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Vol. XXV - n° 9 - octobre 2016DOSSIER
Antitumoraux &
populations particulières
Médicaments anticancéreux et hémodialyse
Anticancer drugs and hemodialysis
N. Janus*, V. Launay-Vacher*
* Service ICAR et service de néphro- logie, groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
P lus de 1 million de personnes dans le monde bénéficient de dialyses à long terme. Le nombre de patients sous dialyse augmente d’au moins 5 % par an dans les pays occidentaux en raison du vieillissement de la population et de l’augmentation de la prévalence du diabète de type 2, une pathologie souvent associée à la dété- rioration de la fonction rénale. De plus, des évolu- tions substantielles de la dialyse ont conduit à une amélioration la survie de ces patients. Malgré des résultats contradictoires entre différentes études dans les années 1990, il est actuellement reconnu que l’incidence de certains cancers est plus élevée chez les patients hémodialysés (1-6).
L’insuffisance rénale chronique (IRC) et le cancer sont liés de façon réciproque (7). Le cancer peut ainsi causer une IRC, directement ou, via les effets indésirables des traitements (chimiothérapie, radio- thérapie), indirectement. Inversement, l’IRC est un facteur de risque de cancer (7). Plusieurs mécanismes peuvent expliquer cela : le stress oxydatif chronique, l’affaiblissement du système immunitaire, les infec- tions virales (telles que l’hépatite B ou C et le virus d’Epstein-Barr), ainsi que certains médicaments utilisés dans la glomérulo néphrite ou la vascularite (comme l’azathioprine et le cyclophosphamide) [7].
Quels que soient les mécanismes, le fait est qu’un nombre croissant de patients ont à la fois une IRC terminale et un cancer. Ainsi, de plus en plus de méde- cins sont susceptibles d’avoir à faire face à la ques- tion de la gestion des médicaments anticancéreux en hémodialyse, en raison des potentielles modifications pharmacocinétiques de ces médicaments dans cette population. Ces modifications peuvent concerner les 4 phases pharmacocinétiques (absorption, distribu- tion, métabolisme et excrétion).
Absorption
Les chimiothérapies sont souvent administrées par voie intraveineuse (i.v.), mais de nombreux autres
médicaments anticancéreux sont utilisés par voie orale (sunitinib, sorafénib, etc.). La modification du métabolisme a été démontrée chez les patients atteints d’IRC et peut induire une augmentation significative de la biodisponibilité orale (8). Les changements physiologiques sont potentiellement nombreux. Ainsi, des variations du pH gastrique affectant l’absorption de certains médicaments par voie orale en modifiant leur état d’ionisation peuvent être observés. En outre, une altération de l’intégrité de la paroi intestinale, en raison d’in- flammations intestinales asymptomatiques chez les patients atteints d’IRC, a été rapportée (9, 10).
Cette inflammation entraîne une augmentation de la perméabilité intestinale et de l’absorption des médicaments. En outre, une diminution de l’activité et de l’expression des enzymes intestinales et hépa- tiques responsables du métabolisme des médica- ments a été observée chez des patients IRC (11, 12).
Tous ces changements peuvent potentiellement conduire à une exposition accrue aux médicaments chez les patients atteints d’IRC. A contrario, certaines données de pharmacocinétique ont rapporté le phénomène inverse, comme pour le sunitinib, qui semble être moins absorbé par voie orale chez les patients atteints d’IRC que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (13).
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de nombreux médicaments est diminuée chez les patients atteints d’IRC. L’hypoalbuminémie (fréquente chez ces patients), l’accumulation de toxines urémiques perturbant la fixation des médicaments à l’albu mine et un changement de conformation des sites de liaison sur l’albumine sont les principaux mécanismes rapportés dans la littérature (8, 14, 15). De plus, le volume de distribution des médicaments est potentiellement augmenté en cas d’IRC (8, 16).
