Résumé :Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont extraites du plasma humain, puis traitées par solvants- détergents pour assurer leur inactivation virale. Elles sont utilisées dans deux grandes indications : en traitement sub- stitutif chez les patients hypo- ou agammaglobulinémiques et comme traitement immunomodulateur dans plusieurs affections auto-immunes. En thérapeutique substitutive les déficits immunitaires (DI) primitifs constituent l'indication principale et logique des IgIV. Il s'agit essentiellement des agammaglobulinémies liées ou non au chromosome X, les hypogammaglobulinémies à expression variable, les déficits en sous-classes d'IgG, les syndromes hyper-IgM, ainsi que les DI des cellules T associés à un déficit en anticorps. Dans les DI secondaires, l'infection par le VIH chez l'en- fant constitue une indication aux IgIV s'il existe une hypogammaglobulinémie (IgG<2 g/l) ou une faible réponse anti- corps. Chez le prématuré, l'utilisation systématique des IgIV n'a pas fait ses preuves. La substitution est réalisée toutes les 3 à 4 semaines à la dose de 200 à 800 mg/kg dans le but d'atteindre 5 à 8 g/l d'IgG sériques. Les IgIV sont aussi utilisées en sous-cutanée à la dose de 100 mg/kg/semaine. Le purpura thrombopénique idiopathique et le syndrome de Kawasaki sont les principales indications des IgIV en thérapeutique immunomodulatrice.
Des effets secondaires, généralement modérés surviennent dans 10% des perfusions d'IgIV et peuvent être souvent prévenus ou améliorés par une prémédication. Les IgIV ont transmis l'hépatite C avant l'utilisation des solvants-déter- gents. Jusqu'à ce jour, les IgIV n'ont jamais transmis le VIH.
Mots-clés :Immunoglobulines intraveineuses, enfant, substitution, immunomodulation.
IMMUNOGLOBULINES HUMAINES
CHEZ L'ENFANT TREATMENT IN CHILDREN
AA. BOUSFIHA, M. DEBRE*, A. ABID.
Abstract :Human intravenous immunoglobulin (IgIV) is a detergent-and solvant treated human immune serum glo- bulin that has been rendered free of large molecular weight complexes and thus is safe for intravenous infusion.
IgIV was first used for primary antibody deficiencies. Subsequently many other uses for IgIV have been identified including its use in secondary antibody deficiencies, in hematologic and inflammatory diseases, in neuromuscular disorders and in certain infections.
In this review we discuss the use of IgIV in children. We also reviewed the possible complications of this therapy.
Key-words : Intravenous immunoglobuline, child, substitution, immunomodulation.
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Tiré à part: A. Bousfiha Service des maladies infectieuses pédiatriques. Hopital d'enfants. CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc.
* : Unité d'Immunohématologie. Hopital Necker-enfants malades, Paris, France.
INTRODUCTION
Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont constituées d’Ig humaines polyvalentes de classe G et sont administrées par voie intraveineuse (1). Prescrites initiale- ment comme traitement substitutif pour apporter les anti- corps manquants dans les déficits immunitaires humoraux, ces IgIV se sont révélées efficaces dans de nombreuses affections grâce à leur propriété immunomodulatrice (2).
Le fait que l'immunopathologie et notamment les déficits immunitaires (DI) héréditaires attirent de plus en plus l'at- tention des médecins au Maroc et en Tunisie (3,4), nous avons jugé utile de faire une mise au point sur l'utilisation de ces IgIV en pédiatrie dans ses indications substitutives et immunomodulatrices.
DONNEES PHARMACOLOGIQUES
Les IgIV sont extraites du plasma humain après plusieurs étapes puis traitées pour être utilisées en IV. La pasteurisa- tion ou le traitement par solvent-détergent est utilisé pour assurer l’inactivation virale (5). La qualité des IgIV est régie par des critères stricts définis par l'OMS (6) : large spectre d'anticorps obtenus à partir d'un minimum de 1000 donneurs, procédés de fractionnement permettant une éli- mination des contaminants protéiques, de faibles taux d'IgA, sécurité virale corrélée aux critères de sélection des donneurs et aux procédés d'inactivation virale validés uti- lisés (traitement pepsine-pH4), vérification de l'uniformité constante des lots et de l'intégrité fonctionnelle des IgG.
