Lipides et fertilité : quels liens ?

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XXII - n° 5-6 - mai-juin 2018 118

d o s s i e r

De la conception à la naissance : le père et la mère

Lipides et fertilité : quels liens ?

Lipids and fertility: is there any functional link?

Jean-Marc Lobaccaro^{1, 2}, Salwan Maqdasy^{1, 2, 3}, Jean-Paul Saru^{1, 2}, Silvère Baron^{1, 2}, David H. Volle^{2, 4}

1 Équipe Nuclear Receptors and Prostate Diseases, université Clermont Auvergne, GReD, CNRS UMR 6293, Inserm U1103, Clermont-Ferrand.

2 Centre de recherche en nutrition humaine d’Au- vergne, Clermont-Ferrand.

3 Service d’endocrinologie, CHU de Clermont-Ferrand.

4 Équipe Environment, Spermatogenesis, Pathophysiology and Inheritance, université Clermont Auvergne, GReD, CNRS UMR 6293, Inserm U1103, Clermont-Ferrand.

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L’Histoire démontre que les liens entre dyslipidémies et stérilité ne relèvent pas du mythe.

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Les modèles génétiques identifient des acteurs clés de l’homéostasie du cholestérol.

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Une accumulation testiculaire excessive de cholestérol entraîne des troubles de la libido et de la spermatogenèse chez la souris mâle.

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Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne est associé à une hypercholestérolémie et à une augmentation de la réponse inflammatoire de l’ovaire chez la souris.

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L’absence de contrôle des taux de cholestérol dans l’utérus provoque une dystocie.

Mots-clés : Lipides – Cholestérol – Reproduction – Nutrition – LXR.

History clearly shows that the link between dyslipidemia and infertility is not a myth.

Genetic models point out key factors involved in cholesterol homeostasis.

Cholesterol accumulation in the testis decreases both libido and spermatogenesis in male mouse.

Ovary hyperstimulation syndrome has been associated to a hypercholesterolemia and an exacerbated inflammatory response in mouse.

The lack of cholesterol homeostasis in uterus induces parturition defects.

Keywords: Lipids – Cholesterol – Reproduction – Nutrition – LXR.

L

es premières descriptions de cas de stérilité asso- ciée à des anomalies de l’homéostasie lipidique apparaîtraient dans le livre de la Genèse. Au début du XI^e siècle, Avicenne fait le lien entre l’obésité d’un homme et sa stérilité. L’influence du poids sur la fertilité est donc connue de longue date, elle est parti- culièrement préoccupante en regard de la progression actuelle de l’obésité. Les modèles animaux permettent aujourd’hui de mettre en lumière le lien moléculaire entre les troubles de la concentration intracellulaire en cholestérol et les pathologies de la reproduction.

Les liens physiologiques qui peuvent exister entre les lipides et la fertilité semblent a priori évidents, puisque per- sonne ne pourrait concevoir un taux normal de fécondité sans des niveaux hormonaux suffisants pour contrôler les différents processus de la gamétogenèse, de la différen- ciation des organes génitaux internes et externes, et du maintien de la libido. Or, parmi les hormones contrôlant ces fonctions physiologiques, les stéroïdes sexuels, ayant pour précurseur obligatoire le cholestérol, jouent un rôle central, comme le montrent les modèles animaux et le démontrent les différentes pathologies de la différencia- tion sexuelle. À l’inverse, les déséquilibres nutritionnels associés à des troubles de la fertilité, voire à une stérilité complète, sont moins évidents à identifier (1).

Lipides et fertilité : un lien pas si récent que cela…

Le proverbe brésilien ”La table du pauvre est maigre, mais le lit de la misère est fécond”, rapporté par le député Josué De Castro (2), confirme, s’il était néces- saire, que la fonction reproductrice est primordiale et qu’il ne s’agit pas de “miser“ uniquement sur l’ali- mentation pour l’apport de cholestérol, lequel est nécessaire à la synthèse des stéroïdes, mais aussi à la constitution des membranes cellulaires. Les don- nées biochimiques montrent en fait que la synthèse de novo de cholestérol dans les tissus stéroïdogènes fournit plus de 50 % de ce cholestérol (3). En cas de diminution de l’apport exogène, la synthèse de novo augmente en proportion.

