Exam inateurs

(1)

DE P

POU OJ!

(2)

PAR

POUR OBTENIR

Président

Exam inateurs

PRÈSENTÊE ^A

,

THESE

L'UNIVERSITÉ

DE

PARIS- SUD

Marc VUILHORGNE CENTRE D'ORSAY

LE

TITRE

DE

DOCTEUR

DE

3èmeCVCLE

Spécialité

^:

chimie organique

M.M.

E.

LEDERER

B.C. DAS

,

S.D.

GERO

G.

LUKACS

C.

SZABO

Etude

en RMN du ^13C de

nucléosides p-hexopyranosyl pyrÎmidiqllt-'ý'

et

application

à

l'élucidation

de la

structure

de l'

anthelmyci

ne

SOUTENUE LE 10

JUIN 1977

DEVANT LA COMMISSION D'EXAMEN

(3)

Â

CAýRINE

^- JULIE ^-

NICOLAS

A MA

FAMILLE

(4)

It .i l'GD di.ait chot.i.

Qu.

t.rai.-j

"" que

ý.rai.-j

^"

Il aurait ^un b.c "" DU

Co ... il .i.d aux

coDiro.tr

""

D.ux bouton.

brillant.

aux Y.ux Uo p.tit v.ntr. dodu

J. 1.

ti.ndrai.

daD ... in

&11

"""

rait là "" i lourd.

... 0 .08 "" atr. d.

t.r

It """" olant. d. laiton

S"" tub "" d'.au .t d. ti.vr.

111. _courr.it .ur """ r.il.

Co... ¹"" ort ^à 1. cu.rr.

Co... l'o.br. dan. 1"" y.ux Il y " tant ^d. trav.il

TaDt .t t.nt ^d. coup. d. li ""

Taat d. p.in ^"" ^t ^d. doul.ur.

TADt d. col.r ^"" ^t

d'.rd.ur

It il y " tant d'ann' ""

TaDt d. Y1.lon ^"" nt """"""

0. volonté ram """""

D.

bl """ ur """ t

d'orlU.il.

Mêt.l arr.ché .u .01 Martyri.' p.r la rl ....

Pli., tour "" nt', cr.v' Tordu .n ror.. d. r'v.

Il y " la .u.ur d "" " ""

1DE.r.'.

d.n. c.tt. ca,.

DiX ^.t c.nt .ill. aD.

d'.tt.nt.

It d.

,auch.ri.

v.iacu.

S'LI r "" tait

Ua oi "" au

at

ua. loco.otiv.

at

.oi "" ul daD. 1. d' "" rt A"" c l'oi "" au .t 1. cho ""

It .on co.ur

b.ttr.it

^.i vit.

Tout .utour, ^1. rio du .ond.

In d.ux c.nt douze épi.od ""

Il .ur.it d "" plum ^"" lTi """

Un p.u ^d. rouille .u bréch.t Et """ rin ^"" p.tt """" ch ""

Aisuill ^"" ,.1né ^"" ^d. p.au Allona, que

,ard.r.z-voua

Car il raut que tout péria ""

Maia pour ^vos loyaux "" rvic ""

00 vou. lai """ con "" rv.r Uo unique

éch.ntillon Co.otiv.

ou

z01z1llon

Tout

r.pr.ndr.

^à .on début Toua ^c "" lourd """ cr.t. p.rdu.

Tout "" ci.nc. abattu.

Si j. lai """ la .achiD.

Nai """" plu. ^"" aODt .i tio ""

It .OD co.ur

battrait

ai vit.

Qu. j.

lard.rai. l'oia.au.

BORIS Vý

" " "

(5)

... c1ll"i.u """"""

Me. r "" ercl """ nt. vont

.,al.m.nt

^à

....

oublier

le chat "LéaiDe" pour ""

coll."r.ý'OD

plue

"

Moo.ieur

S.D. ûERO. Maitr. de

Recherche,

"

MOD.ieur

^G. LLýCS. Maitr. de

Recherche,

"

Moo.ieur

1. Pror """" ^ur L. SZABO.

c. ýr.y.il

a 't'

r6ali.6

à

l'ID.titut

de Cbt.i. d ""

.... t .. c """"

turelle.

à

6iý-.ur-Tyette,

_daD. 1""

erYio.

de

N.

le Prot """" ur

LEDERER.

^J. ^1. r """ rci. r ""

p.ctueue

.. eDt de

l'boDA.ur

qU'il "" rait d.

pré.id.r

^1. _Jury de cette tbi.e.

pour le

piai.ir

qu'il """ ront en

Ju,eant

ce

trayall.

"""

Je tieD. au "" ⁱ à r """ rcl.r """"" i "" t c ... rade.

B.I. AUDIIR,

^G.

8IUHCàlR.

P.

BLlJfCHARD, J.P. CONO",

S.

INMlrAR.

G.

rARRUGIA,

D.

GOZl,

s.

lBANIZ,

C.

ýRAZANO,

J.C.

ýIOT,

It. IIOLLA.HD t Saeli ⁰ SANGeAU _et _P. VAUJIlQ """

L "" uJ.t .·a été

propo.'

par ^M. B.C. CAS, Maitre de

Recberch

"" J. ti.n. à r.ndr. ho .. a,. ^à """ quallt6 ""

cieDti-

ýi.ue "" t à 1. _r """ rci.r d "" 'avoir cOD "" ill' et

crltlqa'

uý1l".Dt

tout au lonl d. c.tt. th """" aiD.i _que d'aYOlr

.cc.pt'

d. ra1r. parti. d. c. Jury.

(6)

":'. '

..

'ý

0"';ý

,

;', .ý. '"

.. ^",,-

'-::.:;

·oa. ""'.-0101\8 ."'la

^N""" ieure R "" AGARA.JAII ..

J """ PASCHAL

(101)

(K. LrLLY Co.) qai

1"" 'obaa'illon. d'&Dth.lý1ft "" ^t ^d"""" prod.i'. d.

d'ý'ion

^.t d'oxydation

(221. !2l. !2l. !la.

Jll ..

ua. ^!B).

.ý: '-.';

(7)

- 1 -

,..OIIJ;,. ý\ ..

