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REVUE DE LA LITTÉRATURE
Photothérapie dynamique dans le cancer de la prostate à faible risque. Revue de la
littérature
Vascular targeted photodynamic therapy in low-risk prostate cancer. A literature review
F. Kleinclauss
a,b,c,∗, A. Frontczak
a,b, L. Balssa
a,b, S. Lebdai
d, R. Azzouzi
daServiced’urologie,andrologieettransplantationrenale,CHRU,25000Besanc¸on,France
bUniversitéFranche-Comté,25000Besanc¸on,France
cInsermUMR1098,25000Besanc¸on,France
dServiced’urologie,hopitaluniversitaired’Angers,49933Angers,France
Rec¸ule1eroctobre2018 ;acceptéle18mai2019 DisponiblesurInternetle29juin2019
MOTSCLÉS Traitementfocal; Photothérapie dynamique; Tookad;
Cancerdelaprostate defaiblerisque
Résumé
Introduction.—Actuellement,environ50%descancersdelaprostatenouvellementdiagnosti- quéssontlocalisésàlaglandeprostatiqueetdefaiblerisqueselonlaclassificationded’Amico.
Lesthérapiesfocales,dontl’objectifestletraitementdelaseulelésionindexducancer,appa- raissentcommeunenouvellealternativeencoursd’évaluationdanslapriseenchargedeces cancers.Outrel’intérêtdanslecontrôledelamaladie,cesthérapiesfocalesprésententun trèsfaiblerisquedemorbidité.Laphotothérapiedynamiqueàviséevasculaire(VTP)estl’une decesnouvellesthérapiesémergentes.
Méthode.—Une revueexhaustivedela littératureconcernantlaVTP encancérologiepros- tatiqueaétéréalisée.Unerechercheparlesmotscléssuivant«low-riskprostatecancer»,
«focaltreatment»,«vasculartargetedphotodynamictherapy»«TOOKAD»aétéréalisée dansPubmedetEmbase.
Résultats.—DanslesdifférentesétudesdephaseII,laVTPamontréuntauxde80%debiop- siesnégativesà6mois,avecunebonnetoléranceclinique.L’étudeeuropéennedephaseIII, prospectiverandomiséecomparantleVTPàla surveillanceactive,amontréuneplusfaible proportiondeprogression,ainsiqu’uneduréeavantprogressionplusimportantepourlaVTP.
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:francois.kleinclauss@univ-fcomte.fr(F.Kleinclauss).
https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.05.004
1166-7087/©2019ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
Lesévènementsindésirablessontmajoritairementmodérésettransitoires.Laqualitédevie despatientsestpréservée,avecunimpactmodérésurlesfonctionsérectileseturinaires.
Conclusion.—LaVTPsemblentêtreunenouvelleapprocheprometteusedanslecancerdela prostatelocalisédefaiblerisque.
©2019ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
KEYWORDS Focaltreatment;
Vasculartargeted photodynamic therapy;
Tookad;
Low-riskprostate cancer
Summary
Introduction.—Currently,about50%ofnewlyprostatecancersarelocalizedandlow-riskaccor- dingtoD’Amicoriskclassification.Focaltherapieswhoseobjectiveistotreatonlytheindex lesionappearasanewalternativebeingevaluatedinthemanagementofthesecancers.Besides theinterestinthecontrolofthedisease,focaltherapiespresentaverylowriskofmorbidity.
Vasculartargetedphotodynamictherapy(VTP)isoneofthesenewemergingtherapies.
Method.—AnexhaustivereviewconcerningVTPinprostatecancerwascarriedout.Asearch bythefollowingkeywords‘‘low-riskprostatecancer’’,‘‘focaltreatment’’,‘‘vasculartargeted photodynamictherapy’’‘‘TOOKAD’’wascarriedoutinPubmedandEmbase.
Results.—InphaseIIstudies,VTPshowedarateof80%negativebiopsiesat6months,with goodclinicaltolerance.TheEuropeanphaseIII,randomizedprospectivestudy,comparingVTP toactivesurveillanceshowedalowerproportionofprogression,aswellasamoresignificant durationbefore progressionforVTP.Theadverseeventsaremostlymoderateandtransient.
