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L'imagerie par TEP-18F-choline et TEP-PSMA en onco-urologie : qu'en attendre et quand la demander en 2019 ?

Imaging by PET-18F-choline and PET-PSMA in onco- urology: What to expect and when to ask in 2019?

IsabelleBrenot-Rossi Départementdemédecinenucléaire,centredelutte contrelecancer,institutPaoli-Calmettes,13009 Marseille,France

MOTSCLÉS

TEP Choline PSMA Prostatecancer

KEYWORDS

PET Choline PSMA Prostatecancer

Adressee-mail: brenotrossii@ipc.unicancer.fr

RÉSUMÉ

Introduction.–L'objectifdecetarticleestd'apporterdesréponsespragmatiquesauxquestions portant,d'une part, surla disponibilitédesradiospharmaceutiques telsquela choline oule PSMAenFrance,etd'autrepart,surlesindicationsetleslimitesdelatomographieàémissionde positons(TEP)en2019.

Méthode.–Cetarticle sedécomposeen2 parties,lapremière surladisponibilitédesradio- pharmaceutiquestelsque lacholine etPSMA,etla deuxièmeàpartirdedonnées récentes (2015–2018),sur l'apport dela TEPdansl'optimisation dela priseen chargeducancerde prostateàdifférentesphasesdesonévolution.

Résultats.–Danslarechutebiologique,ladétectiondusiteenTEP-cholinedépenddutauxde PSA(1ng/mL),delacinétiquePSA(siPSA2ng/mL)tandisquelaTEP-PSMAseraitplus performantepourdestaux<1ng/mL.LorsdudiagnosticinitiallaTEPpeutaffinerlediagnostic etmieuxdéfinirlastratégiethérapeutiquedanslecarcinomedeprostatelocaliséàhautrisque métastatique.LaTEPmontreunintérêtgrandissantlorsdelaplanificationdelaradiothérapieet dansl'évaluationdesthérapeutiquessystémiquesnotammentchezlespatientsrésistantsàla castration.

Conclusion.–L'imagerie moléculairepar TEP permet d'envisager desthérapiespersonnali- sées,cependantdelargesétudesprospectivesrestentencorenécessaires.

SUMMARY

Objective.–Theaim ofthisarticleistoprovidepragmaticanswerstoquestionsontheavai- lability of pharmaceutical radio nucleides such as choline or PSMA in France, and on the indicationsandlimitationsoftomographpositronemission(TEP)in2019.

Method.–Thisarticleisdividedintotwoparts,theﬁrstontheavailabilityofradiopharmaceuticals suchascholineandPSMAandthesecond,basedonrecentdata(2015–2018),onthecontri- butionofPETinoptimizingthemanagementofprostatecanceratdifferentstagesofitsevolution.

Results.–Inthebiologicalrelapse,thedetectionofthesiteinPET-cholinedependsontherate ofPSA(1ng/mL),thekineticsPSA(ifPSA2ng/mL)whilethePET-PSMAappearsmore efficientforratePSA<1ng/mL.Duringtheinitialdiagnosis,PETcanrefinethediagnosisand betterdefinethetherapeuticstrategyinlocalizedprostatecarcinomaathigh-riskmetastatic.PET isshowingincreasinginterestintheplanningofradiotherapyandintheevaluationofsystemic therapies,especiallyincastration-resistantpatients.

Conclusion.–PETmolecularimagingallowsforpersonalizedtherapies,butlargeprospective studiesarestillneeded.

IsabelleBrenot-Rossi

https://doi.org/10.1016/j.fpurol.2019.01.002

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INTRODUCTION

L'interrogationdesbasesdedonnéesélectroniquesPubmed, WebofscienceetCochraneLibraryentre2010et2018révè- lentplusde1000articlessurlaTEP-cholineetlesnouveaux traceurs TEP tels que PSMA ou FACBC. Cependant, peu d'articlessontexploitablescarilscorrespondentàdesédito- riaux,desabstracts,descasesreportetsurtoutàdesétudes comportantsouventunfaiblenombredepatients.Enpratique, lesarticlesretenuspourlaréalisationdesméta-analyses,sont enmajoritédetyperétrospectif, avecune grandehétérogé- néitédespopulationsetdesprotocoles.Deplus,lesrésultats histologiques,standardderéférence,nesontdisponiblesque pourunsous-groupedepatients,voirepasdutoutdisponibles.

Parconséquent, les résultats statistiquesdonnés dansces étudessontincomplets.Enﬁn,lescomparaisonssurlesper- formancesdiagnostiquesentrelestraceurscholineetPSMA sontleplussouventvirtuellesetilmanquedevraiesétudes prospectivescomparantcesdeuxtraceurs.

LESRADIOPHARMACEUTIQUESTEPETLEURS DISPONIBILITÉSENFRANCE?