L'efficacité du produit relève essentiellement du réper- toire d'anticorps obtenus. Le choix de la marque d’IgIV dépend habituellement des disponibilités locales et du prix qui reste relativement élevé au Maroc : un gramme d'IgIV coûte environ 380,00 dirhams.
TRAITEMENT SUBSTITUTIF PAR LES IgIV.
De nombreuses études ont confirmé l’efficacité des IgIV avec notamment une diminution nette des infections, de la fréquence et de la durée d’hospitalisation, une diminution de l’utilisation des antibiotiques, une amélioration de la fonction respiratoire, une amélioration de la croissance et du bien être du patient (7,8). Toutefois, les IgIV n'influen- cent pas les lésions pulmonaires chroniques antérieures.
INDICATION DES IgIV DANS LES DÉFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS
La plupart des DI primitifs en anticorps constituent l’in-
dication principale et logique des IgIV puisqu'il s’agit de substituer une production défectueuse (9). Les IgIV sont indiquées dans les agammaglobulinémies (liées ou non à l’X), le syndrome hyper-IgM et, en cas d'infections sévères, dans les hypogammaglobulinémies à expression variable et les déficits en sous-classes d’IgG (10). Les IgIV peuvent aussi être utilisées les DI combinés sévères, le syndrome de Wiskott-Aldrich, et bien souvent dans l’ataxie télangiectasie (2). L’infection chronique du systè- me nerveux central par entérovirus qui se voit surtout dans l’agammaglobulinémie répond souvent aux fortes doses d’IgIV intrathécale (qui doivent être riches en anticorps anti-entérovirus) grâce à la valve d’Omaya (2). Cependant, les Ig sont contre-indiquées dans le déficit isolé en IgA du fait du risque important d'anaphylaxie par immunisation vis à vis des IgA (2). Si le déficit en IgA est associé à un déficit en sous-classes d’IgG, il faut utiliser des prépara- tions d’Ig pauvres en IgA (2,10). Les IgIV ne sont généra- lement pas indiquées dans l’hypogammaglobulinémie transitoire du nourrisson (2).
INDICATIONS DES IgIV DANS LES DÉFICITS IMMUNITAIRES
SECONDAIRES :
De nombreuses affections métaboliques, hématologiques ou infectieuses peuvent être associées à un DI secondaire transitoire ou permanent (11). Les critères de mise sous IgIV dans ces DI secondaires sont les infections répétées associées à une hypogammaglobulinémie avec des IgG <
2g/l ou un total des concentrations des Ig (IgG + IgA + IgM ) < 4g/l, à une absence ou faible taux d’anticorps natu- rels, à une absence ou faible réponse à une charge antigé- nique (exemple : vaccination antitétanique) (1,12).
Les indications de l’utilisation des IgIV dans les stades avancés de l’infection par le VIH chez les enfants reposent sur l’augmentation de leur susceptibilité aux infections bactériennes et virales communes, leur faible réponse anti- corps aux vaccinations et leur spectre anticorps limité contre les bactéries pathogènes habituelles (1,13). A la suite de deux études multicentriques en double aveugle, le National Institutes of Health (NIH) a conclu que les enfants porteurs du VIH et présentant une hypogamma- globulinémie ou une faible réponse anticorps peuvent être mis sous IgIV (14,15). Chez les prématurés les IgG sériques sont à des taux faibles à la naissance et elles peu- vent être encore sérieusement diminuées par une patholo- gie pulmonaire (par transsudation dans le poumon), par un stress (augmentation du catabolisme des Ig), ainsi que par des pertes sanguines (16). Une récente méta-analyse (17) a conclu à un bénéfice négligeable des IgIV données de façon prophylactique à des prématurés et que les IgIV
semblent être utiles chez les nouveau-nés infectés, surtout chez ceux qui ne répondent pas aux antibiotiques et qui ont une neutropénie. Les protocoles de conditionnement au cours des greffes de moelle osseuse ou d’organes dépri- ment fortement le système immunitaire et les IgIV sont alors utilisées pour diminuer l’incidence des septicémies, des pneumonies interstitielles, du décès par complications du cytomégalovirus, des rejets aigus ainsi que de la mor- talité globale après greffe de moelle (18,19).
