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d’incidences d’événements cliniques = Application à

l’évaluation médico-économique d’un dépistage

pré-thérapeutique des toxicités du 5-fluorouracile

Sory Traore

To cite this version:

Sory Traore. Estimations non-paramétriques de coût médical et d’incidences d’événements cliniques

= Application à l’évaluation médico-économique d’un dépistage pré-thérapeutique des toxicités du

5-fluorouracile. Statistiques [math.ST]. Université d’Angers, 2010. Français. �tel-00967957�

Nd'ordre

Estimations non-paramétriques de coût médical et

d'incidences d'événements cliniques : Application à

l'évaluation médico-économique d'un dépistage pré-thérapeutique des

toxicités du 5-uorouracile.

Thèse de Doctorat

Spécialité: Statistique

Ecole DoctoraleBiologie- Santé

Présentée en vue d'obtenir le grade de docteur

le23 Juillet 2010...

àAngers ...

par : SoryTRAORE

Devant le jury ci-dessous:

M. Thierry ANDRE Université de Paris PU-PH Examinateur

M. Loïc CHAUMONT Université d'Angers PU Examinateur

M. Erick GAMELIN Université d'Angers PU-PH Directeur

M. Gilles HUNAULT Université d'Angers MCU Co-Directeur

M. Pierre INGRAND Université de Poitiers PU-PH Rapporteur

M. Andrew KRAMAR CRLCC, Oscar Lambret HDR Rapporteur

Je tiens trèsparticulièrement àremercierleProfesseur ErickGamelinpour laconance

qu'il m'aaccordée àme proposer unsujet de recherche si intéressant etpour la liberté et

l'autonomie qu'il m'a laissées. Ses maints encouragements ont été très précieux dans les

momentsde doute.J'ai beaucoupappris tant duscientique quede l'homme.

J'adresseunvifremerciementàMonsieurGillesHunaultpourl'encadrementscientique,

pour les nombreux et indispensables conseils et pour la patiente relecture, la liberté et

l'autonomie de poursuivreles sujetsqui m'intéressent et de m'avoir aidé à atteindre mes

objectifs. Sesencouragements etsaconancem'ont soutenu dansles moments diciles.

Je tiens à remerciermes rapporteurs, leProfesseur Pierre Ingrand etMonsieurAndrew

Kramar,dem'avoirfaitl'honneurdes'intéresseràmontravail,delecritiqueretdem'avoir,

ainsi,permisd'améliorer laqualité du manuscrit.

Je remercie lesProfesseursThierryAndréetLoïcChaumont de m'avoirfait l'honneur

d'êtremembresdu juryde mathèse.

Cesremerciementss'adressent toutparticulièrementau DocteurMichèleBoisdron-Celle

etauProfesseurAlainMoreldem'avoirsichaleureusementaccueilliauseindeleuréquipe.

Je les remercie pour toute la conance qu'ils m'ont accordée et pour leur soutien moral

etmatérielau laboratoireeten dehors.Il mesembleque lecautionnement d'unlogement

pendant 4 ansd'un étudiant malien ne fait pas partie de la thématique de notre équipe!

Permettez-moi de vousexprimermaprofonde gratitude.

J'adresse de sincères remerciements au Professeur Olivier Coqueret et au Docteur

Ca-therineGuettepour leurconance etleurprésencebienveillante etconstante.

Je remercie le ProfesseurBataille, Directeur du Centre PaulPapin, d'avoir encouragé

J'exprimeunesincèrereconnaissanceàAnne-LisePoirierpourlesdiscussionsfructueuses

de biostatistiques. Qu'elletrouve icil'expression dema trèsamicale gratitude.

Je tiens à remercier Docteur Françoise Grudé et sonéquipe,votreobservatoire

(l'Ob-servatoire du Médicament et des innovations technologiques, OMIT) a été pour moi une

excellente plate-formed'apprentissage desétudes cliniqueset économiques, etm'a permis

devoirlepotentielapplicatifdesdéveloppementsthéoriquesdecettethèse.Ungrandmerci

àVirginieRoue,nosdiscussionssurlePMSIontététrèsdéterminantes. MerciàAudepour

ses encouragements. Je tiens à remercier MonsieurLenya pour ses conseils desprotocoles

du 5-uorouracile etle DocteurOlivier Guérinpour sesexplications descodages GHS.

Je tiens à remercierMademoiselle AmandineTroubatpour sagentillesseà m'aider au

recueil etaucalcul desressourcesde lacomptabilité analytiquedu Centre PaulPapin.

Jetiensàremerciertrèsparticulièrementtoutel'équipedulaboratoirepourleursconseils,

leur patienceà expliquer les notions de biologieet decancérologie, et biensûrpour

l'am-biance chaleureuse qu'ilscréentdanscetteéquipe.Par quicommencer?Facile:Andreeas,

Anne-Charlotte, Anthony, Benjamin, Emilie, Hélène, Sandy, Sophie. Ces moments avec

vousont ététellement enrichissants. Mercimonchercomitéde combat des mycobactéries

atypiques, cette sa...rie!Qu'est-ce que vous m'avez aidé! Sandy etLaurent ont peut-être

oubliélematchdufootdansunlitd'hôpital,lesbataillesdemasquesetautrescharmantes

bêtises,maismoi,non. Je doisdire à Sophiequej'ai un scoop!nosvaines discussionssur

dessujetsinutilesserventàconnecterquelquesneurones.UneamicalegratitudeàAnthony

de m'avoirsauvé d'unenoyade danscette marede phéromonesféminines!

L'ambiance chaleureuse, c'est aussi Marie-Claire, Luc, Sabrina, Catherine, Adelaïde,

Annie, Julie, Vincent et Nadège. Une pensée aux anciens thésards qui, par leur humour

etleur gentillesse, ont rendu facilemonintégration dansle laboratoire :Agnès (vivement

Washingtondonc!), Julia etArnaud.

C'est lelieu d'exprimer une profonde gratitude àtous ces amisdont laprésence

récon-fortantem'a permisdesurmonterles périodesde doutes:je penseàTometLucie, autrio

magique Claire,Anne-Lucie etNoémie,Anne-Karen,Bouba, Hamane, Ousmane,Seydou,

Lamine, Koly et Le. Je ne peux pas oublier l'accueil de Gouro, Amadou Koné, Hassanal

et Yolo des premiers jours à Angers. J'adresse un vif remerciement à Fansé et Many, et

duCongo,lecherErickduRwandaetleplusbretondesCamerounais,Auguste;ils m'ont

beaucoup appris.

Pournir, mespenséess'adressentà mafamille,lagrandefamilleafricaine oùjetrouve

monpointd'appui,dem'avoirinculquélegoût dusavoir. Jenem'aventurepasàcitertout

lemonde!

Femmes maliennes, femmesafricaines, pour moi ellessetrouvent magniées en Badji,

ma mère,Nani, ma Tante, ces deux femmes qui m'inspirent l'amour de lavérité et de la

justice.Nani, pour sonaection etpoursonadmirable couragepour quenoussoyonstous

àl'heureenclassedanslafourmilière qu'estlacirculationbamakoiseetlesdicilesréveils

à4heures!Qu'ellesache àquel point jelui suisredevabledesoneort. Jecèdelaplaceà

CamaraLaye quiasu sibienledire:Amamère,commej'aimeraisêtreprèsdetoi,être

unenfant près de toi,..., ton ls siloin, siprès de toi.Je ne teremercierai jamais assez,

chèremère.MerciTantiKadidia, chèretante.Merci àAlhadji,lefrèrequetuespourmoi,

à Lavielle, chère cousine. Je termine par remercier deux grands guides : mon père, Baba

etmononcle, Bagobi de m'avoir montré le chemin, de m'avoir appris la liberté de penser

etd'expressionetlesensdurespectetdeladignité.Toutesceschosesquim'assurentune

A la mémoire defrero, Mahamane.