\_...J-J

Dl80DOCTIOIf

L4.

aDtibiotiqu

""" ont d ""

co.po.'. cý1qu.a

.. ýur.l.,

ýt. par d""

ýcroor,ani

"" e., capabl ""

d'iDh1b.r

la croi.-

... ou d. d'truir. d'.utr """

icroOrl&Di

.... ^à d. ýr.a £ai-

ýl "" Go.centration

""

Au cour. d""

vinlt-cinq d.rnlèr

"" annné "" , plu. d'un ýlli.r d·.ntr "" ux ont été

découv.rt.,

mal., ""

ul.,

qu.l-

ý.a

ý.aine. pré.entent

un réel

lntérit thérapeutlque

^: .ur 1""

,a) antibiotlque.

1.01 """ n lq62 :1], un.

trentaine

a

't'

etC.ctiv

"" ent utl1i """. Malgre c.t .cart, leur

l.portanc.,

t&Dt

bl01oliqu. qu'écono.iqu.

_:2) "" t t.lle que la

recberch.

d ... C. do.ain "" ^" "" t

dév.lopp

"" d. façon qua.i .y.t ... t1que.

La nature

chimlque

^d. ^c ^"" compo """ pr """ nt. une très lraDde

div.r.ité

^:

c.rtain

"" ont ^a ""

imllabl

"" aux lipid "" ou

.ux terpine.

^; d'autr """"

rattach.nt

aux p.ptid "" , CG " 1 ""

p'-icll1in

"" , ou .ont d. nature

o.idiqu.

^: néo.ycý """" tr.p- to.yclne """ ,

.an.

parl.r ^d ^""

antibiotiqU

^"" ^à cycl ""

cODd.n-

a'. ^du type

tétracyclin

"" , d """

acrolid

"" ou de

dérivé.

aux atructur "" plu.

inhabitu.ll

^""

compr.nant

^un

halol_n.

ou un

_'tal.

Par.i toua ^c^""

antibiotiqu

^""

:J),

^il ^.n exi.t. un.

quarantaine

qui pré ^""nt.nt un. grand.

analol1e

d"" tructur "

"

"0

¹ ^""

^nucléo.ld

^"" ⁱ ^la

^plupart .'appar.nt.nt

à un ribo-

(8)

2

goug'rot lne

-

! ^R-

^H

plle.c'ti,.

3

R= CO-r-CH10H

-

I

CH,

NHa

NHR

.miettlne

Hý H,.._ý

CO

HC-NH-C-CH

I

-NH-CH.

I Il ^I

CHaOH

⁰

HN

I

CO

I

HzC

HCNH.

I

CH,

f I

ýNH

(CHI' -N-C

_..

'NHI

1

bl"" tleldin.

^S

-

(9)

- 2 -

turano "" tor.ant un. liai.oD

a

^.Dtr. ^.OD ^earboa. ^ano.6riqu ^"

" t l'a.ot.

N(!)

^d'UD. ba "" purique au pyrýd1que.

elton.

eatre autre ^: la

puro.yein.,

la

tubereidi.e,

le.

polJOýne.

[ý].

Ju.qu' "" 1970 ^on ^ne

r.c.n.alt

que quatre

a-pyrano.yl .ucl'o.id

"" , i.oli. ^d.

diCCér.nt

""" ouch "" d""

tr.pto.yc

^""

[,,ý] daD. l"" qu.l. ^un ý-amino,

ý-dé.oxy

pyrano """" ^t ano..- rlqu".Dt li' .n N(I) d'un. ba ""

pyrimidique

^:

bla.tlcldin.

Slat

IOUI'rot1n. 1,

^ou

^particlpe

^à ^leur ^"" ^tructur ^"" ^par

l'1at.ýediair.

d'un

di.accharide

c.

type

d'antibiotlque,

qui inhibe la

bio.ynthè

"" d ""

prot'in """ D

bloquant

la

Cormation

de

11aison.

pýtid1qu ^"" ^, peut po "" id.r un lara ^"" p.ctre

antlbacterlen

.t un.

activlté

DOD

D'llil.abl

^"" ^ur ¹^""

mycobactérie.

et les

cha.pisnon.

_:5.

6,7,81.

^On ^not. au "" ⁱ une

activite antitumoral.

contr. la

l.ue'_i.

⁸² ^d ^"" ourl. pour

l'a.ieetln.

:9), et contr. Walk.r

ad'Docarc1mona 256,

Ehrlich

carCl.ona

et sarcoaa 180 pour la

S ^ý ^,

bl ""

t1c1din.

ý)_.

L""

'lucidation.,

déjà ancienn "" , de leur ""

tructure.

ODt 'te reali.' "" au .oy.n ^d.

delradatlon

"" uec """ iv "" du dir1Y' natur.l, .uivie. d'un. étude d ""

diCfér.nt

""" ntltý8 ce. travaux

.'appui.nt,

le plu "" ouv.nt, .ur d""" ynth """"

parti.ll ^"" ^d.

l'antibiotique :),10,11,t2,lJ.lý,l').

Ju.qu'à pr """ nt, aucun .oy.n d'analy ""

phy.iqu. dir.ct.,

ý. , part ^l' ^".plo! ^d^"" rayon. ^X pour ^la

bla.tieidin.

⁵ (16).

D'.yait 't' .ýloyé

parallèl

""" nt aux .éthod ""

chi.lque.

pour

61uc1d.r.

ou .'a "" ur.r d. la

.tructur.

d. c "" co.po.'., ^.t cal "" allr' 1. ,rand

dév.lopp

""" nt ^à partir ^d"" ana """ 19iO

da la RMN du l)C.

C.tt.

t.chnique, maintenant couramm.nt

utili """" apport ^"

"" " tr.t d. très précieu """

informations

Ju.qu. dan. 1 "" con-

tor.ation.

^d ""

produit. naturel.

d. type

poly.accharidiqu

""

(10)

HO-

HO HzN

HO

HzN

H

...

uH

! ^hlko ^"" ^mln.

1 hlklzlmyclne catructure prawI8oft,

H

(11)

· -

ou

ps.udo-polysacchar1diqu

"" ^, comme les d@rivé. d "" amino-

cyclitols.

Elle a ainsi permis ^de

s'a.surer

d. la

.tructur.

d'un c.rtain nombre

d'antibiotiqu

""

amino-,lycos1diques

00... 1.

neomycin.,

^la

kanamycine

(17), ^la ribo.t .. yc1n. (18),

l'.pramyciD.

