M.-C. Kramer C. Gillabert P. Sebo M. Francis
Dallenbach H. Stalder
J. Desmeules P. A. Bovier
INTRODUCTION
Chaque praticien utilise un nombre restreint de substances dans sa pratique quotidienne découlant de son expérience personnelle et des choix préconisés par les institutions ou lors des formations continues. Il se crée ainsi sa propre «liste de médicaments». Mais est-elle appropriée ? Alors que la pharmacopée s’enrichit sans cesse de nouvelles molécules, l’efficacité mais aussi la sécurité d’utilisation reposent sur une bonne connaissance des effets indésirables et des interac- tions médicamenteuses potentielles. On estime que chaque praticien est familier avec quelques dizaines de médicaments qu’il prescrit fréquemment. Toutefois, cet éventail peut être plus important, en particulier lorsqu’on est amené à s’occuper de pathologies diverses, comme c’est le cas en médecine de premier recours.
La sécurité des médicaments représente un sujet d’intérêt croissant, car les conséquences liées à leur prescription induisent une mortalité du même ordre de grandeur que celle due aux accidents du travail. Ainsi la prévention des événements indési- rables et des coûts engendrés par l’usage des médicaments représente un objectif prioritaire de soin. Développer l’individualisation thérapeutique en in- tégrant le rôle de l’environnement, de l’influence des maladies, de la pharma- cogénomique et du dépistage systématique des interactions sont des éléments indispensables à la prévention des effets indésirables et à l’amélioration de l’efficience thérapeutique.
La connaissance pharmacologique approfondie d’une sélection de médica- ments fait partie des éléments qui peuvent contribuer à prévenir la survenue d’incidents indésirables médicamenteux (IIM, voir définitiontableau 1) évitables lors de la prescription. Ainsi un choix restreint de molécules éprouvées peut fa- voriser l’utilisation appropriée, rationnelle et économique de substances médi- camenteuses. Peu d’études ont jusqu’à présent évalué le bénéfice de l’utilisation d’une liste de médicaments en médecine de premier recours. Objectivement, l’uti- Preparing a drug list for primary care
To limit drug adverse effects, the use of a limited choice of drugs is desirable. We iden- tified 29 frequent health problems and selec- ted first and second choice medication based on the following criteria : clinical efficacy based on medical evidence or expert consensus, safety profile, and costs. For each substance, adverse effect, contraindication, interaction risk, specific dosing, and safety use during pregnancy and lactation were reviewed. Mo- re than seventy substances were identified.
This list is available for download at the fol- lowing address (in French): http://www.hcuge.
ch/dmc/
Rev Med Suisse 2006 ; 2 : 2183-7
Afin de limiter les effets secondaires lors de la prescription, il est désirable d’établir une liste sélective de médicaments.
Dans ce but, une trentaine de situations fréquentes en méde- cine de premier recours ont été identifiées et une attitude thé- rapeutique définie. Selon les critères suivants, un premier choix de traitement et une alternative en cas de contre-indication ont été désignés : efficacité thérapeutique, sécurité d’emploi et économicité. Pour chacune des substances, les effets indé- sirables, contre-indications, risque d’interaction, posologie spé- cifique à l’indication et classe de risque en cas de grossesse et allaitement ont été revus et analysés. Près de 70 substances ont été ainsi choisies et réparties en plus de 100 indications différentes. La liste est disponible à l’adresse : http://www.
hcuge.ch/dmc/
Prescription en médecine de premier recours : l’intérêt d’une liste de médicaments
pratique
Drs Marie-Claire Kramer Cedric Gillabert, Paul Sebo Margret Francis Dallenbach Patrick A. Bovier et Pr Hans Stalder Policlinique de médecine, Département de médecine communautaire
Pr Jules Desmeules Service de pharmacologie et de toxicologie clinique HUG, 1211 Genève 14 patrick.bovier@hcuge.ch jules.desmeules@hcuge.ch
µmol/l (norme: 1,86-5,58µmol/l). On retient alors le diag- nostic de syndrome sérotoninergique et d’état confu- sionnel et la patiente est hospitalisée. Après arrêt des médicaments, l’évolution est rapidement favorable.