Thequalityoflifeofpatientsispreserved,withamoderateimpact onerectile andurinary functions.
Conclusion.—VTPappeartobeapromisingnewapproachinlocalizedlow-riskprostatecancer.
©2019ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Introduction
Le cancer de la prostate reste en France et dans les paysoccidentauxlecancerleplusfréquent chezl’homme (48 427 nouveaux cas en 2013), et la troisième causede décèsparcancer(8625décèsen2013)[1].
Dufait del’utilisation pluslarge dudosage sanguindu PSA et de la détection précoce du cancer de prostate, l’incidencedescancersdefaiblerisqueselon laclassifica- tionded’AMICOaaugmentéetreprésenteactuellementde 40à50%descancersdiagnostiqués[2].
Lestraitements dits curatifs commela prostatectomie totale,laradiothérapieexterneoulacuriethérapierestent lesgold standard dutraitement ducancer de la prostate localisé[3—5].Sil’efficacitédecestraitementsestdémon- trée dans lescancers de prostate à risqueintermédiaires etàhautsrisques,leurintérêtensurvieglobaleousurvie spécifiquedansletraitementdescancersàfaiblesrisquesa étérécemmentcontroversé[6—8].Deplus,leseffetssecon- daires connus de ces traitements comme l’incontinence urinaire, la dysfonction érectile et la toxicité digestive peuvent avoir des impacts majeurs sur la qualité de vie [9,10].Unedesoptionsalternativesàcestraitementscura- tifsestlasurveillanceactive(SA)développéparl’équipede TorontoetLawrenceKlotzquiadémontrésonintérêtdans lescancersdeprostateàfaiblerisqueetàrisqueintermé- diairefavorable[11].Cependant,àl’heureactuelle,seuls lescancers de la prostate à faiblerisque sont éligibles à unesurveillanceactive[4].Lescritèresdedéfinitiondeces
cancersàfaiblesrisqueséligiblesàunesurveillanceactive sontmultiplesetprincipalementbaséssurlePSA,lescore deGleason,lenombredebiopsiespositivesetlespourcen- tagesd’envahissementtumoral.Lesrésultatsdesétudesde SAontmontréuneexcellentesurviespécifique(98—100%) avecuntauxdetraitementdifféréde12à37%[4].Récem- ment,l’actualisationdesrésultatsdelacohortedepatients enSAdeTorontoamontréunesurviespécifiquede98%avec 68%despatientssanstraitement10ansaprèslediagnostic [11].
Danscecontexte,l’émergencedesthérapiesfocalesper- mettantle traitement exclusif dela tumeuretépargnant ainsi le tissu prostatique sain avoisinant apparaît comme unealternativeséduisante[12].L’objectifdestraitements focauxseraitainsilecontrôledelalésiontumoraleauprix d’unemorbiditéminime.Lathérapiefocaleestbaséesurle conceptdutraitementdelalésionindex,lésiondevolume supérieurà0,5cm3considéréecommelalésionprincipaleet responsabledel’évolutionetdupronosticducancerdela prostate[13].Demême,ilaétédémontréqu’enprésence delésionsmultifocales, laplupart deslésionssecondaires présentaientunvolumeetungradeplusfaiblequelalésion indexexpliquant ainsique lamultifocalité n’a jamaisété démontrécommeétantunfacteurpronostic[14].Liuetcoll.
ont aussi démontré que l’évolution métastatique du can- cerdelaprostateavaitpourpointdedépartunseulclone cellulaireissudelalésionindex[15].Ainsi, leconceptde traitement de la seule lésion index,dit traitement focal, prend tout son sens. Il permettrait la destruction de la
lésionresponsabledel’évolutionlocaleetmétastatiquedu cancer de prostate au prix d’une morbidité réduite [16].
Cependant,ilarécemmentétérapportédescasdelésions métastatiquesnonissuesdelalésionindexcequiaeupour conséquencederaviverlacontroversesurlathéoriedela lésionindex[17].
De nombreuses stratégies et techniques de thérapies focales ont été testées dans le traitement de différents cancers,ycompris lecancer deprostate [18,19].La pho- tothérapie dynamiquedéjà utilisée engastro-entérologie, dermatologie,ORLetgynécologie, faitpartie deces nou- velles technologies en cours de développement dans le cancerdelaprostate.