L’Histoire abonde dans le sens d’un lien étroit entre lipides et fertilité. Ainsi, dès le Moyen Âge, des méde- cins, à la fois penseurs et philosophes, ont-ils associé la présence d’une obésité (que l’on pourrait qualifier aujourd’hui de dyslipidémie) à des troubles de la fertilité. Avicenne, ou Abu Ali al-Husayn Ibn Abd- Allah Ibn Sina (980-1037) de son vrai nom, médecin, philosophe, écrivain et scientifique perse, qui s’inté- ressa aussi à la psychologie, rapporte l’histoire d’un

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Lipides et fertilité : quels liens ?

Figure 1. Représentation schématique du contrôle de l’homéostasie intracellulaire du cholestérol.

Deux grandes voies de régulation transcriptionnelle sont impliquées : la voie de Sterol Response Element Binding Protein 2 (SREBP2), un facteur hypercholestérolémiant activé quand les taux de cholestérol sont trop bas, et la voie des Liver X Receptors (LXR), facteurs hypocholestérolémiants.

ABC : ATP-Binding Cassette ; IDOL : Inducible Degrader Of low density Lipoprotein receptor ; aLXR : LXR actifs ; iLXR : LXR inactifs ; LDL-R : Low-Density Lipoprotein Receptor ;

LDL : Low-Density Lipoprotein ; HDL : High-Density Lipoprotein ; HMGCR : 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzyme A Reductase.

Oxystérols

Stéroïdes

Mévalonate

Acides biliaires

Acétyl-coA Cholestérol Foie

IDOL

aLXR iLXR SRE

BP2

HMGCR HDL

ABC LDL-R

LDL

homme en surpoids qui ”a un tempérament froid ; voilà pourquoi il est stérile, incapable de féconder son épouse, avec un sperme faible” (4). Trois siècles plus tard, Levi ben Gershon (1288-1344), médecin, mathématicien, philosophe et astrologue du Sud de la France (plus connu sous le nom de Gersonides ou de Ralbag), propose, en tant que rabbin et talmudiste, une alternative aux stérilités de Sarah et Rachel rap- portées par le livre de la Genèse. Selon Gersonides,

”les stérilités de Sarah et Rachel provenaient de leur condition pathologique d’obésité. Leurs maris (Abraham et Jacob) prirent des concubines et eurent des enfants. Jalouses, Sarah et Rachel perdirent alors du poids, devinrent fertiles et purent donner naissance” (5). De façon intéressante, J. Backon attribue pour sa part la stérilité de Sarah à un syndrome des ovaires polykystiques (6), une situation qui inhibe la libération d’un ovocyte mature, associée le plus souvent à une résistance à l’insuline et à une obésité.

Même si on peut rester dubitatif devant l’analyse médicale de Sarah et Rachel par Gersonides, ce der- nier a néanmoins établi il y a 700 ans un lien entre l’obésité chez la femme et sa stérilité, une situation physio pathologique qu’il avait pu sans doute obser- ver dans son entourage.

En réalité, parmi les différentes classes de lipides, ce sont les déséquilibres du cholestérol qui semblent principalement altérer les fonctions de reproduction.

Mécanismes moléculaires contrôlant l’homéostasie du cholestérol

Schématiquement, l’homéostasie du cholestérol est contrôlée à 3 niveaux (figure 1) : la synthèse endogène réalisée par la “voie du mévalonate” (7), l’entrée du cho- lestérol plasmatique via les récepteurs membranaires, l’efflux cellulaire sous forme de cholestérol par l’inter- médiaire des transporteurs membranaires ABC (ATP- Binding Cassette transporters) ou après métabolisme en stéroïdes ou acides biliaires.

Lorsque les niveaux de cholestérol intracellulaire sont faibles, le facteur de transcription SREBP2 (Sterol Response Element Binding Protein 2) devient actif et augmente la quantité d’ARNm codant, entre autres, le récepteur membranaire des lipoprotéines de basse densité (LDL) [entrée du cholestérol circulant], et HMGCR (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Reductase), enzyme limitante jouant un rôle crucial dans la synthèse du mévalonate et cible des statines hypocholestéro- lémiantes. À l’inverse, lorsque les taux de cholestérol augmentent, 2 mécanismes entrent en jeu : SREBP2 est

inactivé à la fois par le cholestérol et ses dérivés oxy- dés, les oxystérols. En parallèle, les oxystérols activent 2 récepteurs nucléaires appelés LXR (Liver X Receptors) α et β (8). Ces récepteurs vont agir de 3 façons :

✓accumulation des protéines ABC favorisant l’efflux de cholestérol sous forme de lipoprotéines de haute densité (HDL), et donc le transport inverse vers le foie ;

✓augmentation de l’ubiquitine ligase IDOL qui dégrade le récepteur LDL (et donc diminue l’entrée de cholestérol) ;

✓métabolisme du cholestérol en stéroïdes (gluco- corticoïdes, androgènes, estrogènes) [9] ou en acides biliaires (10), selon les tissus.