Médicaments en cause
Trois molécules ont un effet direct sur le métabolisme de la sérotonine : le moclobémide augmente la libération de la sérotonine et inhibe son métabolisme, le lithium sti- mule le récepteur post-synaptique de la sérotonine et le citalopram inhibe la recapture de la sérotonine. L’acide valproïque a un effet indirect, par diminution du métabo- lisme hépatique du moclobémide et du citalopram (via une inhibition des cytochromes 2C19 et 3A4). L’aggravation de l’insuffisance rénale, probablement à l’origine de l’aug- mentation de la lithémie, a également contribué à la symp- tomatologie.
FRÉQUENCE DES EFFETS INDÉSIRABLES MÉDICAMENTEUX ( EIM ) ET DES ERREURS DE MÉDICATION ( EM ) EN MÉDECINE DE PREMIER RECOURS
Les effets indésirables médicamenteux (EIM) sont fré- quents. Une revue des prescriptions dans 36 hôpitaux aux Etats-Unis a mis en évidence 19% d’EM.5 En médecine ambulatoire, l’incidence des EIM varie de 4% à 27%5-10 selon les définitions et seraient responsables de 0,5 à 20%
des hospitalisations.5-10C’est en raison de ce constat in- quiétant que plusieurs travaux ont cherché à mettre en évidence le bénéfice d’une supervision des prescriptions par un pharmacologue. Selon une étude récente en Fran- ce,10jusqu’à 50% des EIM ou des EM pourraient en effet être évités. Dans une étude prospective australienne, un contrôle par un pharmacologue des prescriptions médica- menteuses effectuées par les médecins généralistes a mis en évidence près de 17% d’EIM et d’IM liés à la prescrip- tion et 9% d’interactions médicamenteuses nuisibles.11La proposition du pharmacologue de modifier la prescription a été suivie dans 70% des cas, avec une diminution des EIM dans 66% des cas.
SITUATION À LA POLICLINIQUE DE MÉDECINE DE GENÈVE
Dans le cadre d’un projet sur la qualité des soins, une revue de 591 consultations sans rendez-vous à la Policlini- que de médecine a été effectuée sur une période de quatre semaines entre fin décembre 2000 et début janvier 2001.
Les médicaments habituels du patient ainsi que les subs- tances nouvellement prescrites ont été répertoriés, soit 1784 prescriptions médicamenteuses. Toutes ces prescrip- tions ont été analysées de manière indépendante par un médecin interniste généraliste, s’appuyant sur un pro- gramme informatique (ePocrates™ pour Palm OS), et par un pharmacologue clinique, afin de déterminer la présence d’interactions médicamenteuses potentielles. En cas de divergences, un consensus a été obtenu en se basant sur des données de la littérature.
lisation d’une liste de médicaments semble avant tout di- minuer le coût et le volume des prescriptions1et peut-être les effets indésirables médicamenteux (EIM)(tableau 1),2 mais il n’existe pas à notre connaissance d’études évaluant globalement l’effet sur la qualité des prescriptions. Sub- jectivement, les utilisateurs semblent satisfaits et mention- nent fréquemment des changements de leurs habitudes de prescription.3,4
Cet article relate une expérience dans une policlinique universitaire en collaboration avec un service de pharma- cologie clinique, afin d’établir une liste de médicaments, illustrée par deux situations cliniques.
PREMIÈRE SITUATION CLINIQUE
MmeS, 72 ans, se présente à une consultation ambu- latoire sans rendez-vous en raison de l’apparition de- puis sept jours d’un tremblement des quatre membres associé à un trouble de la concentration, une agitation, un discours incohérent et une inappétence. Elle est connue pour un trouble bipolaire traité par acide val- proïque (Depakine chrono®) 250 mg 2x/j p.o., moclobé- mide (Aurorix®) 150 mg 1x/j p.o., lithium (Litarex®) 3 mmol 1/2 cp 1x/j et citalopram 10 mg (Seropram®) 1x/j depuis une semaine. La principale comorbidité est une insuffi- sance rénale (créatinémie à 150µmol/l ; clairance de la créatinine 35 ml/min/1,73 m2).