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Résumé
Métabolisme
Plusieurs études de pharmacocinétique conduites chez des sujets atteints d’IRC ont montré que la clai- rance extrarénale était réduite pour de nombreux médicaments, en particulier chez les patients hémodialysés (8, 15). Les premières publications ont concerné des médicaments antibactériens et la warfarine (17, 18). Mais cela concerne aussi les médicaments anticancéreux, comme le vandétanib, pour lequel une augmentation de l’exposition systé- mique a été rapportée chez les patients atteints d’IRC (19, 20). Le principal mécanisme expliquant ce phénomène est que les toxines urémiques, qui s’accumulent chez ces patients, modifient l’acti- vité des enzymes (métabolisant les médicaments) et des transporteurs membranaires au niveau des hépatocytes (21, 22).
Excrétion rénale
Cette dernière phase comporte 3 mécanismes différents : la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire et la réabsorption tubulaire. Les médi- caments non liés aux protéines plasmatiques et ceux de faible poids moléculaire (< 30 kDa) sont éliminés par la filtration glomérulaire. La sécrétion et la réabsorption tubulaires sont des mécanismes impliquant différents transporteurs. Il en existe 3 types différents : les OAT (Organic Anion Trans- porters), les OCT (Organic Cation Transporters) et les Pgp (P-glycoprotein) [23]. Chez les patients atteints d’IRC, ces 3 mécanismes peuvent être plus ou moins altérés, en fonction de la nature de la maladie rénale. Ainsi, des modifications de l’expression et de l’activité de ces transporteurs ont été rapportées chez ces patients.
Hémodialyse
Les patients hémodialysés sont avant tout des patients atteints d’IRC. Même si la néphrotoxicité des médicaments n’est plus un problème, ils sont potentiellement exposés à un risque d’accumulation
de médicaments, et donc à des événements indési- rables dépendants de la dose, comme nous l’avons vu précédemment. La plupart des patients dialysés sont traités par hémodialyse chronique, laquelle consiste généralement en 3 séances hebdomadaires de 4 heures chacune. Cette procédure est conçue pour éliminer les déchets toxiques de l’organisme qui s’accumulent. Cependant, les séances d’hémo- dialyse peuvent également éliminer les médica- ments prématurément et être responsables d’un potentiel sous-dosage, et donc d’une inefficacité thérapeutique.
Ainsi, les patients hémodialysés sont confrontés à 2 problèmes pharmacologiques majeurs :
➤ tout d’abord, un risque de surdosage en raison d’une accumulation de médicament. Un ajustement de la posologie est donc nécessaire pour prévenir les événements indésirables dépendants de la dose ;
➤ puis à un risque d’épuration précoce du médi- cament. En effet, l’élimination du médicament par la séance d’hémodialyse doit être prise en compte afin de planifier au mieux l’administration des médi- caments par rapport aux séances d’hémodialyse.
Cela afin d’éviter que les médicaments ne soient éliminés trop tôt de l’organisme durant la séance d’hémodialyse, ce qui conduirait à un sous-dosage et à une perte d’efficacité thérapeutique.
Les médicaments dialysables, significativement éliminés durant la séance d’hémodialyse, doivent être administrés après celle-ci. Les médicaments non dialysables, qui ne sont pas éliminés durant la séance d’hémodialyse, peuvent être administrés avant ou après.
Plusieurs indices sont utilisés pour évaluer l’influence de l’hémodialyse sur la pharmacocinétique d’un médicament : le coefficient d’extraction, la clairance d’hémodialyse et le F
HD(24). Le coefficient d’extrac- tion est le pourcentage de médicament éliminé du sang à travers le dialyseur et représente l’aptitude d’un dialyseur à éliminer une substance. La clairance d’hémodialyse (ml/mn) représente l’élimination relative à la concentration sanguine en médicament entrant dans le dialyseur et prend en compte le flux sanguin. Le coefficient d’extraction et la clairance d’hémodialyse permettent de mesurer la capacité d’un dialyseur à éliminer une substance du sang.