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De la conception à la naissance : le père et la mère

Figure 2. Organes cibles d’un déséquilibre du contrôle intracellulaire de cholestérol et anomalies de la fertilité. Ces données résultent de l’analyse phénotypique de modèles murins génétiquement modifiés. L’extrapolation à l’homme nécessite des études cliniques poussées.

Oligoasthéno- tératospermie

Épididyme Ovaire

Testicule

Mâle Femelle

Myomètre Azoospermie

Baisse de la libido Parturition

dystocique Syndrome d’hyperstimulation ovarienne

Cholestérol

Influence de la dyslipidémie sur la fertilité : la preuve par les modèles animaux

L’analyse des phénotypes d’animaux transgéniques affectés d’un déséquilibre dans la gestion de leur cho- lestérol et créés pour étudier les rôles physiologiques de protéines spécifiques, telles les LXR, a mis en lumière le rôle du cholestérol dans le contrôle de la fonction de reproduction (figure 2). Au-delà du simple équi- libre entre “bon” et “mauvais” cholestérol circulant, ce sont les déséquilibres intracellulaires en cholestérol qui affectent :

✓le fonctionnement des tissus stéroïdogènes et la production des stéroïdes ;

✓la fonction des cellules ”supports” de la différencia- tion des gamètes ;

✓la différenciation et la survie des gamètes, soit dans les gonades, soit au cours de leur migration le long des conduits séminaux (essentiellement l’épididyme pour les spermatozoïdes) ;

✓la physiologie des muscles lisses et la contraction de l’utérus.

L’accumulation excessive de cholestérol altère la fonction de reproduction chez le mâle Les souris mâles dont les gènes codant les 2 récepteurs LXR ont été supprimés (souris LXR^−/−) développent rapi- dement une stérilité d’origine testiculaire. L’étude molé- culaire de ces souris (11) a permis de mettre en évidence les rôles respectifs des 2 isoformes des LXR. La première,

LXRα, régule les taux de testostérone en augmentant la production d’enzymes de synthèse dans les cellules de Leydig ; de façon intéressante, lorsque ce récepteur est absent, les cellules gonadotropes sécrètent également moins d’hormone lutéinisante, et une accumulation de cholestérol est observée au niveau de l’hypophyse. La seconde, LXRβ, présente dans les cellules de Sertoli, contrôle leur taux intracellulaire de cholestérol et, indi- rectement, la synthèse de testostérone par les cellules de Leydig. Lorsque le cholestérol s’accumule de façon anormale dans la cellule de Sertoli, celle-ci envoie des signaux proapoptotiques aux cellules de la lignée ger- minale qui accumulent également des gouttelettes lipidiques dans leur cytoplasme (12). Vers 7 mois, les mâles deviennent azoospermiques. Rappelons que les mâles normaux âgés de plus de 27 mois sont fertiles (11).

Au-delà de la fonction testiculaire, la perte des récep- teurs LXR et du contrôle des taux intracellulaires de cholestérol provoque également une accumulation péritubulaire d’esters de cholestérol au niveau des muscles lisses de l’épididyme (13). Cette accumulation lipidique et le phénotype testiculaire évoqué plus haut provoquent au bout du compte une oligoasthéno- tératospermie à partir de 6 mois et une azoospermie vers 9 mois.

Le déséquilibre des taux de cholestérol entraîne aussi la stérilité chez la femelle

Comme chez le mâle, la perte des récepteurs LXR et l’absence de régulation efficace des taux intracellulaires de cholestérol entraînent des anomalies de la reproduction chez la femelle. Le nombre de gestations arrivant à leur terme et le nombre de petits par portée sont plus faibles chez les femelles LXR^−/−. Là encore, il s’agit de l’association de plusieurs phénotypes a priori indépendants. Les souris LXR^−/− ont des taux circulants d’estradiol subnormaux et un pourcentage élevé d’ovo- cytes anormaux ovulés.

Plus grave est le phénotype de syndrome d’hyperstimulation ovarienne observé après un protocole de fécondation in vitro. En effet, on note chez ces souris une augmentation importante de la taille des ovaires, liée à la présence de kystes hémorragiques, et une fuite extravasculaire de liquide pouvant entraîner la mort (14).

