Covid-19 : ne pas mettre la charrue avant les bœufs

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Covid-19 : ne pas mettre la charrue avant les bœufs

La pandémie de SARS-CoV-2 a généré une multitude d’études sur l’efficacité de traitements pour répondre à l’urgence sanitaire.

Parmi ces traitements, seules la corticothérapie par dexamétha- sone et, plus récemment, la thérapie anti-inflammatoire concomitante par anti-IL-6 ont montré un bénéfice sur la mortalité et le recours à la ventilation mécanique chez les patients les plus sévèrement atteints. La prise en charge de ces malades en insuffisance respiratoire repose finalement sur des principes théra- peutiques établis depuis longtemps : oxygénothérapie, ventilation mécanique protectrice, anticoagulation prophylactique et anti- biothérapie ciblée en cas de surinfection. Dans l’attente d’éven- tuelles nouvelles données, les autres traitements étudiés ne sont pas recommandés afin d’éviter des complications et un impact inutile sur les coûts de la santé.

COVID-19: Do not put the cart before the horse The SARS-CoV2 pandemic has led to the study of a multitude of drugs to alleviate the epidemic burden. Among them, only corticotherapy (dexamethasone) and more recently concomitant anti-inflammatory therapy with IL-6 antagonists have shown benefit on mortality and mechanic ventilation requirement in patients requiring oxygen support.

The management of patients with COVID-19 relies mainly on esta- blished therapeutic principles : adequate oxygen therapy, protective mechanic ventilation, prophylactic anticoagulation and targeted antibiotic therapy in case of secondary infection. Other studied drugs, without proven significant benefit to this day, are not recommended in order to avoid complications and costs. Studies are still ongoing for some drugs and new evidence should be closely monitored.

INTRODUCTION

Cela fera bientôt 2 ans que le premier cas d’infection due au SARS-CoV-2, virus de la maladie Covid-19, a émergé en Chine, emportant depuis plus de 4 millions de personnes à travers le monde. Pour faire face à cette pandémie exceptionnelle de par sa rapidité d’expansion et son impact sociétal, la commu- nauté scientifique a déployé des efforts considérables pour identifier des traitements efficaces sur le décours de la maladie avec plus ou moins de réussite et en confondant fréquemment vitesse et précipitation. En effet, les études randomisées et contrôlées (RCT) sont souvent venues doucher les espoirs suscités par les premières données basées sur des études observationnelles.

L’objectif de cet article est de résumer l’état actuel des connaissances sur les traitements spécifiques contre le SARS- CoV-2 en se focalisant sur les patients hospitalisés les plus sévèrement atteints (tableau 1) et les issues cliniques liées (mortalité, initiation de ventilation mécanique et durée d’hospitalisation) ainsi que de revoir certains aspects non spécifiques de la prise en charge.

TRAITEMENTS DONT L’EFFICACITÉ EST CONFIRMÉE Corticostéroïdes

L’effet des corticostéroïdes a été largement étudié dans la pneumonie Covid-19. Selon plusieurs méta-analyses incluant des RCT, un traitement de 10 jours par dexaméthasone réduit la mortalité et diminue la proportion de patients nécessitant une ventilation mécanique chez les sujets hospitalisés oxygé- nodépendants.^1,2 Même si la durée d’hospitalisation ne semble pas être significativement réduite, la dexaméthasone a longtemps été considérée comme la seule pierre angulaire du traitement des patients atteints d’un Covid-19 sévère ou critique (recommandation forte, évidence modérée).² Cet effet bénéfique n’a pas été démontré à ce jour pour d’autres corticostéroïdes.² L’effet indésirable principal est le diabète cortico-induit.³ Une glycémie dépassant 10 mmol/l est corrélée avec une surmortalité dans les infections à SARS-CoV-2 et des contrôles glycémiques réguliers (4 fois par jour) sont donc recommandés durant le traitement (cible glycémique entre 6,0 et 10,0 mmol/l).³ Près d’un tiers des patients présentant un diabète cortico-induit vont en développer un à long terme, justifiant une mesure d’hémo- globine glyquée annuelle chez ces patients.³