Méthode
Unerevuesystématiquedelalittératurede1990à2017,par ungroupedetravaildedeuxurologuescitéscommeauteurs, a été réalisée via les moteurs de recherche PubMed® et EMBASE.Lesmotsclésutilisésontété:«low-riskprostate cancer»,«focaltreatment»,«vasculartargetedphoto- dynamictherapy»«TOOKAD».Touslesarticlesenlangue anglaiseetfranc¸aisedontl’abstractestaccessibleontété étudiés. Seulslesarticlesdirectement en rapportavecle sujet etneconstituant pas dedoublons(mêmes résultats dansdesrevuesdifférentes)ontétésélectionnés.Autotal, 394publicationsréférencéesontétéanalyséeset22articles ontétéretenus(Fig.1).
Résultats
Principes physiques de la photothérapie dynamique
La première utilisation de la photothérapie dynamique remonteàplusd’unsiècleparlesobservationsdeRaab,Tap- peiner,etJesionek [20,21].Le principe étant l’activation par une source de lumière d’un photosensibilisant qui devient alors cytotoxique pour le tissu environnant. Lors de la stimulation par une source de lumière à longueur d’ondepropre à chaque photosensibilisant, celui-cipasse à un état d’excitation instable. Lors de son retour à un étatstable,lephotosensibilisantpasseparunstadeinter- médiaire dit « état triplet » engendrant des réactions d’oxydoréductionconduisantàlaformationdedérivésréac- tifs d’oxygène et d’azote (ROS et RNS) responsable de phénomènesd’apoptoseetdenécrosecellulaires[22].
C’esten1990quefutréaliséelapremièreutilisationde laphotothérapiedynamiquedans lecancer delaprostate localisé par Windhal et coll. Le photosensibilisant utilisé étaitun dérivé de l’hématoporphyrine, ayant une longue demi-vie d’action (>24h), exposant les patients à une photosensibilitécutanée prolongée[23]. Plusrécemment, l’institutWeizmann(Rehovot,Israël),encollaborationavec le laboratoire STEBA Biotech (Luxembourg), a développé unnouveau typedephotosensibilisantdérivédelabacte- riocholorophyllede palladium, la padoporfine (WST09) et plus récemment son dérivé hydrosoluble la padeliporfine
Figure1. Flowchartdelasélectiondesarticles.
Figure2. Triplemécanismed’actiondeVTP.
Figure3. ImagesIRMencoupeaxialeséquenceT2,avanttraitement(a)età6moispostVTP(b)[35].
(WST11,Tookad®)[24].Cesmoléculespossèdentunedemi- vie très courte, et leur activation n’est plus réalisée au niveau tissulaire mais en intravasculaire, d’où le terme de « vascular-targeted ». Le Tookad® agit par un triple mécanisme:physique,chimiqueetbiologique.L’activation duWST11 par unelumière laser de longueurd’onde spé- cifique proche des rayons infra-rouge de 753nm [25,26]
(mécanismephysique),réagitaveclesmoléculesd’oxygène présentedanslesang,aboutissantàlaformation deradi- cauxlibres oxygénés(mécanisme chimique).Ces radicaux libres en grande quantité vont interagir avec les cellules endothéliales vasculaires et aboutir à une occlusion vas- culaire (mécanisme biologique) (Fig. 2). Cette occlusion vasculaireestprésentedanstout leterritoire«illuminé» etentraineainsi unenécroseischémique dela zone trai- tée et donc une ischémie tumorale (Fig. 3). Pour la VTP prostatique, le photosensibilsant WST 11 est délivré par voie systémique intraveineuse. L’illumination est réalisée
demanière homogèneparuneouplusieurs sourcesLASER introduites dans la prostate par l’intermédiaire de fibres optiquesinséréesdansdescathéterstransparentsposéspar voietranspérinéalesouscontrôleéchographique.