[19), 1""

g.ntamicin

^""

C20,21),

.ai "" 11. n'a

't'

qu' """" a p.u

appliqué.

aux

nucléo.id

"" [22 ^à 26) .t ja-

.. 1"" ux

pyr.nosyl pyrimidiques

décrits précéd .... nt, dont

1"" structur "" ,

r.lativem.nt

simpl "" , et bi.n ét.bli "" par

1""

t.chniqu.s habitu.ll.s

n.

nécessitaient

_pa. l'.mploi d.

c.

^nouv ^"" ^u moy.n d'inv ""

tilation.

In 1971,

l'hikizlmycine,

un

antibiotlqU. antiConliqu

"

" a

C21HJïý,Olý'

^e.t ^1s01e ^à ^partir ^de

streptomyc.s A(5) [27J.

Le.

pr "" 1ir "" etud.s

structurales r.velent

qu'il "" t con.titu' p.r ^un

J-am1no,

J d.soxy

ý-D-,luýopyrano

"" l ^ou ^kano.a-

ý.

Ilyco.idlqu.m.nt

lié ^à un

&mlno-und.co

""

(Cl1K2JS010)

qui (or.. ^à son tour un

ý-nucléoslde

avec la

cytosin.

:28].

L' _..

ino-UDdéco

""

i

^ou ^hiko ^... ^ln. ^po """ d. ¹""

qu.l.tt.

ý-am1- ao

Ie-dé.oxy-D-Ilucopyr.nos. :29].

^c. qui p.r..t d. cl """" ^r

l'b1k1ai.yciD.

dan. 1. , .. ill. ^d "" Ie-amino le-dé.oxy S-pyra- ao.yl

nucléo.id

"""

L.

contilur.tion

du polyol ^à chain. ouv.rt. d. l'hiko- .-.in """ ^t deduit "" pr ""

i.ol.m.nt

du

D-Ilyc.ro-D-,.lacto-

b.ptos. par coupure

oxyd.t1ve

de 1. li.lson C.-CS ^de ^l'un- d'co.e

(JO].

UCHIDA .u"ire, p.r

oxyd.tion périodique

^du dirivi

MM'-diacityle

d.

l'hikizi.ycine,

que 1. li.i.OD kano ... in. l hiko ... in.

!

^.st ^.n C(2') ^d. ^c.

d.rnier.

La pri ^"" nc. ^d ^"" _ """" ili "" nt "" tructuraux pour ^un autre

antibiotiqu., l'.nth.lmycin. ('1).

iso16 .n

196\

à partir ^de

streptomyces

longi "" imus

:)21

noua rait p.n "" r à

la

po.sibilité

^d. l.ur

id.ntité.

(12)

· -

La comparalson de leur spectre de ýý de lJC _À pH ý, puis de ceux de leurs dérivé. ýý'-diacétylés et peracétylé.

1. di.ontre

:JJJ,

^mai. ¹¹ ^noua ^a .emblý délicat de tirer, a

priori, de. lnformatlons préci.e. qUAnt AUX Attribution. de "

"1cnaux aux dirrérents carbone. de ce type de co.po ^"" , tant

il e.t ditticile, .inon impos.ible, d'exploiter un .pectre d. RMN du lJC d'une .ub.tance complexe, san. raire préala- bl "" ent appel ^À ceux d'un certain nombre de produit. de réré- r.nce. Toutes le. élucidations de structure. pAr RMN du 1JC D'ce "" it.nt ^en efret l'.tude de modèle. de .)ýth "" e (ou de d'aradation) plu "" imple., tout en restant au "" ^l proche.

que po "" ible de tout ou partie du dérivé naturel. La manipulation chimique de ce. "outil." _par substitution, ou élllD1- Bation, ^de. fonction. pr.exi.tante. apporte de. inrormation.

préci.u.e. quant à leur comportement .pectro.coplque et per-

"" t d'afriner l'analy.e du .pectre du COftlpo "" orilinal, dont

OD déduit p.u ^à peu la .tructure. C'e.t à partir ^de ^ce tra- yail priparatoire qu'il a été possible d'interpréter, de façon rapide et élésante, bon nombre de spectre. de ýý du

"e

_de _.ub.tance. _naturelles _complexe. : citons de. étude.

d. poly.accharide. lmmunologlque. gréce aux di.accharide.

(lýJ

^ou ^à ^leur. monomère. 0 alkylé.

ýJ5ý

et l'élucidation

OU la cont1r.ation de la structure d'un _&rand no.bre d'antibiotique. ^à partir d. modèles glYCOsldlque. ^: gentamiclne.

(10),

r1bo.t.myclne.

:181,

.piralllycine., tylo.lne

:)6],

^oeo-

.-,.cine

(17],

kanamycine

:17J,

apra.ycine

:19),

etc "".

Or, DOU. l'avons déjà mentionné, aucun. étude de modèl ""

appropri'. aux e-hexopyrano.yl pyrimidiqu "" Datur.ls, ^n'a été,

Juaqu'à

pr'.ent, entrepri.e par ýý du lJe. L'obJ.t de ce travail "" t d'effectuer celle-ci ^à partir de .odèle. nuclio- .idiqu """ ^t d'appliquer le. r'.ultat. obtenus ^à l"lucidation d. la .tructure de l'anthel.ycine ou hikizilllyciDe.

(13)

CHAPlTU I

NaTHODI

DI 5YNTHESE DES

SUCLIOSIDES

PrRDaDIQUIS

.,aus.

^DU ^MODaLas

S-HUOPTIWIOln PrRDaDI9l1KS

-

^.,

-

Apr'.

'8

heur "" ^à 50·C, il.

obtenaient enYiroD

Jý du N(l)

nucléo.ide 12

^qui, ^après

hydroly.e, condui.ait

au

e-D-Ilucopyranoayl-uracil. !l.

L

"" éthode

la plu.

,énéral

""" nt

e.ployé.

au cours d.

o ""

d.rniire.

^ann """ _pour la .ynthè "" d.

nucleo.id

""

pyriai-

diqu """ at la

r'action

dit.

d'HILBERT

.t JOHNSON

e'7]

^qui,

1""

pre.1er., pr'parir.nt

un

,lyco.yl nucléo.ide

.n

chauffant

l'ac'to-broao-,luco.e 1,

^.n ^pré ^"" ^nc. ^du ^2,ý

ý'tboxy-ura-

ci1e

-

8.