Inhibiteurs de l’IL-6

Les anticorps monoclonaux (tocilizumab et sarilumab), bloquant les récepteurs de la cytokine pro-inflammatoire interleukine 6 (IL-6), sont utilisés dans les maladies inflammatoires rhuma- tismales. Une récente méta-analyse, incluant 28 RCT, dont RECOVERY et REMAP-CAP, montre une diminution de la Dr JULIAN KLUG â,*,Dr BENJAMIN MACH â,*, Dr GRÉGOIRE RACINE â,*et Dre MALLORY MORET BOCHATAY â

Rev Med Suisse 2021 ; 17 : 1749-52

aService de médecine interne, Groupement hospitalier de l’Ouest lémanique, 1260 Nyon

[email protected] | [email protected]

* Ces trois auteurs ont contribué de manière équivalente à la rédaction de cet article.

Covid-19 non sévère Covid-19 sévère Covid-19 critique Absence de caractéris-

tiques d’une maladie sévère ou critique

• SpO2 < 90 % à l’air ambiant

• Fréquence respiratoire

> 30/min chez l’adulte

• Détresse respiratoire

• Traitement de maintien des fonctions vitales

• SDRA

• Sepsis/choc septique

TABLEAU 1 Sévérité de la maladie selon la définition de l’OMS¹

SpO₂ : saturation pulsée en oxygène ; valeur seuil à corréler avec l’état basal de la personne atteinte ; SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë.

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mortalité à 28 jours et du recours à une ventilation mécanique sous ce traitement, motivant l’adjonction de ces anticorps monoclonaux à la corticothérapie chez les patients Covid-19 sévères ou critiques (niveau d’évidence élevé, recommandation forte).⁴ Cette méta-analyse révèle également une possible diminution de la durée d’hospitalisation (faible niveau d’évi- dence).⁴ Malgré des données limitées, il n’y a pas d’association claire entre l’administration d’anti-IL-6 et la mortalité toutes causes confondues à 90 jours, ni avec la durée de ventilation mécanique.⁴ L’effet des deux molécules (tocilizumab et sarilumab) semble similaireet le risque d’effets secondaires graves, notamment infectieux consécutifs à l’immunosuppression, reste incertain, avec cependant des signaux évoquant un risque similaire au traitement usuel (faible niveau d’évidence).^1,4

TRAITEMENTS DONT L’EFFICACITÉ DOIT ÊTRE CONFIRMÉE

Remdésivir

Le remdésivir est un analogue nucléosidique inhibiteur de l’ARN-polymérase virale. Selon plusieurs méta-analyses, un traitement de 10 jours n’a pas démontré de bénéfice sur la mortalité ni la durée d’hospitalisation.^1,5,6 Il pourrait néanmoins diminuer la proportion de patients nécessitant une ventilation mécanique (niveau d’évidence faible).^1,6 Par ailleurs, une durée de traitement de 5 jours semble être plus bénéfique que 10.^1,6 Au vu d’un coût élevé et de résultats peu probants, le remdésivir n’est actuellement plus recommandé, en attente de RCT ciblant les sous-groupes pouvant en bénéficier, tels que les patients hospitalisés oxygénodépendants sans ventilation mécanique.

Inhibiteurs des janus kinases

Les inhibiteurs des janus kinases (JAK), baricitinib et ruxoliti- nib, ont été étudiés dans les infections à SARS-CoV-2 pour leur effet inhibiteur des cytokines pro-inflammatoires et d’inactivation de protéines intervenant dans la pénétration cellulaire du virus. L’évidence actuelle suggère que les inhibiteurs des JAK pourraient réduire la durée de la ventilation mécanique.^1,7 L’effet sur la mortalité et la durée de l’hospitalisation reste incertain (niveau d’évidence faible à modérée).^1,7 L’utilisation en dehors d’études n’est pas recommandée.