1 Introduction 25 1.1 Evaluation médico-économique . . . 26 1.2 Objetde lathèse . . . 27 1.3 Problématique . . . 28 1.4 Contributions . . . 29 1.5 Organisationdu manuscrit . . . 30

1.6 Présentation des donnéesde l'étudede cas . . . 32

1.6.1 Analyse médico-économique de bénéce du dépistage pré-thérapeutique destoxicitésdu 5-FU . . . 32

1.6.2 Descriptiondesdonnées . . . 36

1.6.3 Modélisations etrecodage desvariables. . . 41

1.6.4 Statistiquesdescriptives . . . 42

I Préliminaires 47 2 Introduction à l'analyse des données de durées 49 2.1 Introduction . . . 50

2.2 Analysede survieclassique . . . 51

2.2.1 Fonctionsde base. . . 51

2.2.2 Censure . . . 53

2.2.3 Estimations etstatistiquede testbasés surles processusde comptage 56 2.3 Risquescompétitifs . . . 62

2.3.1 Introduction. . . 62

2.3.2 Quantitésd'intérêt . . . 63

2.3.3 Estimation . . . 65

2.4 Processusde Markovnon-homogènedansl'analyse de survie . . . 67

2.4.2 Quantités d'intérêt etpropriétés de base . . . 69

2.4.3 Construction d'unprocessusde Markovnon-homogène . . . 73

2.4.4 Estimations :estimateurd'Aalen-Johansen delamatrice des proba-bilités . . . 74

2.5 Conclusion. . . 75

3 Introductionàl'analyseducoûtmédicaletdesoccurrencesd'événements cliniques 77 3.1 Méthodesd'évaluationdesquantités médico-économiques . . . 78

3.1.1 Approche de l'analysedécisionnelle . . . 78

3.1.2 Approche statistique . . . 82

3.2 Analyse statistiquede coûtmédical . . . 83

3.2.1 Introduction. . . 83

3.2.2 Description . . . 86

3.2.3 Limitesdes méthodesactuelles . . . 92

3.3 Analyse statistiquedesoccurrencesd'événementscliniques . . . 93

3.3.1 Introduction. . . 93

3.3.2 Quantités d'intérêt . . . 96

3.3.3 Extensions . . . 99

3.4 Conclusion. . . 101

II Approche multi-états d'estimation du coût médical moyen et du nombre moyen d'occurrence des événements cliniques 103 4 Estimateur basé sur le coût médical continu dans le temps 105 4.1 Introduction . . . 106

4.2 Modélisation . . . 108

4.3 Estimation . . . 110

4.3.1 Estimateurs . . . 111

4.3.2 Propriétés . . . 112

4.4 Exemple surles donnéesréelles . . . 114

4.4.1 Description dumodèle . . . 114

4.4.2 Estimation . . . 115

5 Estimateur basé sur le coût médical généré par les survenues d'événe-ments cliniques 121 5.1 Introduction . . . 122 5.1.1 Modèle Multi-états . . . 124 5.2 Quantitésd'intérêt . . . 126 5.2.1 Dénitionsetnotations . . . 126

5.2.2 Coûtsmédicauxmoyens . . . 127

5.3 Estimations . . . 128

5.3.1 Observations . . . 128

5.3.2 Estimateurs . . . 129

5.3.3 Propriétés . . . 131

5.4 Exemplesur lesdonnées réelles . . . 134

5.4.1 Probabilités detransition . . . 135

5.4.2 Probabilités d'étatsouprévalencesdesétats . . . 138

5.4.3 Coûttotal moyen accumulépar patient . . . 140

5.5 Conclusions . . . 144

6 Etude par simulations 147 6.1 Objectifs. . . 148

6.2 Paramétrage dessimulations etchoixdes sorties. . . 148

6.2.1 Paramètres d'entrée . . . 148

6.2.2 Paramètres de sortie . . . 154

6.2.3 Algorithmes etfonctions (logicielR) . . . 156

6.3 Résultatsetdiscussions . . . 156

6.4 Conclusionsetperspectives . . . 162

III Applications 167 7 Applicationàl'analyse médico-économiquedebénécedudépistage pré-thérapeutique des toxicités du 5-FU 169 7.1 Introduction . . . 170

7.2 Designdel'étude économique . . . 170

7.3 Résultats . . . 172

7.3.1 Statistiquesdescriptives . . . 172

7.3.4 Coût dudépistage pré-thérapeutique . . . 184 7.3.5 Analyse decoût-minimisation . . . 186 7.3.6 Analyse coût-ecacité . . . 188 7.3.7 Analyse coût-utilité . . . 189 7.3.8 Analyse decoût-bénéce . . . 190 7.4 Discussions . . . 190 7.5 Conclusion. . . 193 8 Conclusions et perspectives 195 8.1 Synthèse destravauxprésentés . . . 195

8.2 Travauxen cours . . . 199 8.3 Perspectives . . . 199 8.3.1 Perspectives théoriques. . . 200 8.3.2 Perspectives applicatives . . . 201 IV Annexes 213 A Elémentscomplémentaires 215 A.I Elémentsmédicaux . . . 215

A.I.1 Le 5-uorouracile (5-FU) . . . 215

A.I.2 Prococoles àbase de5-FU . . . 215

A.I.3 Lesdiérentstypesdetoxicitédu5-FU:description,mesureetprise en chargedestoxicités . . . 216

A.I.4 Lestoxicités hématologiques. . . 217

A.I.5 Lestoxicités gastro-digestives . . . 217

A.I.6 Modicationde dose . . . 218

A.II Eléments decoûts . . . 222

A.II.1 Identication et valorisation de coûts d'hospitalisation à cause de toxicité . . . 222

A.II.2 Identication etvalorisation de coûtsdu dépistagepré-thérapeutique 230 B Théorie statistique 237 B.I Généralitésde lathéoriedesprocessus decomptage. . . 237

B.I.5 Processusde comptage . . . 241

B.I.6 Intégralestochastique . . . 242

B.II Produit-intégrale . . . 243

C Programmes informatiques (logiciel R) 245 C.I Description . . . 245

C.I.1 Etape1 :Générerles données . . . 245

C.I.2 Etape2 :Ré-organiserles données . . . 246

C.I.3 Etape 3 : Calculer les statistiques, à savoir les estimations les biais, l'erreur quadratique, le taux de couverture des intervalles de conanceà 95% pour chacun des5estimateurs. . . 247

C.I.4 Sousfonctions. . . 247

C.II Code R . . . 248 C.II.1 Etape1 . . . 248 C.II.2 Etape2 . . . 249 C.II.3 Etape3 . . . 251 C.II.4 Sous-fonctions . . . 253 C.II.5 Bootstrap . . . 259 D Synopsis de DPD Colon 261 D.I Synopsisde l'étude . . . 262

Liste des abbréviations

5-FU : 5-Fluorouracile

ATIH : Agence Technique de l'Informationsurl'Hospitalisation

CH : CentreHospitalier

CHU : CentreHospitalier Universitaire

CCAM : Classication Commune desActes Médicaux

CIM : Classication Internationale desMaladies

CLCC : Centrede LutteContreleCancer

CMA : Co-MorbiditésAssociées

CMAS : Co-morbidités AssociéesSévères

CPP : CentrePaulPapin, Centrede LutteContreleCancerd'Angers

DIM : Département d'Information Médicale

DRG : Diagnosis Related Group de l'anlgais

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group de l'anlgais

ENCC : Échelle Nationale desCoûtsàméthodologie Commune

GHM : Groupe Homogène deMalades

FNCLCC : Fédération Nationale desCentres de Lutte Contrele Cancer

GHS : Groupe Homogène deSéjours

HAS : Haute Autoritéde laSanté

INCa : Institut Nationaldu Cancer

InVS : Institut deVeille Sanitaire

MCO : Médecine-Chirurgie- Obstétrique

NICE : National Institute for Clinical Excellence del'anglais

OMS : Organisation Mondiale de laSanté

PMSI : Programme de Médicalisation desSystèmesd'Information

PS : Performance Status

PSPH : Établissements Privés participant au Service PublicHospitalier

RSS : Résumé de Sortie Standardisé

1.1 Coûtde dépistage (envert) +coût destoxicités(en rouge) pour la

"straté-gie avec dépistage, versus coût des toxicités pour lastratégie standard (en

rouge); coûtdutraitement supposéconstant (engris) . . . 35

1.2 Modèle de multi-états du processusdes toxicités etdesévénements d'arrêt (décès ouprogressionde lamaladie). . . 43

2.1 Données censurées . . . 55

2.2 Données complètes . . . 55

2.3 Processusde comptagedudécès pour un individu

i

. . . 57

2.4 Exemplede risquescompétitifs . . . 64

2.5 Comparaison entre les sous-fonctions de répartition du contextede risques compétitifs(entraitplein)etlesfonctionsderépartitionestiméespar selon laméthodes deKaplan-Meier (enpointillé). . . 68

2.6 Un processus de Markovà deux états (0 : vivant, 1 :décès) :processus de survenue du décès. . . 71

3.1 Unarbrede décision:problèmedechoix entretraiteretnepastraiter 80 3.2 Unmodèle à troisétats :sain-malade-décédé . . . 81

5.1 Probabilités de transition selon l'estimateur d'Aalen-Johansen dans la po-pulationA. . . 136

5.2 Probabilités de transition selon l'estimateur d'Aalen-Johansen dans la po-pulationB. . . 137

5.3 Probabilités d'états ou les prévalences des états de santé dans le groupe traitéselon unprotocole standard (sans dépistagepré-thérapeutique). . . . 141

5.4 Coûtsmoyensdestoxicités accumulés par patient dansletemps :à gauche selonletraitement standard,àdroite selon untraitement basésurle dépis-tagepré-thérapeutique . . . 145