Laprocédure deVTPparTOOKAD® aétémiseau point initialementparTrachtenbergen2004[27—29]puisdiffusée enEuropeparEmbertonetAzzouzi[30,31].Elleadepuisété largementutiliséeetstandardiséelorsdesessaisdephase I/IIetIIIdelaphotothérapiedynamiqueàviséevasculaire parWST09etWST11[27](Fig.4).
Résultats des essais cliniques
Les premières études cliniques évaluant la photothérapie dynamique ont étéréalisées en traitement de rattrapage aprèsradiothérapieexternechezdespatientsatteintsd’un cancerdelaprostatedefaiblerisquelocalisé[28,29,32].En 2007,Trachtenbergetcoll.[28]ontpubliéunessaidephase
Figure4. Procédureopératoire:ponctiontranspérinéaleetins- tallationdesfibreslaser.
I, visantà étudier les paramètres pharmacocinétiques du WST09etladosed’illuminationnécessaireàl’ablationdela tumeurcible.Lesrésultatsétaientévaluésparlaprésence de nécroseprostatique enIRM à 7 jours etpar l’absence de cellules tumorales sur biopsies prostatiques à 6 mois accompagnéesd’une seconde IRM. Lesmeilleursrésultats étaientobtenusàladosemaximalede2mg/kgdeWST09et uneilluminationde200mWatts/cm.Lesbiopsies réalisées au sein des zones traitées retrouvaient des zones acellu- laireshyaliniséesetfibroséessanssignesd’adénocarcinome.
Lesbiopsiespositivesseretrouvaienttoujoursendehorsde ces zonestraitées.L’étudedeseffets indésirablesn’a pas retrouvédephénomènesdephotosensibilité,nid’altération de la fonction érectile ou mictionnelle. Les évènements indésirablesrapportésétaientprincipalementdeshypoten- sions(environ50%despatients)lorsdel’administrationdu photosensibilisant,hypotensionrapportéeàl’utilisationdu cremophorcommeexcipientsolubilisantduWST09.
L’essai suivant de phase II avait pour but de traiter l’ensemble de la glande prostatique avec une dose de WST09de2mg/kgchezdespatientsenéchecderadiothéra- pieprostatique.L’étudeamontré61%debiopsiesnégatives à6moisque lorsque90%duvolumeprostatiquerecevait unedosedelumièresupérieureà230J/cm2.Malheureuse- ment,deuxcasdefistulesrecto-urétralesontétérapportés, potentiellementenlienavecdeslésionsradiquesdurectum préexistantesàlaVTP[29].
Après élaboration du WST11, dérivé hydrosoluble du WST09,limitant ainsileseffets d’hypotension lorsde son administration[24],troisessaisdephaseIIontétépubliés [30,31,33] (Tableau 1). Leur but était d’évaluer la dose optimale, la faisabilité et la tolérance de la photothéra- piedynamiqueàviséevasculaire(VTP) parWST11dans la priseenchargeinitialedepatientsatteintsdecancerdela prostatelocalisédefaiblerisque.
Lescritèresd’inclusionétaientleshommes>18ansavec uncancerdelaprostatejusqu’àunstadecliniqueT2b-N0-M0 (maisincluantlesstadesradiologiquesetanatomopatholo- giquesT2c),untaux dePSA<10ng/mL.Encasdebiopsies écho-guidées par voie endorectale, la limite du score de Gleason était de 3+3, contrairement au diagnostic par biopsies périnéales ouun stade4 minoritaire étaittoléré
(si<3biopsiespositivesparlobeetunelongueurmaximum de3mmparbiopsie).Lescritèresd’exclusionsétaient:tout traitementantérieurouactuel,ycomprislesmanipulations hormonales oudéprivation androgéniquedans les 6 mois.
Le suivi comportaitune IRM une semaine aprèsla procé- dure et ainsi qu’une IRM et des biopsies 6 mois après la procédure de VTP.Le taux de PSA était évaluéà 1, 3 et 6mois.
Lecritèredejugementprincipalétaitdéfiniparlerésul- tatdesbiopsiesprostatiquesà6mois,lesuccèsétantdéfini pardesbiopsiesnégativesdanslelobetraité.Lescritèresde jugementsecondaireétaientletauxdePSAà1,3,6mois, etlepourcentagedenécrosedesvolumesciblessurl’IRMà 7jourset6mois.