A l’examen clinique, les paramètres vitaux sont nor- maux et seul l’examen neurologique est pathologique avec un tremor d’attitude et d’intention, une dysdiado- cocinésie bilatérale, une hypertonie et une hyperré- flexie diffuse aux quatre membres, un état de vigilance fluctuant et des troubles de la concentration.
Les examens de laboratoire montrent une créatiné- mie à 213µmol/l, une lithémie à 1,59 mmol/l (norme : 0,6-1 mmol/l) et un taux sanguin de moclobémide à 5,98 Tableau 1.Classification des effets secondaires des médicaments
Adapté des Bases de la thérapeutique médicamenteuse, Documed, 2005, p. 55-6.
• Incident indésirable médicamenteux (IIM) (adverse drug event) Incident indésirable pendant un traitement médicamenteux avec relation causale nécessaire. L’utilisation du traitement médica- menteux peut être correcte ou inappropriée
• Incident indésirable (II) (adverse event)
Handicap passager ou durable pendant un traitement médica- menteux sans causalité nécessaire avec ce dernier
• Effet indésirable médicamenteux (EIM) (adverse drug effect) Incident indésirable médicamenteux pendant un traitement médicamenteux avec relation causale nécessaire lors d’une uti- lisation appropriée (indication, posologie, voie d’administration, absence de contre-indication)
• Erreur de médication (EM) (inappropriate prescription) Utilisation inappropriée d’un traitement médicamenteux (erreur de posologie, mauvaise voie d’administration, interaction avec répercussion clinique) liée ou non à un incident indésirable mé- dicamenteux
Dans 59% des consultations, un traitement médicamen- teux préexistant a été relevé, soit 1,4 médicament par pa- tient en moyenne. Un nouveau médicament a été prescrit dans 78% des consultations, soit 1,6 médicament par patient en moyenne : les anti-inflammatoires étaient les plus fré- quents (20%), suivis par les analgésiques (15%), les antibio- tiques (9%), les myorelaxants (7%), les antiacides (6%), les antihistaminiques (5%) et les préparations nasales (5%). Près de 250 préparations différentes avaient été prescrites, soit près de 180 substances ou combinaisons de substances !
Dans 23% des cas, une interaction médicamenteuse avec un potentiel de nuisance cliniquement significatif a été détectée : de type pharmacodynamique dans 84% et de type pharmacocinétique (par exemple altération du méta- bolisme) dans 42% des cas. La classe de médicaments la plus souvent impliquée était celle des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (62%), avec risque d’hypertension artérielle lors d’association avec des antihypertenseurs ou un sympathicomimétique ou risque d’insuffisance rénale.
Les autres classes fréquemment impliquées étaient celle des psychotropes (19%), avec risque de sédation excessive (par exemple : prescription conjointe de deux neurolepti- ques ou d’association d’un neuroleptique avec une benzo- diazépine ou un antidépresseur de type ISRS) et celle des médicaments cardiovasculaires (15%).
Il est ressorti de cette évaluation que le risque d’inter- action médicamenteuse potentiellement néfaste était non seulement fréquent, mais également sous-estimé par les médecins prescripteurs. Comme cela avait déjà été mis en évidence à la Policlinique de médecine de Genève par le passé,12-14l’ensemble des médecins internes en formation prescrivent plusieurs centaines de préparations différentes, une diversité qui accentue le risque d’EIM ou d’EM.
ÉLABORATION D ’ UNE LISTE DE MÉDICAMENTS
Afin d’améliorer la sécurité des patients lors de la pres- cription médicamenteuse, un groupe de médecins de pre- mier recours a élaboré une liste restreinte de médicaments, correspondant à une trentaine de situations fréquentes en médecine de premier recours (tableau 2). Pour chacune de ces situations cliniques où un traitement médicamen- teux se justifiait, un premier choix et une alternative en casde contre-indication (2echoix) ont été sélectionnés(tab- leau 3). Afin de guider cette sélection, les critères suivants ont été retenus :
1. Efficacité thérapeutique démontrée ou généralement admise.
2. Sécurité d’emploi (EIM peu fréquents et faible risque d’interaction médicamenteuse).
3. Aspect économique (existence d’un générique, prix).
Pour chacune des substances, les effets indésirables, contre-indications, risques d’interaction, posologie spécifi- que à l’indication, et classe de risque en cas de grossesse et possibilité d’allaiter en cours de traitement ont été revus et analysés. Septante-cinq substances ont été identifiées comme étant utiles en médecine de premier recours, répar- ties en 107 indications différentes(tableau 4).