La

atructur.

d""

antibiotique.

que noue noua

propo.on.

d'étudier .'articý&Dt

autour d'un

S-pyranoayl pyri.idiqu.,

.ou.

aVOD.

choi.i

d""

ynthéti

"" r d ""

nucléo.id

"" aua.i pro-

obe.

que po "" ibl. d. c ""

qu.lette.

L'ace "" à ce "" odile "

... ble

d'autant

_plu. ai.é que de. prolr ^""

réceDt.

ODt été

"" co.plia dan. ce da.ain ""

!

(14)

La r'actioa, qui .'.cco.pli """ it iaitlal ... nt .an. .01-

"". tat

.. '11or'. par STEV&NS et NAGARANJAM

(l8],

pu1. par

.ax

et Coll.

C,,]

qui obtinrent de .el11eur. r.ad ... nt. dan.

1.

b.D.iD.

^À rerlux.

A partir de 196), IVAr

:40,ý1]

^eut l'id'e d'e8ployer

""" d'ri.'.

2,4-bl.tr1.'thyl.l1yl'.

_plu. acce "" lbl "" que le.

1.4-dlalkoxypyrl.1dlne

". L"" ilylatl0n p.r.et, en .rr.t, d·obt.nir dir.cte "" nt de. pyri.idine.

trl.'thyl.l1yl'e.

^à partir de l'ur.cil., 1. cyto.in. et 1. thýine ^et .yec d'.x- c.llent. r.nd "" ent ".

-

10 (23 ^I 30%)

-

11

sans

^sol vent A

WC ^48h

"

-

MCI

,

CýCH IOH

zrc ýh

ý

11 "

-

c

""

b """" 8llyl """ ré.si """ nt plu. lente "" nt que leur.

b08010CU """ lkoxyl ^"" ^et néc """ lt.nt de. condition. plu. éner- Itque. ⁱ cependant, ^1. e nucléo.id "" cyl' "" t i.ol' d. r.çon preponderant """ n. son ,roup """ nt .lkoxy, .t avec de. rende- .ent. pouv.nt att.indre 50ý. ^t ^"" équençe réactionnelle ci- de "" ou. (40) et par laquelle l'uraclle _ý "" t allyl.

!l,

put. couplé au

1-chloro-trlbenzoyl-ribofurano

""

li

^pour ^for-

"" r l'uridine ₁₇ illuatr. c.tt """ thod ".

(15)

-

17

-

16

NHa NHa

NH2

AgSO. ^aq.

H,

18 ^.8

CH,

I

-

- -

20

L""

écani.me

de ce type ^de

reaction

propos. par HILBERT

[ý7] .'aeeomplit

par

l'int.rmédiaire

d'un "" 1

quaternalre

de 1. b """" ^Il confirme ce

princip.

p.r l'isol """ nt de

l'iodure

d.

1-.ethyl-2-

^..

éthoxy-4-

""

ino-pyridiniu.

.!i

."

table, ^à partir du

a-.'thoxy-ý-am1no-pyrimidin.

18, ^et dont le

traitement

par AlaSOý aqueux donne la

I-methyl-cytosine

_ý.

c.

type ^d ^"" ynth """"

'acco.pli

"" ant ^à tri. haute te.- per.tur.

<Cu.ion).

n. p.r ^"" ^t pa. ^d. d.p """" ^r ^d"" rende "" nt.

d. plu. d.

6oý

par .uit. d. la

deeo.po.itioD

d.

l'halo,éno-

euer.

rý2.4)J.

Ce.

conditions

plus douce. dan. 1. benzène ^à r.Clux nec """ itent

toutefol.

la

pré.ence

de .el ""

ercurlque.

(ý2.ý,.ýý.45,46)

^qu'il e.t, par la .ulte,

diffiCile d'éll.l-

D.r "" ⁶"" par

chro.atosraphie.

BzO

(CaH,)

,N

(Me),SiCI

^ý

_CI

.ý

I ¹³ ⁺

dans benzène (Me)Si

^ýN

-

,

13 BzO OBz

-

M

-

B ^H

l)

-i ^HIO " ^NaOM&

MeOH

(16)

.L

ý

+RHaI

"Ný

I _I R

-

23

- 22

R

..

FIGURE

1

f.'

Hal k

^e

-

Z1

R

Un

_'cani

""" a été

propo.'

par ULBRICHT

(ý8]

; il .up-

po "" la

for.ation int.r.'diair.

d'un _{a ..} oniu.

quat.rnair.

d.

ý. ba ""

pyri.idiqu

"" uivi. d.

l'attaqua

d'WB iOD

ýOl'Dur.

0 .... auit

('iaur.

^1).

aoit par

.olvatation

"" oit par

participatioD

d'un &roup ^"

".,loxy ^.D 24,

réalit

alor. eur un

c.ntr.

^à fort.

d.n.lt'

61.ctrolllqu.

d. la

2,It-dlalkoxypyri_idiD

"" t, plu.

part1cu-

liir """ Dt.

l'a.ot

"" D

po.itioD

1 pour dOIlD.r

atereoapic1fi-

qQ """ Dt 1.

B-Ducleoaid. !le

c ""

ecanie """ et

confir.'

par

l"tud.

d. la

réaction

....

differ.Dt. eolvant. (ý9,50J.

Dan. d """

olvant. pola1r

""

l'baloleDo

""

-

21 .et

die.oci',

1.

cation

(or.e

-

22

.t.bill.'

T ^{R' Hal}

AN"ý----

R

:Ac

(17)

, -

Lor.qu'un substituant acyloxy est en 2S, on n'obtient que le

a-nucléoside

p.r .ff.t

anchimérlque (inter.édi.ire

_ý).

Partant de c. mecanlsme, SIEDBALLA et

VORBReGGE:i

i.a- .1.Dent de .odifler la méthode par la présence de catalyseur.

-.ployé. lor. d "" réact1on. d. FRIEDEL et CRAFT. Ce. acide.

d. L.wi "" ont en erret connu. pour tr.n.ror.er de "" ucre "

"oyle "" n leur. dirivé. 1

h.loséno-.cyles corre.pondant. ý51).