6.1 Comparaison des méthodes d'estimation du coût médical moyen accumulé

par patient dans le temps sur des données complètes (cas I), introduction

de 0,0347%deprobabilitéde décèsouprogressionpar cycle(casII),

intro-duction de 0,01 % de probabilité de censure aléatoire par cycle (cas III-a),

introductionde 0,03%deprobabilité decensurealéatoireparcycle(casIII-b)164

6.2 Comparaison des distributions des estimateurs du coût moyen accumulé à

t=12 . . . 165

7.1 Comparaison des durées de rémission pour les patients en traitement adjuvant

selonlapopulation,A :dépistée,B:nondépistée.. . . 174

7.2 Fonctiondesurviepourlespatientsentraitementmétastatiqueavecdépistage . . 175

A.1 Codage des séjourshospitaliers pour lePMSI . . . 224

1.1 Scorede Performance Status selon OMS,publié dans[1] . . . 40

1.2 Données extraitespour troispatients parmi 1742 avec les variablesd'intérêt 41 1.3 Données nalespour lestrois patients dutableau 1.2 . . . 44

1.4 Nombre detransitionsobservéesdumodèlemulti-états selonlapopulation. A:populationdépistée, B:populationnondépistée. . . 45

2.1 Tableau decontingencepour test duLog-Rank . . . 61

2.2 Lesquantitésd'intérêt selon lecontexteetleurs similitudes . . . 76

4.1 Données extraitespour troispatients parmi 1742 . . . 115

4.2 Eectifsobservésdanslesétatsen fonctionducoûttotalaccumulépour les patients delapopulationB . . . 116

4.3 Valeurs estimées des probabilités de transition en fonction du coût total accumulé selon l'estimateur d'Aalen-Johansen sachant quel'état de départ estl'état

E

0

. . . 118

4.4 Valeurs estimées des probabilités de transition en fonction du coût total accumulé selon l'estimateur d'Aalen-Johansen sachant quel'état de départ estl'état

E

1

. . . 118

4.5 Valeurs estimées des probabilités de transition en fonction du coût total accumulé selon l'estimateur d'Aalen-Johansen sachant quel'état de départ estl'état

E

2

. . . 119

4.6 Coûtstotaux moyensaccumulés estimésselon lapopulation . . . 119

5.1 Probabilitésd'états ouprévalencesdesétats de santédanslapopulation A. 139 5.2 Probabilitésd'états ouprévalencesdesétats de santédanslapopulation B. 139 5.3 Variations moyennes des coûts par états de santé(toxicité) en fonction du temps pour lapopulationA. . . 142

5.4 Variations moyennesdescoûtspar étatde santéenfonction dutemps pour

lapopulationB.. . . 143

5.5 Coûtsmoyensaccumuléspar patient en fonction du temps pour la

popula-tion A. . . 144

5.6 Coûtsmoyensaccumuléspar patient en fonction du temps pour la

popula-tion B. . . 144

6.1 Récapitulatifdes congurations choisies, chacune estrépétée 5000 fois.. . . 152

6.2 Résultats dessimulations :casI(données complètes, absencede censure). . 158

6.3 Résultats dessimulations :cas II(données censurées : censure xe lié à la

présencede décès). . . 160

6.4 Résultatsdessimulations:casIII-a(donnéescensurées:présencededécès

etd'unecensure aléatoire faible, 9%). . . 161

6.5 Résultatsdessimulations:casIII-b(donnéescensurées:présencededécès

etd'unecensure aléatoire forte, 25 %). . . 163

7.1 Statistiquesdescriptives:fréquences . . . 173

7.2 Statistiquesdescriptives:caractéristiques . . . 173

7.3 Analysede survieselonla population, A :dépistée, B: nondépisté, méthode de

Kaplan-Meier. . . 174

7.4 Fréquences empiriques desdiérents événements(toxicitésetdécès) surles

deuxpremierscyclesdechimiothérapieselonlapopulation,A:dépistée,B:

non dépistée. . . 175

7.5 Probabilités d'états ou prévalences des états de santé dans les deux

popu-lations (dépistés ou non), pour les deux premiers cycles de chimiothérapie

par traitement. . . 177

7.6 Fréquences selon l'approche multi-états avec diérents événements

récur-rents(toxicitésetdécès) surles deuxpremiers cycles dechimiothérapie. . . 178

7.7 Estimations empiriques des coûts médicaux moyens sur les deux premiers

cycles de la chimiothérapie selon la stratégie utilisée, A :dépistée, B:non

dépistée.Lavalorisationdescoûtsmédicauxestbaséesurlestarifsnationaux

T2A. . . 179

7.9 Estimationsdessous-coûtsmoyensaccumulés par étatdesantéen fonction

ducyclepour unpatient,A :dépistée, B:non dépistée. . . 181

7.10 Estimations des coûts moyens des toxicités en fonction du cycle de la

chi-miothérapiepour unpatient,A :dépisté, B:non dépisté. . . 182

7.11 Estimations empiriques des coûts médicaux moyens sur les deux premiers

cyclesdelachimiothérapieselonlapopulation,A:dépistée,B:nondépistée.

Lavalorisationdescoûtsmédicauxestbaséesurl'échellenationaledescoûts

ENC.. . . 184

7.12 Coûtdesactivités du dépistagepré-thérapeutiqueselon l'approche NABM . 185

7.13 Tableaudechargesdudépistagepré-thérapeutiqueissuesdelacomptabilité

analytique . . . 185

7.14 Calculdu coûtévitépar patient dépisté. . . 187

7.15 Coûtévitéparpatient dépistéselon lesdiérentes méthodesdevalorisation

descoûtsdedépistage (nomenclaturedesactes debiologiemédicaleNABM

ou comptabilité analytique CA) et de prise en charge des toxicités (tarifs

nationauxTNou échelle nationale descoûtsENC). . . 187

A.1 Adaptation standard des dosesde 5-FU . . . 219

A.2 Critèrede gradationNCIpour lesprincipales toxicitésdu 5-FU (extraitde

l'Echelle deToxicités, Common Toxicity Criteria, CTCAE V3.0) . . . 223

A.3 Extrait de la table des tarifs et suppléments EXH (2007), publiée dans le

J.O,[2 ] . . . 226

A.4 Éléments du calculducoûtmoyen complet par GHS . . . 229

A.5 Tableau des coûts complets des GHS selon l'Etude Nationale des Coûts à

méthodologieCommune,2006. . . 230

Symboles

min(s, t)

: minimumentre

s

et

t

P: mesuredeprobabilitéassociéeàl'espaceprobabilisable

(Ω,

A)

E: espérancemathématique associéeàP

ˆ

τ

: estimateurde

τ

¯

x = 1/n

Pn

_i=1

xi

moyenneduvecteur

(x1, . . . , xn)

P

(X

|Y )

: probabilitéconditionnellede

X

sachant

Y

1

{A}

: fonctionindicatricedel'événement

A

N (.)

ou

N (t)

{t∈

R

+

}

: processusdecomptageàespacedetempsR

+

X(.)

ou

X(t)

{t∈I}

: processusstochastiqueàespacedetemps

I

σ(X)

tribuengendréeparlavariablealéatoire

X

F

t

: ltration àl'instant

t

t

₋

: l'instantprécédant

t

∆N (t)

: variationde

N

autemps

t

Phj(s, t)

: probabilitésdetransitionentrelesinstants

s

et

t

P (s, t)

: matricedetransition entrelesinstants

s

et

t

αhj(t)

: intensitédetransitionàl'instant

t

Ahj

(t)

: intensitédetransitioncumuléeàl'instant

t



u∈]s,t]

produit-intégrale(ouproduitlimite)sur]s, t]

I

dK

matriceidentitéd'ordre

K

φ

C

: fonctiondecoûtsi

φ

estune fonctiondetemps

µ(t)

: coûtmoyenaccumuléàl'instant

t

Λ(t)

: nombremoyend'événementsaccumulésàl'instant

t

R f (u)du

: intégraleausensdeRiemann

R Y (u)dX(u)

: intégralestochastiquede

Y

parrapportauprocessus

X

P

−→

: convergenceenprobabilité

Loi

Introduction Sommaire 1.1 Evaluation médico-économique . . . 26 1.2 Objet de la thèse. . . 27 1.3 Problématique . . . 28 1.4 Contributions . . . 29 1.5 Organisation du manuscrit . . . 30

1.6 Présentation des donnéesde l'étude de cas . . . 32

1.6.1 Analyse médico-économique de bénéce du dépistage

pré-thérapeutiquedestoxicitésdu5-FU . . . 32

1.6.2 Descriptiondesdonnées . . . 36

1.6.3 Modélisationsetrecodagedesvariables . . . 41

1.1 Evaluation médico-économique

Dansun contexte degestionrationnelle deressources, une évaluation économique sert

à éclairer les choix entredes décisions alternatives. Pour ce faire,elle mesureles coûts de

diérentes stratégies envisageables et les confronte à leurs résultats (ou avantages) pour

permettre aux décideurs de prendre la décision la plus rationnelle. Une telle évaluation

transposée dans le domaine de la santé est connue sous le nom générique d'évaluation

médico-économique.

