes T. Le système immunitaire des animaux résistants aux nématodes gastro-intestinaux aurait une plus grande capacité de reconnaissance des antigènes spécifiques des parasites, grâce aux molécules du CMH.
Cependant, de nombreuses autres régions interviennent et les QTL détec- tés semblent dispersés sur tout le géno- me suggérant, en l’état actuel des connaissances, que la résistance a fon- damentalement un déterminisme poly- génique (Bishop 2010). On peut remar- quer, que d’un dispositif à l’autre, les
Tableau 3. Les QTL de résistance aux strongles gastro-intestinaux mis en évidence chez les petits ruminants.
1Chromosomes ovins.
2La localisation des QTL peut varier d'une étude à l'autre.
3OPG : Œufs Par Gramme ; PCV : mesure d'hématocrite ; Ig : ImmunoGlobuline.
régions QTL identifiées sont rarement identiques. On peut donc se demander si les mécanismes de résistance mis en place ne sont pas différents selon les races.
La sélection assistée par marqueurs ou par gènes n’est pas possible à l’heu- re actuelle pour le caractère de résistan- ce aux SGI et les mutations causales menant à la compréhension des poly- morphismes ne sont pas identifiées. Une cartographie plus fine de ces régions est nécessaire pour isoler le ou les gènes responsables de la variation génétique.
La disponibilité en puces génomiques à haute densité en marqueurs et des nou- velles technologies de séquençage haut débit et à bas coût (telle que la techno- logie HiSeq d’Illumina) permettent d’envisager des avancées dans ce domaine chez les ovins et les caprins.
3.2 / Les perspectives ouvertes par les puces génomiques à haute densité
Depuis 2009, le travail effectué par le Consortium International de Génomique Ovine (ISGC, http://www.sheephap- map.org/) a permis le développement d’une puce génomique comprenant 54241 marqueurs de type Single Nucleotide Polymorphisms (SNP). La construction d’une puce comparable chez les caprins est en cours de réalisa- tion. La révolution apportée par ces puces SNP est double. En offrant une information en tout point du génome, elles ouvrent la voie à la localisation fine et l’identification des gènes impli- qués dans le déterminisme des caractè- res d’intérêt, comme la résistance aux SGI. En sélection, elles permettent d’accéder à un nombre de polymorphis- mes de l’ADN suffisant pour estimer
l’effet de l’ensemble des gènes de l’ani- mal. Ainsi, le développement des puces SNP très denses en marqueurs permet de concevoir les approches par gène candidat et par génome scan en une seule étape. Toutefois, pour la résistan- ce aux SGI, aucun résultat n’est encore disponible avec ces nouvelles métho- des.
Dans un futur assez proche, les puces SNP permettront d’envisager une autre stratégie de sélection sur des caractères complexes, tels que la résistance aux SGI : la sélection génomique. Celle-ci repose au sens strict sur l’association entre des marqueurs génétiques et une performance. Au sein d’une population dite «de référence», des animaux sont génotypés et phénotypés, permettant ainsi de prévoir l’effet statistique de chaque marqueur génétique. L’ensem- ble des effets des marqueurs est combi- né dans les équations de prévision qui donneront alors la valeur génétique des individus à sélectionner à partir de leur génotype et sans mesurer leur perfor- mance (Goddard et Hayes 2009). De plus, la sélection génomique affranchit la sélection des individus de la mesure de performance, celle-ci n’étant plus mesurée que dans la population de référence. Il est donc possible d’inté- grer dans les schémas de sélection des caractères tels que la résistance aux SGI, leurs coûts de mesure étant trop élevés et/ou leurs impacts sur la santé étant non négligeables. A ce titre, la sélection pour la résistance aux ma- ladies bénéficiera probablement de ces avancées. La limite de la sélection génomique sur des caractères tels que la résistance aux SGI est la taille de la population de référence : on estime qu’au moins 1000 individus sont nécessaires pour obtenir une valeur génétique estimée de précision suffi-
sante (Goddard et Hayes 2009), ce qui implique un investissement de base considérable en phénotypage et génotypage. De plus, cet investisse- ment doit être renouvelé régulièrement de manière à limiter l’impact des recombinaisons entre les gènes ciblés et les marqueurs observés et sélection- nés. En effet, les équations de prévi- sion estimées à un temps t dans une population de référence sont suscepti- bles d’être moins précises au bout de plusieurs générations sans phénotypa- ge. Cette perte de précision reste à esti- mer pour apprécier le coût d’une telle sélection génomique sur la résistance aux SGI chez les petits ruminants.
Conclusion
L’amélioration génétique apparaît être une voie prometteuse pour rétablir un équilibre entre les petits ruminants et leurs parasites gastro-intestinaux. Il faut avant tout capitaliser sur des génotypes adaptés au milieu c'est-à-dire à la pres- sion parasitaire locale, notamment en zone tropicale. Leur résistance peut ensuite être augmentée efficacement par sélection conjointement à leurs perfor- mances de production. Ces nombreuses connaissances militent donc pour la prise en compte de ce caractère d'adap- tation dans les schémas de sélection.
L’application est encore limitée à quelques cas comme en Australie pour les ovins. C'est également l'option choi- sie par les éleveurs caprins guadelou- péens. Cependant, pour gagner en effi- cacité et en durabilité, la résistance génétique aux SGI doit être combinée dans une lutte intégrée à d’autres voies de maîtrise du parasitisme (gestion du pâturage, complémentation alimentaire, traitements ciblés…).
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