Den.

d. telle. condition., ¹ "" b """"" ilylé ""

11

^réaCi """ nt 4lr.ct """ nt .v.c 1. c.tion, for.é

!ý_!!ýý,

^à ^partir ^d'un

,lycopyrano.yl

per.cétylé

:52,5),54).

s-er,

OAc

L'e.ploi de dérivé "" ilylé. Cra,ile "" t de cataly.eur., tel. que 5nClý, ZnC12, TiClý ^ou AlCl) riel ... enor.e "" nt

d. .01 n. pu ¹ ^s qu e 1 a r "" c tion d o r t s'. c c omp 11 ^r ^d.na un ^IJll 11 ^{" u}

.OD .eule.ent .nhydre, "" ^1. exe.pt de toute. tr.ces de .01- YaDt.

indé.ir.bles,

c.p.bl "" d'in.ctiver ou

d'hydrolyser

1.

b ... pyri.idique

tri.éthyl.ilylé

"" C' "" t pourquoi le aucre peracityl' cri.tallin doit 'tre réduit ^.n poudre, puis séché

a" .oin. 1t8 heur "" sous vide

phosphorique

dan. un "" nceint "

"" tr. ⁶⁰ .t 100·C. L. prés.nc. d. solvants d.

cristalli.ation,

co... l'éthanol ou

l'isopropanol,

ou de réactiC. provenant de

1'acetylation

e e ndu ^t e ^à 1.

décompo.ition

d. l'acid. de

Lewi.,

avec formation d'acide

chlorhydrique

qui hydrolyse la

b"""" ilyl'e, ^ou .'.e détruit d"" ,roup ^"" fr.,ile., tela que

1 "" azid """

(18)

pour un

halollucopyrano

^"" acylé tandis que c"" mi """ dirivé.

p.r.eityl'

"" n

.xi,.ront

au m01n. 1,5.

L. b """" ilyl "" par d.

l'h.xaméthyldisilazan.

(HMOS),

.n pri "" nc. d. ¹ ^à 2' d.

triméthylchlorosilan.

(TMCS)

:55,

,6.S7)

doit itr.

di.tillé. --ý---

in v.cuo après

éli.ination

d ""

r'act!!. ou, c.tt.

préc.ution pré.ent.nt

un

inconvéni.nt,

par la p.rt. du co.po.i p.r cond.n "" tlon .ur 1"" paroi. du réCri- .'raDt. doit itr """ int.nu "" ou. courant d'.zot """ c. L ""

qD&Dtit'. ^d. ^b"""" t d. c.t.ly "" ur utili.é """ ont toujours oalculé "" p.r r.pport au nombre d. mol. du .ucr "" cétylé

con.idére.

il suffira de 0,2

équivalent

d. la

réactivité

du .ucr.

La r'action doit itre .ulvi. par

chro.ato,raphi.,

d.

façon ^à .odifi.r ¹""

condition. experlm.ntal

"" en ca. d'éch.c

OU d.

Cor.ation

^d. produit. para.it "" du type

O-Ilycosid

""

qui ""

ri.rran,ent

ou "" décompo "" nt lorsqu. l'on auý.nt.

la quantité ^d. cataly "" ur ou <et) 1. t""per.tur., tandis ý. ¹ ""

nucléo.id

"" r "" t.Dt atabl """

L. choix du 1,2

dlchloroéthan.

comme .olv.nt aprotl- que d. réaction ^a ^ýtè CUidé par .a

.implicité

d. purifica- tiOD par

di.tillation

.pré. r.flux sur P20S' ^et ^par ^.a ^plu.

,rand "" t.b11itý par rapport ^au chlorure de

méthylène

et au

chlorofor "" absolu "" Il offre, de plus, la

possibillté

de port.r 1. réaction ^à plua ^d.

80·c

.'11 _y " li.u. Le chlorure

.t&nDiquel liquid., ^" ^éti préféré aux autr.a acid "" d. Lewi.

parc. qulil "" t d'un ""

anipulation

plua commode.

Un .xc "" d. b """ d'au moins 10' .st néc """" ir. pour p.r..ttr. un. ré.ctlon plu. complèt. du .ucr "" ouv.nt pré- ci.ux .t evit.r la for.ation d. dérivé """ condair "" du type

_1.-llyco.ylé.

^; c.la facilit. aU "" ⁱ

l'.xtr.ction.

La ba ""

"11yl' ^""

'hydroly.ant

r "" t. dans ^la phase aqu.u ^"" tandis que

1.

carbohydrat.

d. départ

accompagne

1.

nucléo.id.

formé, _'c """ itant a1n.1 un ""

éparatlon ult.rl.ure

par

chromatogra-

pbi "" La

conc.ntration

.n cataly "" ur dép.nd, bi.n entendu,

(19)

_ 11 -

Il .at c.p "" daBt po "" lbl. d·ýtlli "" r d'autr "" coý- pl

"""" lyaat aprotiqu./cataly

^""ur co ... l'iD41qu. l'étude .,.. ... '1f1U "" x'out'. par lf1ZDRALI ^It. .t VOIUIRiXiGD pOW" la

.,.ý """ 'UD d'ri.' tri-O-b """ oyl' d. la

6-a.auri4iD. 11,

i

partir

du

2,'-bl.(tri.étbyl-.llyloxy)-6-a.auracil. !i

^.t

du

1-O-ao'tyl-2,',5 trt-O-b.Bzoyl ý-D-riboturaao.a

21

- C'3].

-

21

NaHCo,

_ Sn

CI..

^4h ^.

^2Q·C

-

21

-

%7

Bzn...

^....

+

L

"" principal

^""

r'action

""" conda1r "" qui ""

dév.lop-

p "" t lor. d """ ynth """" cla ^"" 1qu ^"" par

coupla,.

^d'un

halos.no-

aaor. at da "" 1. d'arl.nt d. la

pyri.id1n. (58,42,4,).

^et qui

abai "" ai.nt

d'autant

1.

rendement

en

Sll)-nucléosid.

^voulý ^"

"ont en

princip.

^éliminé ^"" ^lorsqu. ^celý-ci ^"" ^t ^réalisé ^SU1-

vant la

technlqu.

^d.

ýI[DBALLA

.t

VORBRCGGEý.

£ll.ý réappa-

rai "" ent

cep.ndant

lorsque ¹ ^""

condition

"" ont moin. {avora-

bles .t, .n

particulier,

^lOT!qu. ^la ^base ^silylie

employée

"" t

l'uracile 11.

JI

t

I

(20)

R

-

35

32 R.Ac

-

R

36a R'.

_Ac

_R.

_H

-

318

R.Ac R'.