L'augmentation rapidedescoûts destratégies médicalesdansuncontextede maîtrisedes

dépenses de Santé a suscité un grand intérêt pour les évaluations médico-économiques,

soit pour déterminer le poids économique d'une maladie, soit pour comparer diérentes

stratégies médicales. Ce type d'étude prolonge ainsi l'idée de la  médecine basée sur la

preuve. L'évaluation médico-économique met en jeu pour chaque stratégie (ou action

médicale)

S

i

,lecoûtqu'elleengendre

C

i

etlebénécemédical

B

i

qu'ellepermetd'obtenir.

Pour comparer les stratégies médicales, on peut comparer leur ratio

C

i

/B

i

appelé coût

moyen,interprétécommelecoûtd'uneunitéd'eetmédicalobtenu(bénécemédical);ce

ratiopeutêtre,parexemple,lecoûtparannéedeviesauvéeoùl'eetmédicalest

l'augmen-tation dunombred'années deviesauvées.Danslesévaluations médico-économiques,ilest

souvent assimilé aucoût marginal qui correspond au coûtde ladernière unité "produite"

(servicerendu).Pourillustrercettenotiondecoûtmoyenparbénécemédical,considérons

par exemple,deuxstratégiesmédicales

S

1

et

S

2

à comparer,coûtant respectivement

C

1

et

C

2

(eneuros) etproduisant les eets(bénéces médicaux)

B

1

et

B

2

(ennombred'années

devie sauvéespar exemple).Cequiamèneàcomparerlescoûtsmarginaux

C

1

/B

1

pour la

stratégie 1et

C

2

/B

2

pourlastratégie2.Onpeutaussiutiliserleratio

(C

2

− C

1

)/(B

2

− B

1

)

appelé coût incrémental de la stratégie 2 par rapport à la stratégie 1. Il est interprété

commelesurcroîtdecoûtgénéréparunsurcroîtd'eetmédicalobtenu.Danscertainscas,

les eets médicaux peuvent être directement exprimés en unités monétaires. On calcule

alors une diérence au lieu d'un ratio; par conséquent, ce sont les résultats

C

1

− B

1

et

C

2

− B

2

qui sont comparés. En fonction de la nature des eets, on distingue les quatre

typesd'analysemédico-économique suivants(cf. [3]).

 coût-minimisation où l'on suppose que les stratégies à comparer ont le même

bénéce médical(dansnotreexemple,

B

1

= B

2

).Oncompare alorsjusteleurs coûts

(

C

1

et

C

2

dans l'exemple). La meilleure stratégie est alors celle qui a le moindre

coût.

Ainsi,ils'agit derelier lescoûts desstratégies àleurs ecacitéscliniquesexprimées

en unités physiques (années de vie sauvée, nombre de maladies évitées). Notons ici

E

1

et

E

2

lesmesuresd'ecacitéaulieuducasgénéral

B

1

et

B

2

.Lescoûtsmarginaux

(ratiosdecoût-ecacité)àcomparersont alors

C

1

/E

1

et

C

2

/E

2

(euros parannéede

viesauvée par exemple)pour préciser quele bénéce médicalest icile même quele

critèrede jugement de l'ecacité clinique.

 coût-utilité,quiestune variantede l'analysecoût-ecacité oùl'on pondère la

me-sured'ecacité pour chaquepatient par descoecients correspondants auxvaleurs

de qualité de vie associées à chaque état de santé du patient, allant de 1 (associé

au parfait état de santé) à 0 (associé au décès). Une année de vie en bonne santé

compte 1etune annéede vie enmoins bonne santécompte pour unefraction

d'an-née de bonne santé. Par exemple, un patient vivant pendant 1 an dans un état de

santé aectéducoecient 0,5estcompté commes'ilavait vécu6 moisdansunbon

état de santé. Le résultat obtenu après l'opération d'ajustement à la qualité de vie

est ce qu'on appelle la mesure d'utilité. Dans notre exemple, désignons par

U

1

et

U

2

les mesures d'utilité, les coûts marginaux des deux stratégies sont alors

C

1

/U

1

et

C

2

/U

2

et le coût incrémental de la stratégie 2 par rapport à la stratégie 1 est

(C

2

− C

1

)/(U

2

− U

1

)

.Lorsque l'ecacité médicale est mesurée en nombre d'années

de vie sauvées, le coût marginal et le coût incrémental sont exprimés en euros par

année de vie sauvée ajustée à la qualité de vie ou QALY ( quality adjusted life

year).

 coût-bénéce, ce type d'analyse consiste à convertir tous les eets médicaux

(bé-néces médicaux) en unités monétaires. Le résultat nal de l'étude est un bénéce

net(enunités demonnaie). Leseetsmédicaux

B

1

et

B

2

exprimésenannées devie

sauvéessont convertisen eurosaumoyen d'uncoecient appelépropensionà payer.

Ilexistedenosjoursdesrecommandationsstandardsméthodologiquespourlesévaluations

médico-économiquesentreautres[4]pourleCanada;enFrance,nouspouvonsciterleguide

méthodologiquedu Collège desEconomistes dela Santé ou CES[5 ].

1.2 Objet de la thèse

Dans cette thèse,nousnousintéressonsà l'estimationdu coûtmédical moyen

C

etde

l'ecacité cliniquemoyenne

E

en vued'un calculprécis duratio

C/E

ou

∆C/∆E

.Nous

de

C

.Demême,l'estimationde

B

n'est pastraitéecar

B = λ

× U

,où

λ

estuneconstante.

On rencontre deux approches d'évaluation des quantités médico-économiques (coût

marginal

C/E

ou coûtincrémental

∆C/∆E

) selonla naturedesdonnées disponibles :

 une approche décisionnelle pour des données au niveau de la population (niveau

agrégé),

 une approche statistique auniveau desdonnéesindividuelles.

Par habitudeetselonl'origine disciplinairedel'utilisateur - clinicien,économiste,

statisti-cienouépidémiologiste- onchoisitexclusivementsoitl'approchedel'analysedécisionnelle

soit l'approchestatistique. Nousmontrons qu'enfait, dansune modélisationcomplète,les

deux approches sont très complémentaires. Chacune présente des avantages qui pallient

aux limitesde l'autre.

1.3 Problématique

Lescoûts médicaux,tout commeles duréesde survie, peuvent être censurés. Eneet,

à la n de l'étude certains patients sont décédés et le coût associé est dénitif, alors

que les patients vivants peuvent continuer d'accumuler les coûts. Les patients perdus de

vue peuvent également continuer d'accumuler des coûts,mais cette information n'est pas

disponible.Dans le casde données censurées,les méthodesd'analyse de variables

quanti-tativescomme lamoyenne empirique ne sont pasadaptées. Le phénomène de censure est

bienconnuen analysededuréede survie.Lesméthodesclassiquesd'analysede cesdurées

(Kaplan- Meier,Log-Rank)ont étéutilisées pendant denombreuses annéespour analyser

également le coût médical (cf. Hiatt [6]; Quesenberry et al. [7]; Fenn et al., 1995, 1996

[8, 9]). Cette façon de procéder semblait naturelle dans la mesure où le coût médical et

la durée de survie sont tous les deux des variables quantitatives positives, et de ce fait,

considérés comme similaires. Une condition de validité des méthodes classiquesd'analyse

de survie comme laméthode de Kaplan-Meierest l'hypothèse decensure non-informative

quis'interprèteainsi:lesindividuscensurésnedoiventpasconstituerungroupeparticulier

de risquede décès par rapportauxindividusdécédés.

En 1997, Lin et al. [10 ] ont montré que cette hypothèse, bien que satisfaite dans

l'analyse de durées de survie,est rarement satisfaite pour des coûts médicaux : on parle

alors de censure informative. Depuis, plusieurs auteurs (Lin et al. 1997 [10]; Bang et

résoudrece problèmed'estimation decoûts médicaux enprésence decensure informative.

Mais ces méthodes ne traitent pas les situations où l'on dispose des informations sur les

sources des coûts et le devenir des patients;par exemple, de telles informations peuvent

portersurunevariableauxiliairerenseignant lesévénementscliniquessurvenus etquisont

àl'origine descoûts.

Demanièregénérale, malgrél'intérêt pourlesévaluationsmédico-économiquesàpartir

dedonnéesindividuelles,desproblèmesméthodologiquesmajeursdemeurentdans

l'estima-tiondescoûts.D'abord,surle planpratique,lechoixde laméthode d'analyseappropriée

n'est pas encore évident. Doshi et al., 2006 [13 ] ont évalué les méthodes statistiques

d'analyses de coûts médicaux utilisées dans les essais cliniques ayant fait l'objet d'une

publication dans MEDLINE en 2003. Ils montrent que seuls

44 %

(

37 %

coût-ecacité

ou coût-bénéce,

7 %

coût-minimisation) évaluent la bonne quantité. Et même dans ce

cas, l'inférence statistique (intervalle de conance, tests,...) est souvent soit biaisée, soit

simplement omise. Par exemple, une simple moyenne arithmétique classique est eectuée

sur des données incomplètes ou censurées. Selon Doshi et al., 2006, l'absence de

me-suresd'incertitude concerne

43 %

desétudesbénéces risques(coût-ecacité,coût-utilité,

coût-bénéce)danslesessaiscliniquesavecévaluationmédico-économique publiésen2003.