En parallèle, une anomalie de la contraction du myo- mètre est observée, puisque le taux de cholestérol augmente dans les myocytes des souris LXR^−/−. Plutôt qu’une altération importante de la structure cellulaire, c’est l’accumulation d’esters de cholestérol qui est associée à une diminution importante de l’amplitude des contractions induites par l’ocytocine ou la prosta- glandine PGE2 (15). Ceci provoque des troubles de la

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Lipides et fertilité : quels liens ?

contraction de l’utérus au moment de la mise bas et la mort des mères par septicémie parce que tous les petits ne sont pas expulsés. Notons que l’augmentation de l’indice de masse corporelle a été associée à des risques de dystocies d’origine maternelle.

Quelles données peuvent être extrapolées à l’homme ?

Les données obtenues sur les différents modèles animaux soulignent l’importance de maintenir les taux intracellulaires de cholestérol dans des valeurs étroites de concentration. Cependant, les données cliniques liant de façon indéniable la cholestérolémie à des atteintes de la fertilité sont loin d’être évidentes, et peuvent même être contradictoires. Si certains auteurs ont montré chez des patients hyperlipidémiques un effet bénéfique des statines sur la fonction érectile (16), sans modification des taux circulants de testostérone, d’autres ont souligné l’effet potentiellement délétère de l’utilisation à long terme des statines sur la qualité du sperme (quantité et qualité des spermatozoïdes) [17]. Des études cliniques à très grande échelle sont donc nécessaires pour confirmer ou infirmer l’effet bénéfique potentiel d’une diminution des taux circulants de cholestérol chez l’homme, nonobstant les effets indésirables importants des statines.

Le rôle du cholestérol peut néanmoins être abordé indi- rectement en étudiant les fonctions physiologiques des LXR. Sur des biopsies testiculaires de patients présentant une azoospermie non obstructive, nous avons montré que les transcrits LXRα et LXRβ étaient significativement diminués, et associés à une augmentation des transcrits impliqués dans la synthèse des triglycérides (18). En parallèle, les quantités de triglycérides et d’acides gras libres étaient plus fortes dans les biopsies de patients présentant une azoospermie. Chez la femme, un effet

des récepteurs LXR dans le contrôle du métabolisme du cholestérol et la stéroïdogenèse a aussi été rapporté au niveau des cellules de la granulosa lutéinisée (19).

L’importance de contrôler la disponibilité du cholestérol est attestée par l’étude des polymorphismes (20) : il existe un déséquilibre génétique entre certains polymorphismes de la lipase hormonosensible, qui a égale- ment une activité cholestérol estérase et favorise donc la biodisponibilité du cholestérol, avec une diminution de la fertilité masculine. De plus, la présence de certains polymorphismes du gène SCARB1 codant le récepteur éboueur du cholestérol a été positivement corrélée à l’hypofertilité chez la femme (21). Enfin, l’obésité peut altérer l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (22).

Conclusion

La question n’est plus de savoir s’il existe un lien entre les lipides et la reproduction, mais plutôt de définir exactement quelles en sont les modalités. La relecture de certains faits médicaux historiques rappelle que ces liens ont sans doute toujours existé. L’utilisation de modèles génétiques entraînant des déséquilibres lipidiques montre que l’accumulation de cholestérol ou le dysfonctionnement de récepteurs nucléaires acti- vés par des dérivés des lipides, tels les LXR, peuvent provoquer des azoospermies ou des troubles de la libido chez le mâle, et un syndrome d’hyperstimulation ovarienne ou une mise bas dystocique chez la femelle.

Chez l’homme, il est notable que l’incidence de ces pathologies a augmenté significativement ces dernières décennies. Les lipides n’en sont sans doute pas l’unique cause. Mais si les conséquences d’une dyslipidémie sur la fertilité sont indéniables, le point positif est que la perte de poids a sans doute des effets bénéfiques sur

la reproduction. ■

1. Chughtai B, Lee RK, Te AE, Kaplan SA. Metabolic syndrome and sexual dysfunction. Curr Opin Urol 2011;21:514‑8.

2. De Castro J. La géopolitique de la faim. Paris: Éditions sociales, 1951.

3. Morris MD, Chaikoff IL. The origin of cholesterol in liver, small intestine, adrenal gland, and testis of the rat:

dietary versus endogenous contributions. J Biol Chem 1959;234:1095‑7.