Colchicine

La colchicine est un antimitotique anti-inflammatoire, notamment utilisé pour le traitement de crise de goutte.

Après des résultats prometteurs chez des patients ambula- toires dans l’étude COLCORONA, les données préliminaires de l’étude RECOVERY ne démontrent aucune différence de mortalité, de durée d’hospitalisation ou de ventilation méca- nique chez les patients hospitalisés.^8,9 Compte tenu de la marge thérapeutique étroite et d’un degré d’évidence insuffi- sant, la colchicine n’est actuellement pas recommandée.

Ivermectine

Des études in vitro ont pu démontrer un effet de l’ivermectine sur la réplication virale. Plusieurs RCT de petite taille ont examiné son effet en pratique, avec une possible réduction de

la mortalité, sans effet sur l’initiation de ventilation méca- nique.¹ Cependant, ces données sont limitées par un très petit nombre d’événements et souffrent de biais méthodologiques.

L’ivermectine n’est donc actuellement pas recommandée.

Anticorps monoclonaux anti-spike

Les anticorps dirigés contre la protéine de surface « spike » du SARS-CoV-2 offrent un axe de traitement antiviral ciblé.

Cependant, les données actuelles ne montrent aucun béné- fice dans leur utilisation chez les patients hospitalisés.¹⁰ Non recommandés actuellement, des études évaluant l’utilisation de combinaisons d’anticorps sont en cours.

TRAITEMENTS SANS EFFICACITÉ PROUVÉE Azithromycine

L’azithromycine possède une activité immunomodulatrice, inhibant la production de cytokines pro-inflammatoires et l’activation neutrophilique. L’étude RECOVERY conclut une série de RCT ne démontrant pas d’effet significatif sur la réduc- tion de la mortalité, la durée d’hospitalisation ou l’initiation de ventilation mécanique.^5,11 Au vu d’effets secondaires cardiaques potentiellement graves (allongement de l’intervalle QT, torsade de pointe et autre troubles du rythme), notamment en association avec d’autres molécules au profil de risque similaire, et du risque d’émergences de résistances antibiotiques, l’utilisation de l’azithromycine pour la pneumonie Covid-19 n’est pas recommandée en dehors de son utilité antibactérienne.

Repositionnement de médicaments à activité antivirale connue

L’étude SOLIDARITY a investigué l’utilisation de molécules avec une activité antivirale in vitro, dont le lopinavir, l’hydroxychloroquine et l’interféron bêta.⁵ Aucune de ces trois molécules n’a démontré un effet significatif sur la mortalité, l’initiation de ventilation mécanique et la durée d’hospitalisation chez les patients atteints d’une pneumonie Covid-19.⁵ Ces résultats ont été confirmés par une récente méta-analyse.¹ L’utilisation de ces trois molécules chez des patients hospitalisés pour une infection à SARS-CoV-2 n’est pas recommandée.

Plasma convalescent

Le plasma convalescent, contenant des anticorps anti-SARS- CoV-2, est obtenu par don de sang total ou par aphérèse sur des volontaires guéris. Une récente méta-analyse montre que l’utilisation de plasma convalescent chez les patients hospitalisés pour une pneumonie Covid-19 n’influence pas la survie.¹² L’effet du plasma convalescent chez des populations ciblées, notamment les patients sans réponse sérologique, reste inconnu.

TRAITEMENTS NON SPÉCIFIQUES Anticoagulation

L’infections due au SARS-CoV-2 est associée à des anomalies de la coagulation, responsables de manifestations micro et macrothrombotiques. Dans ce contexte, et en se basant sur des données observationnelles¹³ (très faible niveau d’évidence),

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certains services de réanimation ont administré initialement une anticoagulation thérapeutique ou à dose intermédiaire chez les patients présentant une atteinte sévère ou critique.