EXEMPLE DE LA DÉMARCHE POUR LA SINUSITE AIGUË
M. R, 28 ans, suivi pour un traitement de substitution de méthadone consulte pour une toux nocturne, des Tableau 2.Liste des plaintes et affections pour les- quelles un choix de médicaments a été effectué dans le cadre d’une prise en charge en médecine de premier recours
• Bronchospasme • Infection des voies
• Contracture musculaire respiratoires supérieures
• Cystite • Insuffisance cardiaque
• Dépression • Migraine
• Dermo-hypodermite • Otite moyenne aiguë infectieuse • Pharyngite à streptocoque
• Diabète • Pneumonie communautaire
• Diarrhée • Pyélonéphrite aiguë
• Douleur • Sinusite aiguë
• Dyslipidémie • Trouble du sommeil
• Dyspepsie • Ulcère digestif à H. pylori
• Erythème migrant • Urétrite
• Gastroentérite bactérienne • Urticaire
• Goutte • Varicelle/zona
• Herpès • Vomissement
• Hypertension
Tableau 3.Exemples de choix de médicaments par indication
1: «aut genericum» signifie que plusieurs génériques sont actuellement disponibles. Un comparatif des médicaments génériques est disponible à l’adresse : www.okgeneriques.ch
Infection - IVRS
Classe DCI Nom de marque1
1erchoix anti-inflammatoire/dérivé de l’acide propionique ibuprofène aut genericum Infection - sinusite aiguë
Classe DCI Nom de marque1
1erchoix anti-inflammatoire/dérivé de l’acide propionique ibuprofène aut genericum
céphalosporine céfuroxime aut genericum
2echoix macrolide azithromycine Zithromax
maux de tête importants et une rhinorrhée depuis dix jours, devenant purulente depuis trois jours. L’examen clinique montre un état fébrile (38,5°), un écoulement oropharyngé et une absence de transillumination du sinus maxillaire droit. Le diagnostic de sinusite aiguë est posé. Au vu de l’état fébrile et de la durée des symp- tômes, la probabilité clinique de sinusite aiguë bacté- rienne est élevée et un traitement antibiotique est sou- haitable.15
Efficacité thérapeutique
Concernant le choix des antibiotiques, il n’y a pas de différence d’efficacité clinique entre l’amoxicilline et les autres classes d’antibiotiques comme les quinolones ou les macrolides pour le traitement de la sinusite bactérien- ne aiguë, malgré une sensibilité des germes différente in vitro. De nombreuses études sont disponibles pour l’amoxi- cilline, l’amoxicilline-acide clavulanique, les céphalospo- rines (cefpodoxime, céfuroxime), les quinolones et les macrolides. Elles ont toutes montré une réponse similaire au traitement.15-17
Sécurité d’emploi
Les bêtalactames (pénicillines, céphalosporines, pé- nems) ne présentent pas de risque d’interaction avec d’autres substances métabolisées au niveau hépatique,
contrairement à l’érythromycine, la clarithromycine et la ciprofloxacine qui toutes trois inhibent les CYP 450. Les quinolones (en particulier la lévofloxacine) et les macro- lides ne sont pas recommandés chez les patients avec un QT long congénital ou en association avec d’autres subs- tances pouvant allonger le QT (par exemple : neurolepti- ques, méthadone, anti-arythmiques). Le triméthoprime- sulfaméthoxazole est lui aussi associé à de rares cas de QT long.18-20
Les EIM principaux sont moins fréquents pour la céfu- roxime que pour l’amoxicilline-acide clavulanique, notam- ment au niveau digestif (diarrhées : 6% vs 19%, p = 0,001 ; vomissements :
쏝
1% vs 5%, p = 0,01) et le nombre d’inter- ruptions de traitement est plus faible.21,22 Les allergies semblent plus rares pour les céphalosporines (1%) que pour les pénicillines (amoxicilline 3%).23En cas de grossesse, les céphalosporines (cefpodoxime et céfuroxime), l’amoxicilline, l’amoxicilline-acide clavulani- que, l’érythromycine et l’azithromycine ne sont pas contre- indiquées (catégorie B) et l’allaitement est possible. Le triméthoprime (catégorie C) et les quinolones (ciprofloxa- cine et lévofloxacine ) sont par contre contre-indiqués.24
Aspect économique
Au mois de juin 2006, le prix d’un traitement de 7 jours avec la céfuroxime (250 mg 2x/j) était meilleur marché par rapport à un traitement comparable d’amoxicilline-acide clavulanique (625 mg 3x/j ou 1000 mg 2x/j).