^H

-

R R R

33

RaAc R'.

_H

-

38

R'.Ac R.

H

-

39

R.H R'.Ac

-

AcO

(21)

Le. travaux

prýllmlnalre! erreetui.

au

laborato1re

con-

.i.taient ju.tement

^à coupler cette base avec de. sucr.s com-

.aD.

acétyl'.,

tel. que le

ý-D-,alactopyrano.e 12

^et ^le

ý-D-Ilucopyrano.e ll.

Ce ""

ynthèse.,

dont le.

condition

"

xperi.entale

"" ont réunie. dan. le tableau l,

condui.ent

a

1.

(or.ation

de dériv """

econdaire. N(l)N(»-bi.-hexopyrano- .yl-ur.cile 11. ý

ⁱ ^et ^aux

S,)-nucl.o.1de. corre.pondant.

l!, ý.

^Le.

^rendements

^en

;-S(l)-hexopyrano.yl-uracile

_ý,

l6.

^ne .ont que de

60ý.

Le. e "" a18 sur un

disaccharide acitvlé,

. le lactose

-

ýO.

""

revilent

encore plu """ diocre. et

n'améliorent

p "" de.

ýthi.e.

corre.pondante.

r.ali "" e. par STEVEýS _et

8LlýERGS ['9J.

^Il. noua

per.ettent cependant

de noua a"" urer de ^{1 "}

"

t.bilite

de la li.i.on

Slyco.1dique vis-À-vi.

du .11ieu ré.c-

tiolUl.l C60,61J.

TABL£At,; I

lucr. acyle .l2.

.u. -

^lao

a """

_II

_.!l

_li

" "" I.ucr. 1,10 1,10 1,10

hCl,.I."cr.

1,ý0 1,"0 1.lto

T.ý. ^d.

réaction ait

^h 2'* h le jour.

T.ý6ratu.r. a,- ^a,· a,-

ýui.

It b " 60·C

"(l)-DuCléo.id. .il!. 60" Ji!.

^6ý

-

^Itla

^J5ý

"()-DUCléo.id.

l! ^1'" ll!.

15" - Ita

20"

"Cl)M()-nuc160.id.

II

a" _J! a" _il.

.3ý

N(l)O(Ie)-nucléoside li ^2"

^li ^2S

-

(22)

AcO

-

ý

- 42

- 43

(23)

autr ""

po.ition. ravorable.

du

S(l)-nueléo.ide préfér.ntiel-

l""" nt for "" , .oit en S(J) ôu O(ý) cette bypoth ^"" ê êat

confir.'e par

l'apparition

de ce. dérivés ""

condair.s

ýn fin de

riaction.

Le "" eilleurs

résultatý

obtenus (Tabl.au IIIl _ne per-

"" ttent

cep.ndant

pas d'isoler 1.

S(l)-nucl'o.id

^"" ^eul ; la barrière atériqu. d.a ailyloxy """ bl.

inauCCiaante

_pour era-

p'cher 1. formation du

S()-hexopyrano.yl-uracile.

L'.mploi Dan. 1. ca. d.

l'uracil.,

1 ""

pO.itlons

_Sel) .t S,)) aont

iquival.nt

"" quant ^À l.ur d.n.ité

électronique :67)

^.t

l'.ttaqu. priv11i,1ée

en S(l) ^ne ^"" mble itre du. qu'À .on lI01Ddre

.ncombrem.nt. L'.xl.t.nc.

d "" S(1)O(4) .t S{l)S())

DUclio.ide.

est trè.

probablement

liée ^À un

digag.ment

d'.cid.

chlorhydrique

qui

hydrolyse

une partie d. la ba ""

le .ucre eat al or. en excès et réasit .ur le.

ailylie

Dan. ce dernl.r ca. (!tO couplé avec

ll),

noua n'avons pa. i.olé d.

ý(11-0(ý)-bis-Iactosyl-uraeile,

c.lui-ci ^.' "" t

trè.

c.rtainement réarrang.

en

S(l),S()-nucléo.id. il

^plu.

atabl "" par chauffa, "" n fin d.

manipulation [62).

La Corm.- tion d. toua ^c"" compo.é.

id.ntifié.,

par l.ur "" p.ctr ""

ultra-viol.t C6J,6ý)

.t leur "" p.ctr "" de m """"" p.ut .'.x- pliquer de la façon .uivant. ^: on .ait que de. Cacteur.

atérique.

autant

qu'én.rgýtlqu.S ori.ntent

le coupla,. ba ""

ailyli./.ucr. p.racitylé :65,66).

Nou. avon. done

entr.pri.

d. réduire 1. nombre de rýac- tlon """ condair """ t plU.l.urs

solution.

fur.nt

envi.agée.

aus-.nter la vit """" d. Cor.ation d ""

nucléosid

""" n port.nt 1. quantiti de cataly "" ur d. 1,ý ^à

a équivalent.

i

accroitre

1.

conc.ntration

en ba.e .ilylé. d. façon ^à c. qu'.lle .oit toujours en exc "" p.r rapport ^au .uer., pie,.r un éventuel

d',a,e.ent

^d'Hel ^sur tamis

moléeulalre :68)

^; ou mime, rendre le cation plu.

encombrant

par

utili.ation

^d'un .ucr. per-

benzoyli.

(24)

NHAc

- 44

o

- .7.

- 50a

(CH,J,Si NAc

(CHa) 510

J

- .,

HAc

NHAc

(25)

d'une ba.e pyrimidique ^ne poss';dant qu'un .eul centr@ rýactif

COlllllle la cytosine, ^ou ml.eux la S _I ^I

l-acétvl-cvtosine

^ItIt, a ^' im-

\ 't "" _-

po.e alors pour ^les synthèses suivantes. Le couplage ^du d'ri.e .ilyle

i2

^de ^la ^ba.e pyrimidique

ii,

^au per-acétyl-

Ilucopyrano.e 11,

^puis ^a ^deux di.acchar1d "" , le lactose

i2.

et 1"" alto ^"" ý6 montre, comme nous nous y attendion., que

la

"(4)-ac'tyl-cytosine

^n'induit pa. la formation d. S(J)- Ducleo.id "" (Voir Tableau II).

TABLEAU ^{I I}

aucr. acetyle

II -

^Ito

^-

^lt6

.... II II II

aa "" /."cr. l,a5 1,aO 1,5

SaCl ../.ucr.