Les données de la littérature actuelles apportant le plus haut niveau d’évidence ne soutiennent pas une anticoagulation thérapeutique ou à dose intermédiaire.¹³ Comme pour tout patient hospitalisé, et selon les recommandations usuelles, une anticoagulation à dose prophylactique est indiquée chez les patients atteints de Covid-19 sévère ou critique, sans maladie thrombotique suspectée ou prouvée. La considéra- tion, au cas par cas, d’un traitement à dose thérapeutique n’est pas formellement exclue et est à pondérer selon les risques hémorragique et thromboembolique.¹³ Il n’y a actuellement pas de données probantes comparant divers anticoa- gulants. L’utilisation des héparines de bas poids moléculaire ou non fractionnées est cependant proposée comme traitement de premier choix.^1,13

Antibiothérapie

Parmi les patients hospitalisés atteints de Covid-19, la proportion globale de co-infection bactérienne au moment de la présentation est faible (4,9 %), avec toutefois un risque important de surinfection lors du séjour (16 %).¹⁴ Chez les patients critiques, ces proportions sont plus élevées.¹⁴ L’état des connaissances actuelles ne soutient pas l’utilisation d’une antibiothérapie empirique systématique, exposant les patients à de potentiels effets secondaires néfastes et sans bénéfice clairement prouvé.¹⁴ L’utilisation d’antibiotique devrait être guidée par la présentation clinique, biologique et radiologique pouvant faire suspecter une surinfection. Le cas échéant, le choix de la molécule devrait se faire selon les facteurs de risque du patient ainsi que l’épidémiologie locale.¹⁴

Stratégie de ventilation

Il n’existe pas d’études de qualité suffisante comparant différentes stratégies de ventilation dans la pneumonie à SARS-CoV-2. Dans ce contexte, lors d’insuffisance respiratoire

hypoxémiante malgré une oxygénothérapie conventionnelle, l’évidence actuelle parle en faveur de l’utilisation d’une oxy- génothérapie nasale à haut débit et, lorsqu’une intubation est nécessaire, d’une ventilation protectrice classique, comme déjà établi de longue date dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)¹⁵ d’étiologies autres que la pneumonie Covid-19.

CONCLUSION

En début de pandémie, la médecine basée sur l’évidence a été quelque peu oubliée, amenant les soignants à administrer à leurs patients des traitements n’ayant pas fait la preuve de leur efficacité et, parfois même, avec des effets secondaires non négligeables. À ce jour, seules les données sur la cortico- thérapie par dexaméthasone, et plus récemment la thérapie concomitante par anti-IL-6 pour les patients oxygénodépen- dants, reposent sur un haut degré d’évidence pour réduire la mortalité et la proportion de patients nécessitant une ventilation mécanique (tableau 2). L’utilisation ciblée de l’anti- biothérapie et une stratégie ventilatoire protectrice, déjà prouvée dans le SDRA, doivent également être appliquées.

L’expérience de cette pandémie souligne l’importance de faire reposer les stratégies thérapeutiques sur de hauts niveaux d’évidences, apportés par des études de qualité, idéalement randomisées et contrôlées.

L’urgence sanitaire a favorisé la collaboration internationale et le développement rapide d’études cliniques. La poursuite de ces efforts pourrait apporter, à l’avenir, une thérapie spéci- fique efficace parmi les molécules actuellement encore en cours d’étude.

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

Molécules Mécanisme d’action Mortalité Initiation de la ventilation

mécanique Durée

d’hospitalisation

Corticostéroïdes Anti-inflammatoire Diminuée Diminuée Incertaine

Inhibiteurs de l’IL-6 Anti-inflammatoire Diminuée Diminuée Semble diminuée

Remdésivir Inhibiteur de l’ARN-polymérase virale Semble inchangée Semble diminuée Semble inchangée

Inhibiteurs des JAK Anti-inflammatoire Semble inchangée Semble diminuée Semble inchangée

Colchicine Anti-inflammatoire Incertaine Semble inchangée Semble inchangée

Ivermectine Inhibition de l’entrée virale Incertaine Semble inchangée Semble inchangée

Anticorps monoclonaux anti-spike Immunité humorale passive Semble inchangée Semble inchangée Incertaine