Ensuite, sur le plan théorique, selon Doshi et al., bien que

57 %

de ces essais aient

explicitement mentionnélanatureincomplètedesdonnées, seuls

4 %

ontutilisé unedeces

méthodesactuelles.Leslimitations desapprochesstatistiques et deserreursdansle choix

dela bonne méthodologiesont certainement duesà l'absencede cadre uniéd'analyse.

1.4 Contributions

Ces contributions sont de troisordres.

Dans un premier temps, nous essayons d'établir une approche uniée des diérentes

méthodesd'évaluationdecoûtetdebénécemédicald'uneaction desanté,àsavoir

l'ana-lyse décisionnelle et les méthodes statistiques basées sur l'analyse des données de survie.

En eet,notre nouvelle approche reprend lemodèlede l'analyse décisionnelle dans lequel

une inférencestatistiqueestréalisée.

moyens,quipermettentégalementd'estimerlesincidencesd'événementsquisontàl'origine

de cescoûts.

Enn, nous avons montré l'intérêt de ces approches sur uneétude de cas, portant sur

l'analyse médico-économique du bénéce d'un dépistage pré-thérapeutique des toxicités

du 5-FU,ayant inspiré lesdéveloppements de cette thèse.

Pour récapituler, noscontributions consistent dansla construction de modèles

multi-états pourestimer les incidencesd'événementscliniques etles coûtsmoyensmédicauxsur

des données individuelles incomplètes. De plus, les modèles que nousproposons prennent

en compte,enplusdelacensure,larécurrenceounon d'unou plusieursévénementsetles

risques compétitifs, ce quene faisait aucuneapproche jusqu'ici. La situation du contexte

de nos contributions par rapport aux contextes où des modèles multi-états ont déjà été

utilisés estlasuivante:

 Enanalysestatistique,lesmodèlessontmarkoviensetconcernentseulementles

du-réesde surviecensurées:Andersen etal.,1993 [14],Saint-Pierre,2005 [15 ],

Beyers-mannet al.,2006 [16 ].

 En analysedécisionnelle, les modèles sont markoviens etconcernent seulement les

données agrégées :SonnenbergetBeck, 1993 [17];Putterman, 1994[18];Alagoz,

2004 [19 ].

 Nos approches concernent les données individuelles de coûts censurés etles

mo-dèles ne sont pas markoviens.

1.5 Organisation du manuscrit

Lereste du mémoire estorganisé entrois partiescomprenant huitchapitres.

 Partie I :Lapremière partie est diviséeendeux chapitres introductifs.

Chapitre2:D'unepart,cechapitreintroduitàl'analysedesdonnéesdedurées

cen-suréesdontlesestimationsproposées danscettethèsesontdesextensionsàl'analyse

des coûts médicaux. D'autre part, les quantités d'intérêt dont les estimations sont

présentéesdansce chapitre constituent desquantitésintermédiairesdes estimateurs

quenousproposons.

Chapitre 3 : Dans un premier temps, ce chapitre exposeune analyse critique des

deux grandes approches utilisées en analyse médico-économique, à savoir l'analyse

problématiquesspéciques àl'estimation ducoûtmédical censuré etdécritles

prin-cipalesméthodesexistantesà ceteet.

 Partie II : La deuxième partie de ce manuscrit comprend trois chapitres qui

s'articulent autour de la construction et de l'étude des deux estimateurs du coût

médicalmoyenquenousproposons.Cesestimateurs sonttousdeuxissusd'uncadre

multi-états. Ils prennent tous deux en compte la censure, les risques compétitifs et

larécurrence.

Chapitre 4 : Ce chapitre présente notre premier estimateur non-paramétrique

du coût médical. Il est basé sur l'idée que le coût médical s'accumule de manière

continue dans le temps et que pour un patient, le taux d'accumulation du coût à

un instant donné dépend de l'état de santé du patient. Les propriétés théoriques

classiques de l'estimateur sont étudiées : biais, consistance, vitesse de convergence

etnormalitéasymptotique.

Chapitre 5 : Ce chapitre présente notre second estimateur non-paramétrique du

coût médical. Il est basé l'idée que le coût médical est généré par les survenues de

plusieurstypesd'événements. Lespropriétés théoriques sont aussiétudiées.

Chapitre 6 :Ce chapitre présente les études par simulations numériques des deux

estimateurs que nous proposons en les comparant aux principales méthodes

exis-tantes. Lescritères decomparaisons sont lebiais(l'erreur), l'écart-typedu biais,les

probabilités decouverture de lamoyenne théorique par un intervalle de conanceà

95%selon une loinormale.

 Partie III:Cettepartie comprend deuxchapitres.

Chapitre 7 : Ce chapitre expose les résultats de l'analyse médico-économique du

dépistagepré-thérapeutiquequenousprésentonsdanslasectionsuivante.Cetteétude

de casconstitue ainsi un exemple d'application de toutes les méthodes développées

ouprésentées dansleschapitres précédents enassemblant leurs diérentsrésultats.

Chapitre 8:Ce chapitre conclut lestravauxde ce mémoire etprésenteles travaux

encours ainsiqueles perspectivesde recherche qui s'ouvrentà nous.

 Annexes : Enn, quatre annexes terminent ce document. La première regroupe

l'ensemble des éléments complémentaires, à savoir les démonstrations, les sources

de valorisation des coûts de prise en charge de toxicités et du dépistage

pré-thérapeutique. La deuxième fournit quelques éléments de la théorie statistique des

processus de comptage nécessaires à la compréhension du formalisme choisi. Cette

comprend lescodesdesprogrammesRutiliséspour produiredesdiérentsrésultats

présentés dansle manuscrit. La quatrième annexe produit le synopsisde l'étude en

cours intitulée"DPD Colon".

Toutaulongdecemémoire,unseulexemplededonnéesréellesestutilisé,ilconstitueune

étude decas quiillustre nospropos.Les motivations de cetteétude decas, les données et

leurs sources sont présentées dans la section suivante qui clôt ce chapitre. Les diérents

scénarios d'évolution des patients dans cette étude forment le modèle retenu qui sera le

même danstousleschapitresoùcetexempleestutilisé.Cemodèleestdécriticidanscette

section. Enn,desstatistiquesquidonnentune premièrevued'ensembledel'évolutiondes

patientsselon lemodèle retenu terminent cettesection.

1.6 Présentation des données de l'étude de cas

1.6.1 Analyse médico-économique de bénéce du dépistage

pré-thérapeutique des toxicités du 5-FU

Contexte

On estimait à 37 413 nouveaux cas par an et 16 865 décès par an de cancers

colo-rectaux, en 2005 en Franceselon l'INCa etl'InVS.Malgré le développement de nouvelles

moléculescommel'Irinotécanetl'Oxaliplatine,le5-uorouracile(5-FU)resteletraitement

de référence en chimiothérapie dansce type de cancer. Sil'ecacité du 5-FU est

déniti-vement admisetant en terme de réponsequ'en termed'allongement de laduréede survie

des patients [20 , 21 , 22 ], il n'en demeure pas moins qu'il engendre encore des toxicités

très sévères chez certains patients(altération dela qualitéde vie,toxicités mortelles).On

estime entre

0, 3 %

et

1, 2 %

la fréquencedesdécès liés autraitement selon les protocoles

habituels à base de 5-FU et entre

25 %

et

30 %

la fréquence des toxicités graves (grade

III-IVOMS), (essai MOSAIC[23 ], essaiNSABP C-07 [24 ] ).En outre,

14 %

despatients

arrêtent le traitement à cause d'une toxicité [23]. Enn, les toxicités mobilisent

d'impor-tantes ressources :Tsalic et al., 2003 [25] ont observé

13 %

d'hospitalisations à cause de

toxicitésduesau 5-FUdansune étudeprospectiveportant sur243 patients traitéspar un

protocolestandardàbasede5-FU.Le coûtparpatientà10moisestestiméà2793

e

pour

une incidence destoxicités majeures à

31 %

auxÉtats-Unisd'Amérique [26 ].

La tolérance au5-FU etl'ecacité du traitement dépendent toutes les deux de ladose

en même temps plus le risque est grand pour le patient de faire une ou des toxicités;

à l'inverse, une diminution de la dose qui permet d'éviter ces toxicités peut conduire à

uneinecacitédutraitement.Unedoseoptimale permet d'atteindrelazonethérapeutique

délimitéepar unseuilinférieurendessousduquelletraitementn'estpasecaceetunseuil

supérieurau delà duquel letraitement est toxique. Les patients n'étant paségaux devant

letraitement, cettezoneest soumiseà desvariabilités interindividuelles.