Quel traitement pour M. R ?
Ce patient reçoit de la méthadone. Les macrolides et les quinolones bloquent le métabolisme et l’élimination de la méthadone et influencent la longueur du QT. Les bêta- lactames (céphalosporines, amoxicilline) semblent donc l’option thérapeutique de premier choix. En tenant compte des risques d’interaction, des effets secondaires et du coût, le meilleur choix se porte sur la céfuroxime.
PERSPECTIVES
Les médicaments pour une trentaine de pathologies fréquentes en médecine de premier recours(tableau 2) ont été revus selon les mêmes critères. De nombreuses options thérapeutiques sont parfois proches dans leur rap- port coût-bénéfice et un choix parfois pragmatique a été fait. En privilégiant les molécules présentant le moins d’EIM (risque moindre d’interaction) et un choix restreint de substances éprouvées, nous espérons mettre à disposi- tion des médecins de premier recours une panoplie mé- dicamenteuse rationnelle, sûre et économique.
Cette liste de médicaments «choisis» sera mise à jour régulièrement dans le cadre d’une collaboration continue avec le service de pharmacologie clinique. Cette liste sera intégrée à l’enseignement des médecins internes et aux stratégies et recommandations en médecine ambulatoire élaborées depuis plusieurs années par les médecins ca- dres de la Policlinique de médecine. Enfin, une évaluation de son impact sur la prescription par les médecins en for- mation sera réalisée prochainement.
Tableau 4.Exemples de fiche par médicament avec une indication
EI : effet indésirable ; CI : contre-indication ; Clcr : clairance à la créatinine ; INT : interaction.
1: «aut genericum» signifie que plusieurs génériques sont actuellement disponibles. Un comparatif des médicaments génériques est disponible à l’adresse : www.okgeneriques.ch
azithromycine Zithromax
cave : grossesse :
EI : vomissement,diarrhée, anorexie, fatigue Cat. C CI : IH et IR (Clcr쏝10 ml/min) allaitement : non INT : dérivés de l’ergot (ergotisme); disopyramide
(QT long) ; acénocoumarol, nelfinavir, rifabutine, ciclosporine, digoxine (augmentent effets respectifs) ; antacides diminuent absorption
Infection - sinusite aiguë
Indication : Symptômes쏜7 j et/ou patient à risque et/ou clinique sévère
Si CI aux céphalosporines Posologie : 500 mg 1x/j pendant 3 j Remarque : –
céfuroxime aut genericum1
cave : grossesse :
EI : diarrhées, vomissement Cat. B
CI : phénylcétonurie; allergie croisée avec bêta- allaitement : oui lactames
INT : alcool (effet «Antabuse») ; aminoglycosides (toxicité rénale) ; antacides diminuent l’absorption
infection - sinusite aiguë
Indication : Symptômes쏜7 j et/ou patient à risque et/ou clinique sévère
Posologie : 250 mg 2x/j pendant 7 j Remarque : –
Implications pratiques
Les effets indésirables médicamenteux et erreurs de médica- tion sont fréquents en médecine de premier recours et lar- gement sous-identifiés
La sécurité des patients peut être améliorée en favorisant l’utilisation par les médecins de premier recours d’un nom- bre restreint de médicaments avec un profil favorable d’effet indésirable médicamenteux
Une liste de médicaments concernant une trentaine de situa- tions fréquentes en médecine de premier recours est dispo- nible sur le site internet de la Policlinique de médecine : http://www.hcuge.ch/dmc/
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1 Tomson Y, Wessling A, Tomson G. General practi- tioners for rational use of drugs. Examples from Sweden. Eur J Clin Pharmacol 1994;47:213-9.