1,66

1.7 l

T .... ^2'* ^h ^1t8 ^h ^2:' ^h

T...,eratur.

a,·c a,·c

25·C

e "(l)-aucl'o.id. ll!.

^75"

-

^ItSa ^6ý ^,Oa

^85'

A l'iDv.r "" d. l'uracile, 1"" po.ition. S(l) ^et SiJ) ^ne .oat plu. equival.nt ""

(66,69),

^.t ^à ^la .eule barrière .té- rique pour ^ce d.rnier .'ajoute maintenant une trè. ,rande ýller.nc. de réactivité, renforcée ^d'un encombrement encore accru par la pré.ence du ,roupement acétyle .ur l'a.lne en It.

Le.

nucleo.ide. attendu "" ont donc 1.olé "" eul., ^à l'exception d'un

e-N(l)-nucléoýide (i!>.

^produit ^secondaire ^du

N(l)-e-o- lacto.yl-cytosine

^{:'8 ".} ^Le. quantités obtenue., trop lnsuffi-

.ant ^"" , n'ont

malheureu.e.ent

pa. per.i "" on

id.ntificatl.on

(voir partie

expérimentale).

On remarque que de très nettes

auanentations

des rapport. SnCllt/sucre ^et ba.e

silylée/sucre

donnent de. réaction.

plu. complète. ^et plu. rapide. ^; ^le milieu réactionnel, trop

(26)

én.rliqu.,

n. p.ut pa.

p.rm.ttre

la

formation

d.

£-Ilyco.id

^""

1n.tabl "". Il faut

cependant redoubler

de

prud.nce

car la .oindr. trace

d'humidité

p.ut

hydroly.er

la li.i.on

,lycoai-

diqu. d ""

di.accharid

""

[5ýJ.

D. no.br.u """ autr """ )ýthè """ ^d. mono "" ccharid ""

ýN(l)-nucléo.id

^"" div.r """" nt

.ub.titué

"" ur la

po.ition

_C()"

oat été ré.li """"" y.e d. bon. r.nd """ Dta (Tabl "" u III)

.t,

""

particuli.r,

c.ll. du

N(l)-<)'-.mino-)'-d'.oxy-S-D-

,luco-

pý&Do.yl)cyto.ine

_...82b, ^à partir du

)-azido-)-d'.oxy-3-D-

&1ucopyrano

^""

p.racityl.

81. Ce

nucléo.id.

D'av.it pu itre obtenu par ^FOX :70J qU'À partir d.

l'uridine

par ^la ^"" thod.

de BAIR et FISHER :ý1] ^.t ^.n ⁶ étap "".

C.tt "" 'thod. d'ace "" aux

nucléo.id

""

pyrimýdiqu

^""

pri.ente

^le Irand

avantage

d'être ^À la ⁽⁰¹ ^"" impl. ^et rapýd ""

Elle per ^"" ^t ^de réduire 1. no.bre d'étap "" qý .épar.nt ^un .ucre et un. ba.e d'un

nucl.o.lde

en

.upprimant

la néc """ ité

d'inter.éd1a1r

"" t.l. que

l'halog.no

"" et 1""" el.

d'argent

ou de "" rcure de la ba ""

pyrlmldlqU

"" ^t

.iýli!ie

^1. travail d'i.ol .. ent du

Ducléo.ide

formé. Ell ""

'.rrectu.

dan. de.

condition. relative

"" nt doue """ t

.'applique

dODe aux aucre.

tralil """ ^t ^.a

.tério.pécifielté

conduit aux S-N(

)-nucléo-

1,

.id ^"" youlu., avec

d'.xeellent. rende.ent

"" Son

application

aux

poly.accbaride.

lai """" Dr1n

.ntr.voir

d""" yntb """" plu.

aoc """

ibl "" d.

c.rtain.

co.po.'. naturel ""

(27)

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..-4

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ýI

^ý

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0

$I

...

-

_u

- -

z

(29)

l''

"

NH.

-

12

.;.

(30)

CBAPlTU

II

"ALYS.

DU

l'e _DIS NUCLIOSIDIS

IINPL&S

Deput. 1970

plu.i.ur.

travaý

d'analy

"" d.

Ducléo.id

""

et

d.

aucl'otid

"" , par ^RMN du 1)e, ont été

publié. [22,2),2ý, 1,

."

6] ""

al. ^c "" pr "" i.r.

ré.ultat.

se

li.it.nt,

1. plu ^"" ou-

YeDt. ^à

l'étude

_de.

dérivé. natur.l.

tel. qU'll ""

xistent

au

atveau de ""

olécule.

d'ADN ou d'Aýý, 1"" qu.lqu ""

modifica-

tiOD.

r'ali.é

""" ur c"" co.po """

portant

.urtout .ur

l'héte-

rocycl ""

A Dotre connai "" anc.,

l'intérit

_porté aux

nucléoside.

du typ.

pyrano.yl

.'e.t limite aux

publication.

d.

VOELTER

et

8R1IýIIR

_[71] .ur

l'arab1nopyrano.yl-adénln. 11

^et ^1.

xylopyrano.yl-.d.nlný

_ý.

Ce. ex.ýl "" noua per "" ttent

c.p.ndant d'.ttribu.r

rapld """ nt le "" isnaux corr ""

pond.nt

aux b """"

pyri.idiqu

""

... DOU """ on. r.li """ aux

différent. h.xopyrano

"""" La co.-

par.l.oD

de.

déplace

"" nt.

chimiqu

"" de

l'ur.cile

.t d. la

cýo.lDe

avec c.ux d. l.ur.

nuclio.id

""

(66]

p.r..t d. con.- tat.r que 1.

coupla,e

^d'un .ucr. ^à la ba ""

dépl.c.

le. car-

bo """ d.

celle-ci

ver. 1"" ch .. p. Cort., ^à

l'exc.ption

d.

C(,) ^; ^ce

blinda,

""" t

.pectacula1r.

_pour 1"" noyaux C(a) ^.t

(31)

_ 1 - _

C(6)

^d. ^la

cyto.in. (-10

_ppm .t

-15.)

ppm)·

(Tabl.au

^IV ci-d """ ou "",

L """ icnaux ^d^""

hétérocycl

""

pyri.idiqu

"" d ""

nucléo.i-

""""""

bl.nt

indép.ndant.

du .ucr.

con.idéré

.t """

itu.nt

eDtr. 95 .t 170 pp. par

rapport

au TMS .t dan. l'ordr "" ui-

YaDt ^: C

(,)

<

^C ₍₆₎

<

c

(2) < C

(It )

TABLEAU

^IV ^:

Déplac

""" nt.

ori,inaux (69) conv.rti.