L’augmentation croissante de l’incidence des cancers en dialyse est bien connue. Les oncologues, les néphrologues et les pharmaciens sont de plus en plus souvent confrontés à la problématique de l’utilisation des médicaments anticancéreux chez les hémodialysés, qui représentent 1 million de patients à travers le monde et environ 36 000 en France. Les hémodialysés n’ont plus de fonction rénale fonctionnelle, ce qui les expose à un risque d’effets indésirables en cas de non- adaptation posologique. De plus, la possible dialysance des médicaments doit être prise en compte afin de planifier au mieux leur administration par rapport aux séances de dialyse et d’éviter que la dialyse épure les molécules trop tôt, entraînant une perte d’efficacité. L’hémodialyse ne constitue pas une contre-indication absolue et automatique aux traitements anticancéreux. Mais un grand nombre de médicaments anticancéreux nécessitent une adaptation posologique ou une chronoposologie spécifique par rapport aux séances d’hémodialyse, en tenant compte de leur dialysance. Il est alors nécessaire de trouver une source d’information fiable sur le sujet : ainsi, le SiteGPR (sitegpr.com) propose gratuitement des adaptations posologiques chez le patient insuffisant rénal chronique pour toutes les classes thérapeutiques, dont les anticancéreux.
Mots-clés
Insuffisance rénale terminale (ESKD) Chimiothérapie Modifications pharmacocinétiques Adaptation des doses des médicaments
Summary
The increasing incidence of cancers in dialysis patients has been studied since the 1970s.
Oncologists, nephrologists and pharmacists are increa- singly faced with the problem of the management of anti- cancer drugs in hemodialysis patients, who are representing 1 million patients worldwide and approximately 36 000 in France.Hemodialysis patients have no renal function, expo- sing threm to a risk of adverse effects in case of non-dosage adjustment. Furthermore, the dialysability of drugs must be manage in order to schedule their administrations regar- ding the dialysis sessions and to prevent the molecules elimi- nation by the dialysis session, resulting in a loss of efficiency.
Hemodialysis is not an absolute and automatic contraindication to anticancer drugs in itself.
Keywords
End Stage Kidney Disease (ESKD)
Chemotherapy Pharmacokinetic modifications
Drug dosage adaptation
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Toutefois, ces 2 indices ne permettent pas de déter- miner et d’exprimer cette capacité par rapport à l’élimination globale du médicament par l’organisme et donc de connaître son impact en pratique clinique.
En revanche, le F
HDpermet de définir la participation relative de la clairance d’hémodialyse par rapport à la clairance corporelle totale du médicament pendant la séance d’hémodialyse. S’il est supérieur à 25 %, le médicament doit être considéré comme dialysable et doit donc être administré après la séance, les jours d’hémodialyse (24).
Une fois la dialysance (ou la non-dialysance) d’un médicament établie, il faut planifier son adminis- tration en tenant compte des modalités de celle-ci et des séances d’hémodialyse. Cependant, il existe peu de données sur la gestion des médicaments anticancéreux chez les patients hémodialysés.
Gestion des médicaments anticancéreux chez les patients hémodialysés
La posologie des médicaments anticancéreux chez les patients hémodialysés doit souvent être réduite pour prévenir la survenue d’effets indési- rables dépendants de la dose. Tous les médicaments anticancéreux ne requièrent pas une adaptation posologique. Cependant, en routine, ceux qui en nécessitent une sont souvent utilisés. L’étude fran- çaise CANDY (CANcer et DialYse) a ainsi rapporté que 72 % des patients atteints d’un cancer et en dialyse avaient reçu au moins 1 médicament anti- cancéreux nécessitant une adaptation posologique ou pour lequel il n’y avait pas de données concer- nant le maniement en dialyse (25). Dans cette étude, 82 % des patients recevaient des médica- ments devant être administrés après les séances d’hémodialyse. Ces résultats soulignent que les patients hémodialysés reçoivent souvent des médi- caments anticancéreux nécessitant une adaptation posologique et une chronoposologie spécifique par rapport aux séances d’hémodialyse. La principale difficulté est de trouver des recommandations adéquates et fiables pour cette population.