Ladihydropyrimidine déshydrogénase(DPD),enzymecléetlimitantedu métabolisme

du 5-FU, de par sonactivité, détermine la zonethérapeutique pour chaque individu; en

particuliersondécitestàl'originedestoxicitéssévères[28 ],[29],[30].Onestimeentre

3

et

5 %

lafréquenced'undécit(totaloupartiel)dansunepopulationdepatientsatteintsde

cancer[31 ].Certainspolymorphismessontidentiéscommefacteursexplicatifsdecedécit

[32],[33]. Pour identier parmi les patients devant recevoirun traitement à basede 5-FU

ceux qui ont un décit d'activité de la DPD etqui doivent donc recevoir une adaptation

de doses de 5-FU, le Centre Régional de Lutte Contre le Cancer d'Angers (Centre Paul

Papin ouCPP),adoptedeux approches couplées:

 une approche génétique quiconsiste à rechercher quatremutations pour legène

de laDPD; ce sont desmutations conditionnelles entraînant un décit majeur

(hé-térozygote)ou complet(homozygote) del'activité del'enzyme;

 une approche phénotypique qui consiste à mesurer le rapport

(U H

2

/U )

de la

concentration d'uracile

(U )

qui se trouve naturellement dans l'organisme sur celle

de son métabolite, le dihydro-uracile (

U H

2

); la valeur de ce ratio est considérée

commelereet de l'activitéde laDPD au coursde la"transformation" de l'uracile

enson métabolite. Ainsi, Gamelin etal. [28]ont mis en évidence l'association entre

lamesuredece ratio etlasurvenue de toxicités gravesliées au5-FU.

Ces deux approches couplées constituent ce que nous appelons dans toute la suite un

dépistage pré-thérapeutique. D'un coté, ce dépistage présente deux principaux bénéces

escomptés :

 un bénéce médical, car il améliore la qualité de vie du patient en lui évitant des

eetstoxiques,parfoissévères,voire prévient sondécès dûà destoxicités[34];

 unbénéceéconomique, caril supprimeaussi lescoûts qui auraient étégénérés par

laprise enchargedestoxicités évitées.

De l'autre coté, il induit un coût supplémentaire certain par rapport à une application

Buts de l'étude

Dans ce contexte, nous nous sommes proposés de reprendre rétrospectivement les

dossiers de patients atteints de cancer colorectal ayant reçu du 5-FU. Cette étude

com-pare une population de patients dépistés, dont les doses de 5-FU sont adaptées après un

dépistagepré-thérapeutiqueetunepopulationde patientstraités selonlesdosesindiquées

danslesprotocolesstandardsansdépistagepré-thérapeutique.Ainsi,elleviselesdeuxbuts

suivants:

 analyser l'ecacité dudépistage pré-thérapeutique surl'incidence destoxicitésliées

au5-FU etétudiersanon inférioritéen termesdesurvie sansprogressionnirechute

danslecaséchéant;

 analyserlescoûtsdestoxicitésévitéesgrâceaudépistagepré-thérapeutiqueauregard

du coûtsupplémentaire qu'il génère.

Cesdeuxanalysessonthabituellement regroupéesen uneseule nomméeici,évaluation

de l'intérêt médico-économique dudépistage pré-thérapeutique mis au point au CPP par

rapport aux stratégies de référence (sans dépistage). Nous avons voulu cette étude

prag-matique(aideàladécisionmédicale)avecunsuiviaussiprochequepossibledelapratique

cliniquede routine.

Objectifs pratiques

Nousformulons les deuxhypothèsessuivantes :

Hypothèse 1 (médicale)

Le dépistage pré-thérapeutique réduit l'incidence des toxicités liées au 5-FU, évite

les décèsdus au 5-FU sansdiminuerle délai avant progressiontumorale.

Hypothèse 2 (économique)

Le coût supplémentaire que ce dépistage génère est inférieur au coût de prise en

chargedes toxicités qu'ilpermetd'éviter.

L'objectif principal decette étude estde testerceshypothèses.

Objectifs principaux

Commeindiquédanslasection1,lecritèredejugementd'uneétudemédico-économique

consé-Figure1.1Coûtdedépistage(envert)+coûtdestoxicités(enrouge)pourla"stratégie

avec dépistage, versus coût des toxicités pour la stratégie standard (en rouge); coût du

traitement supposéconstant (engris)

quenceséconomiques(les coûts).L'indicateur debénécemédicalretenu iciestl'incidence

destoxicités;toutefois,nousdistinguonslestoxicitésmortellesdesautrestoxicités.Ils'agit

donc de comparer lastratégie avec dépistage et la stratégie standard en termes

de:

 Incidences des grades de diérentes toxicités selon les protocoles à base de 5-FU

(LV5FU2,FOLFOX etFOLFIRI);

 Risquesde décèslié au 5-FU;

 Coûts (composés du coût de dépistage et de prise en charge des toxicités pour la

stratégie avec dépistage  etdes seulscoûts de prise en chargedes toxicités pour

lastratégie standard ).

La gure1.1 illustre les hypothèses etobjectifs de l'étudeéconomique à savoir la

compa-raison descoûtssuivantsles deuxstratégies.

Objectifs secondaires

Dans un second temps, nous tenons compte des autres événements majeurs pouvant

intervenir, à savoir le décès non lié au traitement ou larechute de la maladie conduisant

à un changement de ligne thérapeutique. Un niveau d'étude approfondie de l'analyse

économique est l'intégration de mesures d'utilité dans l'évaluation. En l'occurrence nous

l'espérancede vie ajustéeà laqualité devie.

Lesobjectifssecondairesconsistent à:

•

Comparer lastratégie avec dépistage etla stratégie standard en termesde :

 Survies sans événement (décès,rechute, progression);

 Espérances de vie ajustéesà laqualité devie.

Critères d'évaluation

Dans cette étude, nous évaluons l'impact du dépistage pré-thérapeutique par

compa-raison indirecteentrelapopulationAetlapopulationB.Cetimpactestmesuréentermes

de :

1. réductiondestauxd'incidencespourlesprincipalestoxicitésdu5-FU(nombremoyen

de caspar unité detemps) selonla sévérité, mineureou majeure.

2. réduction dutaux demortalité spéciqueau traitement (ou toxicités mortelles).

3. réduction des coûts directs associés à la prise en charge des toxicités liées au 5-FU,

les coûtsindirects dusau temps de travailperdune sontpaspris en compte.

4. allongement de surviesans événement (rechute,progression, décès).

5. allongement de l'espérance devie ajustée àlaqualité de vie.

Horizon temporel de l'évaluation

Les bénéces à très court terme (les deux premiers cycles) et à moyen terme (à la

n du premier traitement) sont distingués. Dans cette étude, seuls les bénéces sur les

deux premiers cyclessont évalués.En eet,lestoxicitésaïguies particulièrement viséesici

apparaissent dèslepremier ou deuxièmecycle.

1.6.2 Description des données

Nous avons repris rétrospectivement les dossiers de deux populations de patients

at-teintsde cancers colorectauxen situation adjuvanteou métastatique, ayant reçuune

chi-miothérapie à base de 5-FU selon l'un des protocoles suivants : LV5FU2 (ou FUFOL),

FOLFOX et FOLFIRI. Ces protocoles sont décrits dans l'annexe A.I.2 en page 215. Les

deux populations sont lessuivantes:

 Population A :dépistage pré-thérapeutique CPP

Ces populations sont issues de deux stratégies thérapeutiques diérentes selon que les

patients ont étédépistés ou non:

 lastratégie avec dépistagepré-thérapeutiquebasée suruneadaptation de ladosede

5-FUen fonctionde l'activitéde laDPD, elle concerne lespatientsdelapopulation

A;

 la stratégie sans dépistage pré-thérapeutique (dite standard) qui consiste à

ad-ministrerlesdosestraditionnelles de5-FUselon laposologieduprotocoleutilisé.La

populationBa étéprise en charge selon cettestratégie.

population A

Entreseptembre 1993 etaoût2007,856 patientsont étédépistés pour lestoxicités du

5-FU au Centre PaulPapin (CPP), avant d'êtretraités par l'undes protocoles à basede

5-FU suivants: LV5FU2,FOLFOX et FOLFIRI.Cettepopulationconstitue legroupe de

casdansl'évaluationde l'ecacité dudépistage pré-thérapeutique.

population B

Lesdossiersde886patientsdel'essaideAndréetal.,2003[35 ]ontétérepris.Ilsontété

inclusentreJuillet1996 etNovembre 1999etonttousététraitésparunprotocoleassimilé

à LV5FU2. Tous les patients de cette population étaient en traitement adjuvant et ont

reçuuniquementleprotocoleLV5FU2.Cettepopulationconstituelegroupedetémoinsde

l'évaluation.