L’étudePCM201,incluant40patients,avaitpourbutde définir la posologie et la dose de lumière optimales pour l’obtentiondebiopsiesnégativesà6mois[30].Ilaainsiété montréqu’untraitementoptimalavec4mg/kgdeWST11et unedose delumière de 200J/cm2 permettait l’obtention 55%desbiopsiesnégativesà6mois.Unerelationlinéaire entrel’énergiedelumièrerec¸ueetlevolumecibletraité, définiparleLDI (Light DensityIndex),a aussiété retrou- vée.LeLDIapparaîtcommeuncritèremajeurdesuccèsde laprocédure.Ainsi,encasdeLDI>1,lenombredepatients avecdes biopsies négatives à 6 moispassait à83 % alors qu’iln’étaitquede31%encasdeLDI<à1(p<0,01).Les mêmesrésultatsontétéobservéssurlevolumedenécrose.
Lepourcentagemoyendevolumedetissusnécrosé/volume detissuscibleétaitde95%quandleLDI>1,contreseule- ment59%encasdeLDI<1(p<0,01).
Cesrésultatsontétéconfirmésparl’étudeeuropéenne dephaseII,PCM203,incluant85patients[31].Lespourcen- tagesdebiopsiesnégativesetdenécroseduvolumecible étaientde82,6% etde87,6 %encasdetraitementopti- mum.Plusrécemment,uneanalyse«poolée»desrésultats des3étudesdephase2amontréquesurles117patients traitéspar4mg/kgdeWST11etavecunedosedelumièrede 200J/cm,68,4%(IC95%59,1—76,8%)avaientdesbiopsies négativesà6moisetunpourcentagedenécroseduvolume ciblesurl’IRMà7joursde76,5%[33].Lorsdel’analyseen sous-groupedespatientsayantrec¸uuntraitementoptimal avecunLDI>1,77,6%(IC95%66,6—86,4%)présentaient desbiopsiesnégativesà6moisavecunpourcentagemoyen denécroseduvolumeciblede86,3%.LetauxdePSAmon- traitunedécroissancemoyenned’environ2,0ng/mLà3et 6mois[33].
Undescentresparticipantsaux3étudeseuropéennesde phase2apubliéen2017lesuiviprospectifdel’ensemble des82patientstraitésavecunsuivimédiande68mois.Les auteursrapportent que 82 % des patients traitéspar PTD n’avaientplusdecancer cliniquementsignificatifdansles lobestraitéset76%despatientsavaientainsipuéviterun traitementradicaldurantletempsdel’étude[34].
Leretentissementetlamorbiditédutraitementsurles fonctionsurinairesetérectiles ontégalementétéévalués grâceauxscoresdequalitédevieIPSSetIIEF-5,établiavant VTPpuisà1,3et6mois.Concernantlestatutmictionnel, les3étudesontdesrésultatsconcordantsavecunelégère détériorationduscoreIPPSà1moispost-procédurepuisune améliorationà6mois(diminutionmoyenneduscoreIPSSde
−1,8)[33].Cesrésultatsrestaientstablesavecunsuivide médiande68mois[34].
Tableau1 Caractéristiquesdescritèresd’inclusion,desmodalitésdetraitementetdesprincipauxrésultatsdesessais cliniquesdephaseII.