MODALITÉS D'UTILISATION DES IgIV AU COURS DES DI PRIMITIFS
EN ANTICORPS (8) :
Les perfusions sont généralement réalisées en hospitali- sation de jour. Une dose de charge de 400 mg/kg au début du traitement est suivie par des doses de 200 à 800 mg/kg toutes les 3 à 4 semaines. Le but est d’obtenir des taux résiduels d’IgG constamment supérieurs à 5g/l. Le débit de perfusion sera adapté au poids et à la tolérance. On commence généralement par 1 ml/kg/h de la préparation constituée, la première demi-heure puis, selon la tolérance clinique, on augmente le débit jusqu'à environ 4 ml/kg/h.
La constatation d’effets indésirables modérés (voir ci-des- sous) doit entraîner une réduction du débit de perfusion, l’administration d’antihistaminiques et de corticoïdes et au besoin le changement de préparation d’Ig. Dans les défi- cits complets en IgA associés à un déficit partiel en IgG, il faut rechercher régulièrement les anticorps anti-IgA, et tout particulièrement en cas d’intolérance. La surveillance à long terme de la croissance staturo-pondérale de même que la bonne tolérance psychologique du traitement sont capitales. Afin de réduire le coût de la substitution et le nombre des déplacements à l’hôpital, des perfusions à domicile et des perfusions rapides d’IgIV à 10 à 12 % sont utilisées avec efficacité et sécurité (20). Une alternative intéressante de l’utilisation IV des Ig est la perfusion sous-cutanée continue des Ig à 10-12 %, à la dose de 100 mg/kg/semaine et à un débit de 10 ml/heure (21).
TRAITEMENT IMMUNOMODULATEUR PAR LES IgIV :
Dans ce groupe d’indications l’administration d’IgIV ne tend plus à remplacer une production qualitativement ou quantitativement insuffisante mais à moduler une réponse immune inapropriée ou à en limiter les conséquences (9).
L'action immunomodulatrice des Ig a été découverte par hasard quand Imbach(22) a constaté l’effet bénéfique des Ig sur le purpura thrombopénique chez un enfant agam- maglobulinémique substitué en Ig. La confirmation ulté-
rieure de cette action a entraîné des tentatives thérapeu- tiques dans toutes les maladies auto-immunes ou à com- posante immunologique (2). Ceci a engendré une dérive des indications vers des pathologies très variées poussant alors de nombreux pays (23,24) à réunir des comités d’ex- perts dans le but de préciser les indications des IgIV.
Celles-ci peuvent être réparties en trois groupes chez l’enfant (1,2,23) :
- Groupe des indications reconnues: purpura thrombo- pénique idiopathique (PTI), PTI associé à l’infection par le VIH, maladie de Kawasaki, érythroblastopénies auto- immunes, auto-anticorps anti-facteur VIII, neutropénies auto-immunes, dermatomyosites corticorésistantes.
- Groupe des indications à évaluer: myasthénie aiguë, polymyosites corticorésistantes, neuropathies optiques immunes sévères de l’enfant, syndrome de Guillain-Barré de l’enfant, lupus érythémateux systémique, anémies hémo- lytiques auto-immunes, maladie de Crohn, formes résis- tantes de l’épilepsie de l’enfant.
- Groupe des indications non reconnues : maladie de Still, adrénoleucodystrophie, autogreffe de moelle osseu- se, prévention des infections chez le grand prématuré, leu- cémie de l’enfant en phase aplasique, lymphomes.
LE PURPURA THROMBOPÉNIQUE IDIOPATHIQUE :
De nombreuses études ont confirmé l’efficacité des fortes doses des IgIV dans le traitement du PTI aigu (25,26). L’efficacité d’une préparation de fragment Fc des IgG utilisé en IV dans le traitement de PTI de l’enfant sug- gère que le blocage des récepteurs cellulaires de la région Fc des IgG constitue le principal mécanisme de l’efficaci- té des IgIV (27). La dose habituellement recommandée est de 1 à 2 g/kg éventuellement répétée en fonction de la réponse clinique et du nombre des plaquettes (2). Les IgIV ne sont pas recommandées en traitement prolongé au cours du PTI chronique ni comme traitement standard et de pre- mière intention au cours du PTI aigu. En effet, de récentes études n’ont pas montré l’avantage des IgIV sur les corti- coïdes dans ces conditions (28,29). Les IgIV seront surtout utilisées, en alternative aux corticoïdes en cas d’échec ou de risque d’hémorragie intracrânienne (2,40).