Les toxicités du 5-FU

Description

Ondistingue plusieurs typesde toxicitésliéesau 5-FU :

 hématologiques(neutropénie, thrombopénie),

 gastro-digestives(diarrhées,nauséesetvomissements,muciteoustomatite),cutanées

syndrome mains-pieds,

 autrestoxicités (alopécie, èvre,...).

Chacune de ces toxicités est évaluée selon un critère de gradation établi par le NCI (de

l'anglais National Cancer Institute). Cette gradation consiste à attribuer un niveau de

sévérité àlasurvenue dechaquetype detoxicité.A lasurvenue d'unetoxicité estassociée

alorsungradedetoxicité allantdugrade0 (correspondantàl'absencedetoxicité)augrade

Toutefois, ce critèrene prendpasen compte laduréede toxicité,nilaprésence de

co-morbidités. Letableau A.2donne lecritère degradation NCIpourlesprincipalestoxicités

du 5-FU.Dans cetteétude, les toxicitésontété répertoriéeset gradées àchacun desdeux

premiers cycles de la chimiothérapie. Une attention particulière est portée aux toxicités

sévères (grades 3-4) car le coût de leur prise en charge est important; d'autre part, elles

ont ungrandimpact surlaqualité devie etlasurvie despatients.

Variable des toxicités

GRADE

et

ARRET

Les survenues de toxicité sont assimilées à une variable qualitative

GRADE

à 5

mo-dalités correspondant aux5 gradesdetoxicité (grade0,grade1,grade2,grade3 etgrade

4). Une variableauxiliaire binaire

ARRET

indiquel'interruption ou non du traitement à

cause d'unetoxicité.

Chacune decesvariables estrecueillie àchaquecuredelachimiothérapieàbasede5-FU :

ce sont desmesures répétées.

Temps :

CY CLE

Lesinstants d'occurrence destoxicités sont recueillis. Ils correspondent aux rangsdes

cycles auxquels les toxicités sont survenues. Par exemple, lorsqu'une toxicité survient au

2 e

cyclede lachimiothérapie, lavaleur del'instant associéest2.

Couts :

COU T

T 2A

et

COU T

EN C

A chaque survenue de toxicité, on enregistre deux valeurs de coût de prise en charge

associée:

COU T

T 2A

et

COU T

EN C

.Lepremiercoûtestissud'uneapprochedevalorisation

baséesurlesTarifsNationaux.Lesecondcoûtestissud'uneapprochedevalorisationbasée

sur l'Échelle Nationale des Couts. Le calculetles sources deces coûts sont détaillés dans

l'annexe.

Mesures d'utilités :

JV AQV

(jours de vie ajustée à la qualité de vie)

L'utilitéest formellement dénie commeunemesure quantitative de laforcedes

"pré-férences" des patients pour un état de santé. Elle est comprise entre 1 (correspondant à

un parfait état de santé) et 0 (correspondant au décès). En général, ce sont les mesures

de qualité de vie issues d'enquêtespsychométriques. La prise en compte de la qualité de

dansle calculde coût-utilité où elle constitue un coecient de pondération de l'ecacité

clinique lorsque celle-ci est l'augmentation de la quantité de vie (en nombre d'années de

vie gagnées) : une année de vie en bonne santé compte 1 et une année de vie en moins

bonne santé compte pour une fractiond'annéede bonnesanté.Le résultat obtenu est

ap-pelé annéesd'espérance devie ajustée à la qualité devie del'anglais"quality-adjustedlife

years" ouQALY.

Les ajustements de cette étude sont basés sur desmesures de qualité de vie associées

à chacune des toxicités liées à chimiothérapie que nousavons extraites de Le Lay et al.,

2008 [36], etque nousavons adaptées au contextede notreétude. Ainsi, pour unpatient

dépistéou non,

 1est associé auxgradesde toxicité grades 0,1,2;

 0,63estassociéaux gradesde toxicité grades3, 4;

 0,60pour les arrêtsde traitement àcause de toxicité;

 0,52pour les progressions tumorales,etenn 0est associéau décès.

Variables de survie :

EV T

et

DU REE

Ces variablesrenseignent surlescauses de nde traitement (ouévénements desortie)

etledélaijusqu'àlasurvenued'unévénement desortie.Ici,lesévénementsdesortiesont:

ledécèsliéàunetoxicitéetledécèsnonliéàunetoxicité oulaprogressiontumorale.

Lors-qu'aucun de ces événement n'est survenu aux dernières nouvelles, l'individu est censuré.

Ainsi,deux variables sont observées :



EV T

: C'est une variableà trois modalités qui indique l'état d'unpatient aux

der-nièresnouvelles:

 1:décédé suite àune toxicité,

 2:progression tumoraleou décèsnon lié autraitement,

 0 :censuré.



DU REE

:Temps de participation du patient (diérence entre ladate du débutde

traitement etladatededernières nouvelles)exprimé en jours.

Autres informations

Variables socio-démographiques : age et sexe du patient

Plusieurs auteurs ont associé l'âge et lesexe à lasurvenue de toxicités [37], [38], [25 ],

Description Score

Capabled'uneactivitéidentiqueàcelleprécédantlamaladiesansaucune

restriction.

0

Activitéphysiquediminuéemaisambulatoireetcapabledemenerun

tra-vail.

1

Ambulatoire et capable de prendre soin de soi-même, incapablede

tra-vailler,alitémoinsde50%desontemps.

2

Capableseulementdequelquessoins.Alitéouenchaiseplusde50%du

temps.

3

Incapabledeprendresoinsdesoi-même.Alitéouenchaiseenpermanence. 4

Décès. 5

Table 1.1 Scorede Performance Status selon OMS, publiédans[1]

considérer dansl'analysedestoxicités. Enparticulier,lesfemmes, surtoutâgéesdeplusde

70 ansont unrisqueplus grandd'avoir certains typesdetoxicités[37 ], [38 ].

Variables relatives à la maladie

•

Localisation de la tumeur initiale : colon ou rectum

•

Stade de la tumeur : En présence de métastases, on dit que le traitement est

métastatique. Lorsque le patient est potentiellement guéri et si le traitement est

destinéàréduirelerisquederechute,letraitementestalorsditadjuvant.Lespatients

traités en adjuvant et ceux traités en métastatique sont très diérents en termes

de survie, protocole, récurrence des hospitalisations etqualité de vie. De même, la

survenue de toxicités n'a pas le même impact médical pour ces traitements; par

exemple,onpeutadmettrequelecliniciensoitplusréticent àprendre lerisqued'un

décès àcause dutraitement danslecas adjuvant quedanslecas métastatique.

Variables relatives au traitement

•

Performance status : C'est un score qui permet de juger de l'amélioration ou

du maintien des capacités fonctionnelles; ainsi, il constitue un indicateur de l'état

général de santé du patient. Le score ECOG (de l'anglais Eastern Cooperative

Oncology Group) ouscore OMS,quiest adoptépar l'OrganisationMondiale de la

Santé est utilisé pour le Performance status. Il varie de 0 pour un patient en bon

étatgénéral desanté à 5pour ledécès.Le tableau 1.1décritce score.

Le tableau 1.2 montre un extrait des données initiales pour trois patients, mais les

N um

IN D

GRADE

CY CLE

ARRET

EV T

DU REE

COU T

T 2A

CHT

1 1 0 0 0 0 0 0 A 2 1 2 1 0 0 1 1032 A 3 1 1 2 0 0 2 0 A 4 2 0 0 0 0 0 0 B 5 2 3 1 0 0 1 5455 B 6 2 3 1 1 1 1,5 0 B 7 3 0 0 0 0 0 0 B 8 3 0 1 0 0 1 0 B 9 3 1 2 0 0 2 0 B 10 3 0 3 0 0 3 0 B

Table1.2 Données extraites pour troispatientsparmi 1742 avec les variables d'intérêt



N um

:lenuméro de laligne;



IN D

:l'identiant du patient;



GRADE

:legradede toxicité de0 à4; 

CY CLE

:lecycleassociéau grade, de0 à 3

1 ;



ARRET

:ilindiquesitraitement estinterrompuàcausedetoxicité,1:oui,0:non;



EV T

:ilrenseigne surl'événement de sortie, 0 :censure,1 :décèslié à une toxicité,

2:décès nonlié ou progressiontumorale;



DU REE

:temps de participation



COU T

T 2A

:le coûtde survenue d'unévénement, en euros(

e

), c'estle coûtde prise

en charge de toxicités selon l'approche des tarifs nationaux si l'événement est une

toxicité etnulsinon.



CHT

:l'identiant lapopulationdu patient, A =dépistéeou B=nondépistée.