4. Ben‑Shlomo I, Grinbaum E, Levinger U. Obesity‑associated infertility ‑ the earliest known description. Reprod Biomed Online 2008;17 Suppl 1:5‑6.

5. Benhaghnazar R. A wrinkle in parenthood. Derech HaTeva 2010;12‑13.

6. Backon J. A new interpretation of akarah… ein lah valad (Gen. 11:30) based on the Talmud: ”unattached follicle”. Jewish Bible Quarterly 2012;40:265‑7.

7. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990;343:425‑30.

8. Maqdasy S, Trousson A, Tauveron I, Volle DH, Baron S, Lobaccaro JM. Once and for all, LXRα and LXRβ are gatekee‑

pers of the endocrine system. Mol Aspects Med 2016;49:31‑46.

9. Volle DH, Lobaccaro JM. Role of the nuclear receptors for oxysterols LXRs in steroidogenic tissues: beyond the “foie gras”, the steroids and sex? Mol Cell Endocrinol 2007;265‑266:183‑9.

10. Baptissart M, Vega A, Martinot E et al. Bile acids alter male fertility through TGR5 signaling pathways. Hepatology 2014;60:1054‑65.

11. Volle DH, Mouzat K, Duggavathi R et al. Multiple roles of the nuclear receptors for oxysterols liver X receptor to maintain male fertility. Mol Endocrinol 2007;21:1014‑27.

12. Maqdasy S, El Hajjaji FZ, Baptissart M et al. Identification of the functions of liver X receptor‑β in Sertoli cells using a targeted expression‑rescue model. Endocrinology 2015;156:4545‑57.

13. Ouvrier A, Alves G, Damon‑Soubeyrand C et al. Dietary cholesterol‑induced post‑testicular infertility. PloS One 2011;6:e26966.

14. Mouzat K, Volat F, Baron S et al. Absence of nuclear receptors for oxysterols liver X receptor induces ovarian hyper stimulation syndrome in mice. Endocrinology 2009;150:3369‑75.

15. Mouzat K, Prod’homme M, Volle DH et al. Oxysterol nuclear receptor LXRβ regulates cholesterol homeostasis and contrac‑

tile function in mouse uterus. J Biol Chem 2007;282:4693‑701.

16. Doğru MT, Başar MM, Simşek A et al. Effects of statin treat‑

ment on serum sex steroids levels and autonomic and erectile function. Urology 2008;71:703‑7.

17. Pons‑Rejraji H, Brugnon F, Sion B et al. Evaluation of ator‑

vastatin efficacy and toxicity on spermatozoa, accessory glands and gonadal hormones of healthy men: a pilot prospective clinical trial. Reprod Biol Endocrinol 2014;12:65.

18. Rondanino C, Ouchchane L, Chauffour C et al. Levels of liver X receptors in testicular biopsies of patients with azoo‑

spermia. Fertil Steril 2014;102:361‑371.e5.

19. Drouineaud V, Sagot P, Garrido C et al. Inhibition of proges‑

terone production in human luteinized granulosa cells treated with LXR agonists. Mol Hum Reprod 2007;13:373‑9.

20. Vatannejad A, Khodadadi I, Amiri I, Vaisi‑Raygani A, Ghorbani M, Tavilani H. Genetic variation of hormone sensitive lipase and male infertility. Syst Biol Reprod Med 2011;57:288‑91.

21. Yates M, Kolmakova A, Zhao Y, Rodriguez A. Clinical impact of scavenger receptor class B type I gene polymorphisms on human female fertility. Hum Reprod 2011;26:1910‑6.

22. Sarfati J, Bry H, Young J, Christin‑Maitre S. Obésité et repro‑

duction : quels impacts de l’obésité sur l’axe gonadotrope et la fertilité ? Médecine clinique – endocrinologie & diabète 2012;25‑9.

R é f é r e n c e s

Liens d’intérêts : la recherche menée au laboratoire est finan- cée en partie par l’Association de recherche sur les tumeurs prostatiques, le Fonds européen de développement régional (FEDER), la Région Auvergne- Rhône-Alpes (projet X-SLiMs- Skin), le Plan cancer INSERM- INCa (projet EDC-CaP), le Plan national de recherche sur les perturbateurs endocriniens (pro- jet X-SLiMs), le Projet hospitalier de recherche clinique, le projet structurant Cancer Auvergne Prostate. Les financeurs n’ont joué aucun rôle dans le contenu éditorial de cet article.