à

l'éch.ll.

6TMS .n

considérant 6C6H6

^"

127,8

C(lt)

C(a) C(6)

ct5>

Uracil. 165.Ie 152.9

1't),2

101,1

Tb7llin.

165,8

152.'*

1)8.6 108.6

I

Cyto.in. 171,a 167,

¹

158,)

^9lt " 1

Uridin. 16".9 152,6

llea,Ie

10),2

Tb,.idill.

165 15 1,8

1)7.5 110.'

Cytidin. 166,9 157,

¹ lie ₎

95,9

Noxy-cytidin. 167,1 157,2 1%2,6

^9b

c "" indication

""

1.plif1.nt

notre

travail puisque

^l'on peut, au

pr'alabl

"" t .an.

risque d'.rr.ur, 'lýn.r

d""

.. ectr "" d ""

nucléo.id

"" 1""" icnaux ¹ ^"" plu.

d'blindé.

qui

oorr "" pond.nt

^à ^d^""

carbon

""

insatur'., .oi.nt

^:

98<C(5)<10lt

^pp.

1)9<C(6)

^< llt5 _pp.

150 ^{< C}

( a )

<

_{159 pp.}

"

16)<C(It>

^< ¹⁶⁷ pp ""

ý----ý---

Tout "" les

valeurs po.itive. indiqu.ront

un

déplac

""" nt vers le.

champa

faibl ""

(déblind.s.)

tout ^"" ¹^""

valeurs nélative. indiqu.ront

un

déplac

""" nt vers le.

cha.p.

fort.

(blinda,.).

(32)

Gric. ^à ces

attributions,

il ne reste plu. ^à

analyser

que le "" icnaux des

carbones

des

hexopyranosid

"" , .n

partant

d""

princip

""

,eneraux suivant. :iJ-i9J

" 1. pic

corr.spondant

au

carbon. ano.'riqu. C(1')

^""

aitu.

habitu.lle.ent

à cha.p

Caibl.

;

" 1"" ianal du

carbon

"""

condair. C(6')

^"" ^t ^1. ^plu.

bli.d'

.t

apparait

au cha.p le plu. tort ;

" pour ^1. ,luco "" , le "" icnaux ^d ^""

carbon

""

C(l')

^.t

C(,.)

^.ont

d'blindés

par

rapport

^à ceux d"" noyaux

C(a') ^.t C(lt') ^;

" ua

c.rbone

de

pyranose possedant

un

hydroxyl.

en

po.ition

axiale .st en

,éneral

plus Cort """ nt

blindé

qu "" i c.t

hydroxyl

^"" ^st

équatorial

" 1. _p """" ,. d'un

,roupement hydroxyl.

de la

po.ition

équatoriale

^à la

pos1tlon axiale .'acco.pasn.

du

d'p1.ce.ent

yers 1 ""

champ.

(orts du

carbon.

en ^Y aya.t ^un atome

d'hydrolène,

lUl au "" i .n

po.it1on

axial. ;

" la

aub.t1tutioD

^d'un

hydroxyl.

par ^UD

.'tboxyle

d'plac.

1.

carbon.

1. plu.

proch. (C($»

^y.r. ^le.

ch .... ta1bl ^"" ^d ^"" ⁶ ^à .12 pp., tandi. que ¹"" carbo """" ^D ^Y ao.t l'.ir ^.... ^t

blt.d'.

d. -1 pp. .u

aaat.u..

(33)

ý _=-S-ý-CHi CH-cMII.

, ,

H

CBz

54

R. OH

55 R'. _OH R:H

-

51

-

51

- 47b

"

t'·

ýý,.-

H

QH

H H

OH

31b 36b

- -

Hz

R

H R'

(34)

1 -

ATTRIBLïIOý

DES SIýýALÀ DES CARBOýES Cýl') ^à

£(6')

DES

PYRA.sOSES

L'application

de.

quelque.

relle. ci-d """ u. va noua

per..ttr. d'interpréter

le "" p.ctre. d "" co.po """ _ý ^.t ý7b

pai.,

par

an.lo,ie

.v.c 1""" CC.t. ob "" rv "" , c.lui du nuclio- aid. _ý (Tabl "" u v _, pa,. ²¹ ^{i ,} Pour chaqu. carbon.

attribu.,

aou.

di.cut.ron.,

.'11 _Y a lieu, ^du dépl.c """ nt

chi.1qu.

p.r rapport ^.ux

Sly:o.id

""

li, ý, ý

^ou ^aux

^ý-Slyco.id

^""

22,

ý

11 ^(Tabl.au

^VI, ^pas. ²¹ ⁾ ^"

pp. v.r. 1 "" ch .. p. Cort. par rapport ^au

,1YCO.ld. li

^s'ex-

plique p.r ^le plu. Calble eCCet

inductlC attr.ct.ur

lorsqu.

l'on _p """" d'un

.ub.tituant

méthoxy ^à un ... ln. ou un Amid.

<1Z.

11)·

^Ce ^type ^de

^blindage

^a ^été ^maint ^"" ^(oi. ^décrit ^et

.at ^.n accord .vec le "" al.ur.

,'nérale

"" nt adai """ =ý2,J6.

71.76,77,82].

^L.

co.parai.on

avec 1. co.po.é

H-,lycoslde

_ý obt.nu par

hydro,énation catalytiqu.

_(Pt02) d. _ý indlque

eD outre que

l'aroaaticité

du

.ub.tituant

n.

partic1p.

pa.

i cette

.od1t1cat1OD.

" ⁾ C.rbon ""

nomériQu.

_C(l')

L"" l,n.l qui

app.rait

^à ch.mp ^le plu. Caibl.,

8ý,J

pp "" corr "" pond .u c.rbon. ano "" rlque. L'écart de -20

·0 ^·

- ,"

(35)

-

⁵²

H

ý-CHrCH

_1Mela

Ill. , ,

HC8z

- ^31b

-

51

OH

Ji R:: OH R'.

H

ý

R.

H

R'. _OH

H

- Nb

-

51

OH OH

HO-

^...

..

31b

-

53 HO _"