1.6.3 Modélisations et recodage des variables

Nousdécomposonsl'histoire dupatient(évolution de lamaladie enfonction desissues

du traitement) en une séquence d'états de santé dans le temps correspondant à des

sur-venues ou non d'événements cliniques majeurs. Toute survenue d'événement clinique est

interprétéecommeunetransitiond'unétatversunautre. Achaquecycledela

chimiothé-rapie, un patient atteint de cancer colorectal sous traitement au 5-FU se trouve dans un

dessixétatsdesantéimportantsmutuellement exclusifsquenousdénissonscommesuit:

•

Lesquatrepremiers sont desétatsoùletraitement continue ouestmomentanément

interrompu(

EV T = 0

). Cesont :

1. Ilfautnoterquenousdisposonsdesdonnéesdu3

e

cyclepourlapopulationBmêmesil'analysene



E

0

étatd'unpatient sanstoxicité (Grade 0);



E

1

étatd'unpatient avec unetoxicité mineuresansarrêt dutraitement(Grade 1,

2);



E

2

étatd'unpatient avec unetoxicité majeuresansarrêt dutraitement (Grade3,

4 etARRET=0);



E

3

état d'unpatient avec unetoxicité majeureentraînant un arrêt du traitement

(pause thérapeutique)(Grade 3,4 etARRET=1).

•

Les deux derniers états correspondent aux cas où le traitement est dénitivement

interrompu (

EV T

6= 0

) :



E

4

décèslié à une toxicité (

EV T = 1

);



E

5

progressiontumorale oudécès dûà l'évolution delamaladie

EV T = 2

.

La gure1.2 illustrenotremodèle. Le patient setrouve perpétuellement exposéau risque

de chacun de ces événements cités; ces diérents risques évoluent en fonction du temps.

Les instants auxquels les événements surviennent sont déterminants dans leur analyse.

En particulier une toxicité majeure intervenant au premier moisdu traitement n'apasle

même eet dans le choix thérapeutique du clinicien quecelle qui survient dansle 6

e mois

traitement. Par ailleurs, elles n'ont pas toujours la même cause. La première toxicité est

souvent dite aiguë alors que la seconde est dite chronique. Certains de ces événements

sont récurrents (séjours dans

E

0

,

E

1

,

E

2

et

E

3

);d'autres sont des événementsterminaux

(ou causes de sortied'étude), par exemple le décès ou progressiontumorale (séjours dans

E

4

et

E

5

).Les états

E

4

et

E

5

sont absorbants,c'est-à-dire lorsqu'unpatient s'ytrouve, la

probabilité d'en sortir est nulle, les autres sont transients, c'est-à-dire lorsqu'un patient

s'ytrouve,il peuten sortir.

Ainsi, les variables de toxicité

GRADE

et de survie

EV T

forment une seule variable

ET AT

à sixmodalités :

E

0

,

E

1

,

E

2

,

E

3

,

E

4

et

E

5

. Par conséquent, l'instant de survenue

de toxicité

CY CLE

qui est une variable discrète et le temps de participation

DU REE

(converti en unité de 15 jours) qui estune variable continue forment également une seule

variable

T EM P S

que nous supposons continue. Le tableau nal obtenu par cette

trans-formation dutableau 1.2 estletableau 1.3.

1.6.4 Statistiques descriptives

Le tableau 1.4 rapporte les fréquences des transitions observées et les nombres

d'ex-position au risque (séjours) dansles diérents états pour les deux deux populations. Par

consé-E

3

E

0

E

2

E

1

P

11

P

01

P

12

P

21

E

4

E

5

P

00

P

02

P

20

P

03

P

30

= 1

P

04

P

24

P

23

P

25

P

22

P

44

= 1

P

55

= 1

E

0

:sans toxicité,

E

1

:toxicité mineure,

E

2

:toxicité majeure,

E

3

: interruption du

trai-tement àcause de toxicité,

E

4

:décès dûà une toxicité,

E

5

:progressionou décès nonlié

àune toxicité.

Figure 1.2  Modèle de multi-états du processus destoxicités etdes événements d'arrêt

N um

IN D

ET AT

T EM P S

COU T

T 2A

CHT

1 1 0 0 0 A 2 1 2 1 1032 A 3 1 1 2 0 A 4 2 0 0 0 B 5 2 3 1 5455 B 6 2 4 1,5 0 B 7 3 0 0 0 B 8 3 0 1 0 B 9 3 1 2 0 B 10 3 0 3 0 B



ET AT

:l'étatdupatienttelquec'estdénidanslasection1.6.3,ennegardantquel'indicede

i

dans

E

i

,

i ∈ {0, 1, 2, 3, 4, 5}

;



T EM P S

:letempsdesurvenued'unévénement

T EM P S = DU REE

si

ET AT = 4, 5

et

T EM P S =

CY CLE

si

ET AT = 0, 1, 2, 3

,ilestexpriméenunitéde15jours,

T EM P S = 2

signieunmois;

Table1.3 Données nales pour les troispatientsdu tableau1.2

quentautantd'expositionsaurisquedetransitiondontl'étatdedépartest

E

0

.100 séjours

dansl'étatdetoxicité mineure(

E

1

),12 séjoursdansl'étatdetoxicitémajeure(

E

2

),aucun

arrêt detraitement, aucundécès liéà unetoxicité,nide progressiontumoraleoude décès

non lié à une toxicité (respectivement

E

3

,

E

4

et

E

5

). Les 2456 séjours dans l'état

E

0

se

répartissent en transition comme suit : 2341 sont restés dans l'état

E

0

(

E

0

→ E

0

), 77

transitions vers l'état

E

1

(

E

0

→ E

1

), 8 transitions vers l'état

E

2

(

E

0

→ E

2

),0 transition

vers l'état

E

3

(

E

0

→ E

3

),0 transition versl'état

E

4

(

E

0

→ E

4

) et0 transitionvers l'état

E

5

(

E

0

→ E

5

).

PourlapopulationB,lenombredeséjoursdansl'état

E

0

estde1788;parmicesséjours,

552 transitions vers l'état

E

1

ont eu lieu, 62 transitions vers l'état

E

2

, 4 transitions vers

l'état

E

3

, 1 seule transition vers l'état

E

4

(décès à cause de toxicité), 3 transitions vers

l'état

E

5

,leresteaunombrede1166séjourssontrestésdansl'état

E

0

.Lesséjoursdansles

états sont :743 dansl'état

E

1

detoxicité mineure,112 dansl'état

E

2

de toxicité majeure.

Chaque séjour est exprimé en personne-temps. Une exposition au risque pendant 2

mois d'une seule personne est équivalente à une exposition de 2 personnes pendant 1

mois. Ainsi, la durée du cycle de chimiothérapie étant l'unité de temps, les 1788 séjours

correspondent à1788 personnes-cycles.C'estpourquoiunnombredeséjoursdansunétat

Nombrede

personnes-cyles

Etatsd'arrivée,j (séjours)

E

0

E

1

E

2

E

3

E

4

E

5

Etatsdedépart,

E

h

A B A B A B A B A B A B A B

E

0

2371 1166 77 552 8 62 0 4 0 1 0 3 2456 1788

E

1

76 174 23 533 1 35 0 0 0 0 0 1 100 743

E

2

9 32 0 36 3 43 0 1 0 0 0 0 12 112

E

3

0 1 0 0 0 0 0 6 0 0 0 0 0 7

E

4

0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 2

E

5

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 4

Table 1.4 Nombre de transitions observées du modèle multi-états selon la population.

A :populationdépistée, B:populationnondépistée.

plusieurs séjours. Les entrées dans les états absorbants (états

E

4

et

E

5

) mettent n au

processus, lesnombres de transitionspartant de ces étatssont nuls.

Onpeutdéjàobserverune diérenceentreles deuxgroupes.Lesséjoursdanslesétats

de moins bonne santé (états

E

1

,

E

2

,

E

3

,

E

4

et

E

5

) sont plus fréquents dans le groupe

de traitement sans dépistage (population B) que dans celui avec dépistage (population

A)pour deseectifséquivalents(886et856).En particulier, onobserve 112arrivéesdans

l'étatdetoxicitémajeuredanslapopulationBcontre12arrivéesdanscemêmeétatdansla

populationB.Al'inverse,lesséjoursdansl'état demeilleuresanté

E

0

sontplusnombreux

Introduction à l'analyse des données

de durées

Sommaire

2.1 Introduction . . . 50

2.2 Analyse de survie classique . . . 51

2.2.1 Fonctionsdebase. . . 51

2.2.2 Censure . . . 53

2.2.3 Estimationsetstatistiquedetestbaséssurlesprocessusde

comp-tage . . . 56

2.3 Risquescompétitifs . . . 62

2.3.1 Introduction . . . 62

2.3.2 Quantitésd'intérêt . . . 63

2.3.3 Estimation . . . 65

2.4 Processusde Markov non-homogènedans l'analyse de survie . 67

2.4.1 Introduction . . . 67

2.4.2 Quantitésd'intérêtetpropriétésdebase . . . 69

2.4.3 Constructiond'unprocessusdeMarkovnon-homogène. . . 73

2.4.4 Estimations:estimateurd'Aalen-Johansendelamatricedes