Les sources d’information permettant d’adapter la posologie des médicaments sont multiples. Classi- quement, les données du résumé des caractéristiques du produit (RCP) sont colligées dans le Dictionnaire Vidal
®. Néanmoins, ces données ne sont pas suffi- santes pour établir des recommandations claires chez le patient hémodialysé. De plus, les informations
sur le maniement des médicaments chez le patient insuffisant rénal, en particulier pour les plus anciens, ne sont pas mises à jour en fonction des données de la littérature. Cependant, il existe des publications sur ce sujet. Pour les cancers gynécologiques, une revue de la littérature est disponible dans l’Interna- tional Journal of Gynecological Cancer (26). Cette publication propose des adaptations posologiques chez les patients atteints d’IRC. De plus, il existe des publications spécifiques aux patients hémodialysés, notamment une proposant, pour les médicaments anticancéreux, des adaptations posologiques en hémodialyse (27).
Le service de conseil et d’aide à la prescription ICAR, créé en 1999 dans le service de néphrologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, à Paris, propose une aide à la prescription des médicaments chez les patients atteints d’une insuffisance rénale (y compris pour les patients hémodialysés), sur la base des données disponibles dans la littérature internationale. Les recommandations sont disponibles gratuitement en ligne sur le SiteGPR (sitegpr.com). Ainsi, sur ce site, il est possible de retrouver, pour les patients hémo- dialysés, une proposition d’adaptation posologique fondée sur la littérature, ainsi que les informations relatives à la dialysance et à la chronoposologie des médicaments. L’ensemble des données est régulière- ment mis à jour par l’équipe du service ICAR. Le service ICAR est parrainé par 13 sociétés savantes, dont la Société française de cancérologie privée et l’Asso- ciation francophone pour les soins onco logiques de support.
Conclusion
Les oncologues et les néphrologues sont de plus en plus souvent confrontés à l’utilisation de médica- ments anticancéreux chez les patients hémodialysés, pour plusieurs raisons, notamment le vieillisse- ment de la population et l’incidence croissante des patients atteints de cancer en hémodialyse (7). En hémodialyse, il est nécessaire d’adapter la posologie des médicaments anticancéreux du fait des modifi- cations potentielles de leur pharmacocinétique et de tenir compte de leur dialysance. Cependant, il est important de noter que l’IRC et l’hémodialyse ne sont pas des contre-indications absolues et auto- matiques aux traitements anticancéreux. Mais la plupart des médicaments anticancéreux demandent une gestion “rénale” spécifique chez les patients hémodialysés, que ce soit pour la posologie ou pour la chronoposologie par rapport aux séances d’hémo-
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dialyse (25). En effet, les risques cliniques pour les patients hémodialysés sont doubles :
➤ survenue de toxicités extrarénales en raison de l’augmentation de l’exposition systémique au médicament ;
➤ inefficacité thérapeutique du fait de l’élimination précoce du médicament durant la séance d’hémodialyse.
Afin d’éviter ces 2 problèmes, il est essentiel de s’appuyer sur les recommandations (27) et les outils disponibles, comme le SiteGPR (sitegpr.com), pour traiter ces patients de façon optimale.
Cette gestion spécifique est importante pour les patients hémodialysés, mais aussi pour tous les patients atteints d’IRC. En effet, plus de la moitié des patients atteints d’un cancer solide ont un débit de filtration glomérulaire anormal (< 90 ml/ mn/1,73 m
2), et environ 12,0 % ont une IRC (< 60 ml/mn/1,73 m
2) [28, 29]. Par conséquent, il est également important d’adapter correctement la posologie des médicaments anticancéreux chez les patients atteints d’IRC, quel que soit le stade de
celle-ci. ■
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V. Launay-Vacher déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Vifor Pharma, Gilead, Sanofi, Pfizer, Daiichi Sankyo, Teva, Ipsen, HAS, InCA, ANSM.
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