PCM201 PCM203 PCM202 Meta-analyse
Critères d’inclusion/de noninclusion
Inclusion
Stadeclinique≤T2b—N0/NX—M0/MX PSA<10ng/mL
Gleason6(3+3) Noninclusion
Antécédentsdetraitementdecancerdelaprostate Traitementactueldecancerdelaprostate
Inclusion Inclusion
Grade4minoritairetolérési Biopsies+
biopsies/voietranspérinéale <50% 3+lobe
<5mm/biopsie
<3mm/biopsie unseullobe
Modalités traitements
Tookadsoluble 2,4ou6mg/kg 4ou6mg/kg 2,4ou6mg/kg 4mg/kg Énergie
délivrée
200J/cm 200ou300J/cm 200ou300J/cm 200J/cm Résultatstoutes
modalitésde traitement
Effectif 40 85 30 117
Biopsies négativesà 6mois%
53 74 63,3 68,4
%moyende nécrosesurIRMà 7jours
38 78 52,3 76,5
Résultatsavec conditions optimales 4mg/kg
200J/cmLDI≥1
Effectif 12 49 15 76
Biopsies négativesà 6mois%
83 77,6 73,3 77,6
%moyende nécrosesurIRMà 7jours
95 88,5 74,3 86,3
L’hypothèseémise est l’impact dela procédure (ponc- tionprostatiquepérinéaletnécroseischémiqueaiguedela prostate)entrainant parunmécanismeinflammatoireune augmentationduvolumeprostatique.Passéelaphaseaiguë, lanécroseischémiqueentraineuneatrophiedulobetraité, objectivé par l’IRM entrainant ainsi une amélioration de l’IPSSpar rapportà l’IPSS pré-traitement [35].La qualité devieurinaireévaluéeparl’IPSSmontraituneamélioration 6moisaprèstraitement.
L’impactdelaVTPsurladysfonctionérectileaaussiété évaluénotammentparlescoreIIEF-5.Labaissemoyennedu scoreIIEFà6moisétaitde3pointsdansl’analysepoolée sansquel’impactcliniquepuisseêtreanalysé[33].
Les différents évènements indésirables rapportés au MedicalDictionaryofRegulatoryActivitiesontétéévalués.
Sur l’ensemble des 3 études de phase II [33], 82,9 % des patientsont au moinsprésenté unévénement indésirable enregistré. Ils étaientmajoritairement considérés comme légers (grade 1 ou2). Les évènementsles plus rapportés étaientladysurie(33,3%),ladysfonctionérectile(16,2%), lesdouleurs périnéales (15,4 %), l’hématurie (13,7 %), la rétentionaigüed’urine(11,1%)oulesurgenturies(9,4%).
Autotal,9,4%(11patients)despatientsontprésentédes événementindésirablessérieux (>Grade3),3d’entreeux n’ontpasétémisenlienavecl’étudeoulaprocédure(uncas deneuropathieischémiqueoptique,uncasdegastrite,etun casd’ulcèregastro-duodénalavechématémèse).Deuxont étémisenrelationavecunelargenécroseextra-prostatique enraisond’unedéviationdelaprocédure.Lesautresétaient enlienavecdesdouleurspérinéales,unehématurie,ouune prostatite.Aucoursdeces essais,aucunévénementindé- sirable n’a entrainé de sortie d’étude. Aucun évènement indésirablen’aentrainéderé-interventionoudedéfaillance organique vitale. Selon la classification de morbidité chi- rurgicale de Clavien—Dindo, aucune complication classée IVouVn’aétéreportée[36].Aucuncasdefistuleuretro- rectalen’aétérapportésurl’ensembledes3essaisdephase II. L’analyse desdonnéesdel’IRM post-opératoire(réalisé 7joursaprèsVTP)montraitunenécroseextra-prostatique chez67,2%despatients,nonsymptomatiquelaplupartdu tempsetnonassociéeàdesévénementscliniquessignifica- tifs[35].
L’analysehistologiquedesbiopsiesdecontrôlesdeszones prostatiques traitées par VTP lors des essais de phase II
Tableau2 Caractéristiquesdescritèresd’inclusion,desmodalitésdetraitement,desuivieetdesprincipauxrésultats del’essaicliniquedephaseIIIPCM301.