Azithromycine Anti-inflammatoire Semble inchangée Semble inchangée Semble inchangée

Lopinavir Inhibiteur de la protéase virale Semble inchangée Semble inchangée Semble inchangée

Hydroxychloroquine Inhibition de l’entrée virale Semble inchangée Semble inchangée Incertaine

Interféron bêta Immunomodulation Semble inchangée Semble inchangée Semble inchangée

Plasma convalescent Immunité humorale passive Semble inchangée Semble inchangée Semble inchangée

TABLEAU 2 Effets des traitements étudiés dans les infections à SARS-CoV-2 chez des patients hospitalisés IL-6 : interleukine 6 ; JAK : janus kinases.

(Adapté de réf. ¹, état à fin août 2021).

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Chez les patients Covid-19 hospitalisés oxygénodépendants, un traitement par dexaméthasone à la dose de 6 mg/jour pendant 10 jours associé à une thérapie par anti-IL-6 (tocilizumab 8 mg/kg – max. 800 mg, ou sarilumab 400 mg, 1 à 2 doses espacées de 12 à 48 heures) réduit le risque de mortalité et de nécessiter une ventilation mécanique (recommandation forte)

Les traitements par remdésivir, inhibiteurs des JAK (janus kinases), colchicine, ivermectine, anticorps monoclonaux anti- spike ne doivent pas être utilisés en dehors d’essais cliniques

Les molécules suivantes ont montré une absence de bénéfice chez les patients Covid-19 hospitalisés et ne sont donc actuellement pas recommandées : plasma convalescent, azithromycine, lopinavir, hydroxychloroquine et interféron bêta

Pour les patients Covid-19 hospitalisés, une antibiothérapie ne doit pas être systématique et seule une anticoagulation à dose prophylactique est recommandée

IMPLICATIONS PRATIQUES

1 **Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Drug Treatments for Covid-19: Living Systematic Review and Network Meta-Analysis. BMJ 2020;m2980.

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wiley.com/doi/10.1111/dme.14378 4 *The WHO Rapid Evidence

Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Domingo P, Mur I, et al. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA (En ligne) 2021. Disponible sur : jamanetwork.com/journals/jama/

fullarticle/2781880

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7 Walz L, Cohen AJ, Rebaza AP, et al.

JAK-Inhibitor and Type I Interferon Ability to Produce Favorable Clinical Outcomes in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis.

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8 Tardif JC, Bouabdallaoui N, L’Allier PL, et al. Colchicine for Community-Treated Patients with COVID-19 (COLCORONA): A Phase 3, Randomised, Double-Blinded, Adaptive, Placebo-Controlled, Multicentre Trial. Lancet Respir Med 2021;9:924-32.

9 RECOVERY Collaborative Group, Horby PW, Campbell M, et al.

Colchicine in Patients Admitted to Hospital with COVID-19 (RECOVERY):

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Azithromycin in Patients Admitted to Hospital with COVID-19 (RECOVERY):

A Randomised, Controlled, Open-La- bel, Platform Trial. Lancet 2021;397:605-12.

12 Abani O, Abbas A, Abbas F, et al.

Convalescent Plasma in Patients Admitted to Hospital with COVID-19 (RECOVERY): A Randomised Control- led, Open-Label, Platform Trial. Lancet 2021;397:2049-59.

13 *Cuker A, Tseng EK, Nieuwlaat R, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines on the use of anticoagulation for Thromboprophy- laxis in Patients with COVID-19. Blood Advances 2021;5:872-88.

14 Langford BJ, So M, Raybardhan S, et al. Bacterial Co-Infection and Secondary Infection in Patients with COVID-19: A Living Rapid Review and Meta-Analysis. Clin Microbiol Infect 2020;26:1622-9.

15 National Institutes of Health.

COVID-19 Treatment Guidelines Panel.

Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines (En ligne).

Disponible sur : www.covid19treatmen- tguidelines.nih.gov/critical-care/

oxygenation-and-ventilation/

* à lire

** à lire absolument