LE SYNDROME DE KAWASAKI
Elle est la deuxième pathologie après le PTI où l’effica- cité des IgIV a été démontrée grâce à de nombreux travaux prospectifs et contrôlés (31,32). En comparant la toléran- ce et l’efficacité de 2 g/kg d’IgIV en une seule injec- tion (groupe I) à 4 perfusions de 400 mg/kg (groupe II), Newburger (33) a constaté que la fréquence des lésions
coronariennes observées à deux semaines est statistique- ment plus élevée dans le groupe II que dans le groupe I (9,1% versus 4,6% ; p<0,05). Sur plus de 11 000 patients, Yanagawaet coll. ont évalué les séquelles cardiaques en fonction des doses d'IgIV (44) : plus de 50 % des patients n’ont reçu qu’une dose inférieure ou égale à 1,2 g / kg (le gouvernement japonais ne rembourse pas des posologies supérieures). Il ressort de cette étude que l’incidence des séquelles cardiaques est supérieure de 25 % à 40 % dans le groupe des patients qui ont reçu plus de 1,2 g / kg d’IgIV.
LE SYNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ DE L’ENFANT
Bien que le mécanisme exact du syndrome de Guillain- Barré soit encore mal connu, la pathogénie des lésions démyélinisantes est probablement d'origine auto-immune où l’immunité humorale et cellulaire interviennent (35).
Plusieurs thérapeutiques à visée immunologique ont été proposées, représentées actuellement par les échanges plasmatiques et les IgIV. En 1992, une étude randomisée comportant 150 patients âgés de plus de 4 ans présentant une forme sévère du syndrome de Guillain-Barré avec perte de la marche et évoluant depuis moins de 2 semaines, a montré une efficacité des IgIV égale à celle des échanges plasmatiques (36). Chez l’enfant, les quelques études réalisées sont non randomisées et ont en plus les mêmes limites que pour les échanges plasmatiques : nombre faible d’enfants et groupe contrôle historique, ce qui ne permet pas de conclure à l’efficacité ou non de ce type de traitement (37).
EFFETS SECONDAIRES DES IgIV :
Des effets secondaires surviennent habituellement dans
10 % des perfusions des IgIV et peuvent être classés en 3 groupes (1):
- Des effets secondaires habituels : frissons, céphalées, lombalgies, malaises, fièvre, prurit, rashs cutanés, nau- sées, picotement.
- Des effets secondaires rares : douleurs thoraciques, oppression thoracique, dyspnée, migraine, méningite asep- tique. Le choc anaphylactique est exceptionnel. L'hépatite C, rapportée après administration des IgIV, est actuelle- ment prévenue par de nouveaux solvants/détergents et/ou la pasteurisation au cours des étapes de fabrication des IgIV (38).
- Des effetssecondaires non rapportés mais potentiels : maladie de Creutzfeldt-Jacob et infection à VIH (38).
Les effets secondaires habituels peuvent être prévenus ou améliorés par l’administration d’aspirine (15 mg/kg/dose), d'antihistaminiques, et/ou de l’hydrocortisone (6 mg/kg/dose) une heure avant la perfusion (5). Chez les patients qui ont des antécédents d’effets secondaires, les perfusions doivent être prolongées et la prémédication par antalgiques et antihis- taminiques peut être répétée 2 heures après la perfusion. Il faut aussi noter que les IgIV peuvent entraver l’efficacité des vaccins et interférer avec les tests sérologiques (2).
CONCLUSION
Les IgIV sont indispensables dans le traitement substi- tutif des déficits en anticorps et leur action immunomodu- latrice est prouvée dans le PTI et le syndrome de Kawasaki. La connaissance des indications et des modali- tés d’utilisation de ces IgIV est nécessaire afin d’en faire bénéficier un maximum d’enfants avec un minimum d’ef- fets secondaires.
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