VTP Surveillanceactive
Critèresd’inclusion Gleason6(3+3) PSA<10
Stadecliniquejusqu’àT2a
Si1biopsie+longueurtumorale≥3mmet≤5mm Siplusieursbiopsies+longueurtumorale/biopsie≤5mm Modalitésdetraitement Tookadsoluble:4mg/kg
Énergiedélivrée200J/cm LDI≥1
Suivi PSAettoucherrectaltousles3mois
Biopsiesdeprostateà12et24mois
Effectif 206 207
Biopsiesnégativesà24mois% 4914
HR=3,67IC95%(2,53—5,33)p<0,0001 Progressionà
24mois%
2858
HR=0,34IC95%(0,24—0,46)p<0,001
a montré des lésions de fibroses avec hypercollagénose et dépôts hyalins remplac¸ant le tissu prostatique glandu- laire[37].Cette fibroses’accompagnaitd’ilotsdenécrose ischémique.Lacapsuleapparaissaitintacteoulégèrement fibreuse. Lazone detraitement était toujours à distance de la capsule (résultats attendus du fait de la procé- dure). Il est intéressant de noter que toutes les lésions d’adénocarcinome retrouvée aprèsVTP ontété retrouvée dans des zones de traitements incomplets (le plus sou- ventàproximitédelacapsuleprostatique).Aucunelésion d’adénocarcinomen’aétéretrouvéedansleszonescicatri- ciellesdefibroseoudenécroseprostatiquepost VTP.Ces donnéesconfirmentl’efficacitédelaphotothérapiedansle contrôle histologique de lamaladie et posentla question desmargesdesécuritésvisàvisdelacapsuleprostatiqueà adopterpourpermettreuncontrôleoptimumducancer.
Suite àces essaiscliniquesdephaseII, l’évaluationde laVTPdansle cancerdeprostatelocalisé s’estpoursuivie parla miseenœuvre d’unessai multicentriqueeuropéen prospectif randomisé dephase III comparant lesrésultats entrelaVTPavecTOOKAD(WST11)etlasurveillanceactive danslecadredelapriseenchargeducancerdelaprostate detrèsfaiblerisque(NCT01310894)[38].
Cette étudeainclus413patientsau seinde47centres européens avec un suivi de 24 mois(Tableau 2). Les cri- tèresd’inclusionsétaientsimilairesàceuxdéterminéspour l’éligibilité à la surveillance active (limité au gleason 3, 3biopsiesmaximumpositives,longueurtumoraleentre3et 5mm,stadecliniquelimitéjusqu’aupT2a).L’évaluation a étéréaliséeparmesure duPSAettoucher rectaltous les 3mois,ainsiquedesbiopsies prostatiquesparvoietrans- rectaleà12et24mois.Lescritèresdejugementprincipaux étaientl’absencedecancerà24moisdéfinitparl’histologie des biopsies prostatiques, etl’échec du traitement défini par la progression histologique vers un cancer de risque modéréoudehautrisquenécessitantuneprise encharge thérapeutique.
Cette étude a montréque lespatients traitésparVTP avaientun meilleur taux de biopsies négatives à 24 mois que lespatients ensurveillance active(RR=3,67, IC95 %
2,53—5,33,p<0,0001).LaVTPétaitassociéeàunmoindre risquedeprogressionducancer(HR0,34,IC95%0,24—0,46, p<0,0001),et à une duréeavant progressionplus longue (28,3 mois, IC 95 % 26,0—30,6) que pour la surveillance active(14,1mois,IC95%12,9—23,8)(p<0,0001)[38].
CommedanslesessaisdephaseII,lestatutmictionnel etlafonctionérectileontétéévaluésparlesscoresIPSSet IIEF-5.Ilaétémontréunedétériorationtransitoireinitiale danslecadredelaVTP,sansdifférenceentreles2groupes à 24 mois pour le statut mictionnel et érectile. De plus, l’évaluationdelaqualitédevieparlescoreEQ-5damon- tréquecelle-cin’était pasdifférente entreles2groupes (p=0,64).
L’ensemble des évènementsindésirables reportés pour lespatientstraitésparVTP sont essentiellementmodérés ettransitoiresavecaupremierplandesévènementsdela sphèregénito-urinaires(rétentionaigüed’urine,hématurie, dysurie,douleurpérinéale)[38].
Discussion
La VTP a démontré sa faisabilité et sa reproductibilité dansletraitementdes cancersdeprostate àfaiblerisque avecunebonnetoléranceclinique,lamajoritédesévène- mentsindésirablesétant modérés ettransitoireset ayant peu d’impact sur la fonction érectile et urinaire. Cette bonnetolérancecliniquesemblesimilaireauxautrestypes dethérapies focales, commel’ont montréBarret etcoll.
[39].