2 Rask KJ,Wells KJ,Teitel GS, et al. Can an algorithm for appropriate prescribing predict adverse drug events ? Am J Manag Care 2005;11:145-51.
3 The limited list : effects in general practice. Drug Ther Bull 1987;25:21-4.
4 Kochen MM, Sandholzer H, HimmelW.Attitudes of primary care physicians towards the use of a drug for- mulary – preliminary results of a study in Germany. Int J Clin Pharmacol Ther 1994;32:400-2.
5 Barker KN, Flynn EA, Pepper GA, et al. Medication errors observed in 36 health care facilities.Arch Intern Med 2002;162:1897-903.
6 **Gandhi TK,Weingart SN, Borus J, et al. Adverse drug events in ambulatory care. N Engl J Med 2003;
348:1556-64.
7 Gurwitz JH, Field TS, Harrold LR, et al. Incidence and preventability of adverse drug events among older persons in the ambulatory setting. JAMA 2003;289:
1107-16.
8 **Gandhi TK, Burstin HR, Cook EF, et al. Drug complications in outpatients. J Gen Intern Med 2000;
15:149-54.
9 Raschetti R, Morgutti M, Menniti-Ippolito F, et al.
Suspected adverse drug events requiring emergency department visits or hospital admissions. Eur J Clin Pharmacol 1999;54:959-63.
10Olivier P, Boulbes O,Tubery M, et al. Assessing the feasibility of using an adverse drug reaction preventabi- lity scale in clinical practice :A study in a French emer- gency department. Drug Saf 2002;25:1035-44.
11Sorensen L, Stokes JA, Purdie DM, et al. Medication reviews in the community : Results of a randomized, controlled effectiveness trial. Br J Clin Pharmacol 2004;
58:648-64.
12Jeanmonod N. Prescription des médicaments géné- riques et originaux à la Policlinique de médecine, thèse présentée à la Faculté de médecine, 2001, Université de Genève, Genève, 51 pages.
13Antonini-Revaz S. Evaluation de la prescription mé- dicamenteuse à la Policlinique de médecine en 1997, thèse présentée à la Faculté de médecine, 1999, Uni- versité de Genève, Genève, 47 pages.
14Tigretti T, Berthoud S, Dayer P, et al. Use of drugs in a medical polyclinic. Schweiz Med Wochenschr 1982;
112:706-13.
15Scheid DC, Hamm RM.Acute bacterial rhinosinusitis in adults : part I. Evaluation. Am Fam Physician 2004;
70:1685-92.
16de Ferranti SD, Ioannidis JP, Lau J, et al.Are amoxy-
cillin and folate inhibitors as effective as other antibiotics for acute sinusitis ? A meta-analysis. BMJ 1998;317: 632-7.
17Piccirillo JF, Mager DE, Frisse ME, et al. Impact of first-line vs second-line antibiotics for the treatment of acute uncomplicated sinusitis. JAMA 2001;286:1849-56.
18Gregg CR. Drug interactions and anti-infective the- rapies. Am J Med 1999;106:227-37.
19 *Lexi-Interact™ drug interactions program, http://
www.uptodate.com/, dernier accès: 5 juillet 2006.
20 *QT drug list, http://www.qtdrugs.org/medical- pros/drug-lists/drug-lists.htm, dernier accès: 5 juillet 2006.
21Henry DC, Sydnor A, Jr., Settipane GA, et al. Com- parison of cefuroxime axetil and amoxicillin/clavulanate in the treatment of acute bacterial sinusitis. Clin Ther 1999;21:1158-70.
22Scott LJ, Ormrod D, Goa KL. Cefuroxime axetil : An updated review of its use in the management of bacterial infections. Drugs 2001;61:1455-500.
23Micromedex. 2006.
24 *Briggs GG, Freeman RK,Yaffe SJ, (eds). Drugs in pregnancy and lactation : A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 7th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
* à lire
** à lire absolument
Bibliographie Remerciements
Les auteurs de cet article tiennent à remercier les Drs Yves-Cédric Cottier et Arabelle Rieder-Nahkle pour leur participation à l’élabora- tion de la liste des médicaments.