L’utilisation de la VTP, avec une dose optimale de WST11de 4mg/kg etd’une dose delumière de200J/cm à 753nm avec un LDI>1, semble prometteuse avec un tauxdebiopsiesprostatiquesnégativesdanslelobetraité à 6 mois d’environ 80 % [40]. Cependant, la réalisation des biopsies sous contrôle échographique par voie endo- rectale peut entrainer un biais,notamment en terme de reproductibilitéavecunrisqued’erreurestimé à20—25% [41].Ledéveloppement d’outilcommelesplateformesde fusionIRM/Echographieetlaréalisationdebiopsiesciblées
devraientpermettreàl’avenird’améliorerlafiabilitéetla reproductibilitédesbiopsies[42].
Une des critiques généralement faite envers les trai- tements focauxest la problématique de l’échec decette prise en charge, et du traitement de sauvetage. Dans le cas de la VTP, l’étudedes traitements derattrapage par prostatectomie totale après échec d’une prise en charge parVTP a étéréaliséepar Lebdaiet coll.[43].Malgré le petit effectif dela cohorte (19 patients), les auteursont montréquecelle-ciétaitfaisableetefficace.Environ80% des patientsont eu des suitesopératoiresstandard, avec un taux de continence de 68 % en postopératoire. Il n’a pas été rapporté de blessures rectales durant les inter- ventions, etil n’y apas eu delaparo-conversion lors des procéduresdelaparoscopiestandard ourobot-assistée.La difficultédecertainesinterventionsaétéliéeaucaractère bilatéral dela VTP pour unadénocarcinome touchant les deuxlobes,enraisondelafibrosepéri-prostatiqueengen- drée.Danscecas,lerisquedemargespositivesétaitplus important(RR=4,3,p=0,003),commelerisquededifficulté per-opératoire (RR=5,4, p=0,009). De même, le taux de margepositivedanscetteétudeétaitcorréléaucaractère bilatéraldelaVTP.Cesdifficultésopératoiresetcesrésul- tatssontcependantàmodérer.Lespatientsdecettesérie sontissusdes études dephaseII comprenant uneanalyse del’effet-dose.CertainspatientsontdonceuuneVTPnon optimale.Deplus,ces difficultésn’ontpasétéretrouvées lorsdes PT aprèsVTP d’un seul lobe etdevrait àfortiori être encore minimisées en cas de traitement focal pur.
Comparéauxautresthérapiesfocales,tellesquel’HIFU,la VTPades résultats similaires.Dans unerevuedela litté- rature de Warmuth et coll. [44], les hommes traités par HIFU avaient un taux de biopsies négatives à 3 mois de 86%. Rischmann etcoll.[45], dans unesérie prospective de111patientstraitésparHIFU,avaientretrouvéuntaux debiopsiessanscancercliniquementsignificatifàunande 95%.
Cependant,àl’heureactuelle,iln’existepasdedonnées comparativesentrelesdifférentesmodalités dethérapies focales.
Conclusion
La photothérapie dynamique à visée vasculaire avec le WST11 (Tookad) apparaît commeune alternative intéres- sante dans la prise en charge du cancer de la prostate localisé defaible risque,permettant uncontrôle satisfai- santducancer deprostateau prix d’unemorbidité faible et sans effets indésirables graves. Cette thérapeutique, commetouslestraitementsfocaux,susciteaujourd’huiun vifintérêtdanslecancerdelaprostatecommeentémoigne lenombred’essaisencoursrecensé(>70)[46].Cependant, denombreuses questionsrestent encore aujourd’hui sans réponsecommesaplacedansl’arsenalthérapeutique,ses indications,lescritèresdesuccès,lasurveillanceaprèstrai- tement [47]. Ce traitement, comme tous les traitements focaux,resteactuellementdansledomainedelarecherche etnepeut êtreproposéendehorsd’essaisthérapeutiques à des patients informés et minutieusement sélectionnés [4,5].
Déclaration de liens d’intérêts
Franc¸ois Kleinclauss déclare avoir été investigateur dans l’essaicliniquePCM301etavoirétéorateurrémunérépour dessymposiumsorganisésparSTEBABiotech.
LesauteursAlexandreFrontczaketLoïcBalssadéclarent nepasavoirdeliensd’intérêts.
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