Lestraceurs choline

Le11C-cholinen'estpasdisponibleenraisondesademi-vie trèscourtequinécessited'avoiruncyclotrondeproductionsur le siteTEP. De nombreux travauxont été réalisés avec ce radio-traceur,notammentenEuropeetenItalie.

La18F-cholineprésenteunedemi-vielonguequipermetson transportet sacommercialisation. En France,seulela 18F- cholineestdisponibleenroutinecliniquecarelleestcommer- cialiséepardifférentslaboratoirespharmaceutiques.La18F- choline a obtenu une AMM dans la prostate (stadiﬁcation initialeducancerdelaprostatechezlespatientsàhautrisque etLocalisationd'unerécidivelocorégionaleouàdistanceen cas d'élévation des taux sériques de l'antigèneprostatique spéciﬁquePSA)etunaccordcollectivitéen2012[1].

Lacholine(marquéeau11Couau18F),estletraceurleplus répandudanslemonde,particulièrementenEurope,àl'excep- tiondesÉtats-Unis.Lacholineestunsubstratdelaphospha- tidylcholine,précurseur desphospholipides membranaires ; encasdetumeurprostatique,ilexisteuneaugmentationdu transportcellulairedelacholineetdesonmétabolismequise traduit par l'hypercaptation intra cellulaire dans les cellules tumorales.

LesligandsduPSMA

Prostate-speciﬁc membrane antigen ou PSMA est une enzymemembranaireappartenantaugroupeglutamatecar- boxypeptidasemaisn'aaucunefonctionenzymatiqueconnue [2]. Il existe une surexpression de cette enzyme dans les cellules tumorales prostatiques. La surexpression de cette enzymemembranaire PSMAs'observe également dansles cellulesendothélialesdesnéovascularisationstumoralesdes tumeurssolides(côlon,sein,rein...):c'estainsiquedansla littérature, il est rapporté de nombreux cas de diagnostics fortuits de tumeurs hypervascularisées sans lien avec la

prostate. Le PSMA n'est donc pas spéciﬁque des cellules prostatiques.

Le PSMA est cependant une cible d'imagerie moléculaire idéale du cancer deprostate car elleest jusqu'à 1000fois plusexprimée dansles cellulestumorales prostatiquesque danslescellulesépithélialesnormales,etconcernentplusde 90 % des cancers prostatiques. Son expression augmente aveclegradetumoraletlescoredeGleason,danslesstades localement avancé et dans les formes résistantes à la castration.

Lesrecherchessurcetteenzymeontpermisledéveloppement demultiplesligandsduPSMAouPSMAinhibiteurs,ciblantle PSMAmembranaireavecunetrèsforteaffinitéetunetrèsforte spécificité,cequileurconfèrentunebonnequalitéimageetun trèsboncontrasteaveclestissussains.Plusieurséquipesont travaillésurlesperformancesdecesmoléculesinhibitricesdu PSMAmembranairemarquéesavecdifférentsisotopesradio actifs,dontle68Galliumoule18Fluorpourl'imagerieTEP,ou encore le 177 Lutétium pour la thérapie (théranostic). Ces ligands du PSMA agissent comme des Anticorps se fixant sur desépitopes du versantextracellulairedu PSMAmem- branaire:leplusétudiéestuncomplexeanaloguedehydroxy- benzyl-ethylene-diamine HBEDqui a la propriété dese lier fortementau68Gallium:le68Ga-PSMA-HBED-CCselieaux cellules tumorales et présente une forte accumulation y compris dans les petites métastases. Les études cliniques enimagerieTEPontmontréuntauxdedétectiondeslésions supérieuràla18F-choline.Eneffet,l'hypermétabolismecho- lineestaccruplusirrégulièrement danslescellulesprostati- ques malignes, d'où l'intérêt croissant pour les ligands du PSMA.

PourquoilesligandsduPSMAnesont-ils pas disponibles ?

Lalimitedudéveloppementdesligands68Ga-PSMAestdue augénérateurdeGallium68.Cesgénérateursontunfaible rendement et sont commercialement peu intéressants. La radiosynthèsedesligands68Ga-PSMAestainsiréaliséedans leservicedemédecinenucléaire.Iln'existepasàcejour,dekit simplederadiosynthèse.C'estpourquoi,raressontlesservi- ces quiréalisent cesradio-marquages, uniquementdans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation nominative, danslarechute biologiquelorsquelaTEP-cholineestnéga- tive. Le développement futur dekit permettant defaire une reconstitutionpharmaceutiquesimplede68Ga-PSMAesten attente.

Le développement expérimental plus récent de composés PSMAmarquésauFluor18permetd'envisageruneavancée majeure : en effet, les caractéristiques physiques du Fluor 18fontquecescomplexessontadaptésàlacommercialisa- tion : ainsi la diffusion commerciale du 18F-PSMA pourra s'envisagercommepourla18F-choline.Deplus,Lespremiers travaux expérimentaux ont montré un excellent contraste image,supérieuràceluidu68Ga-PSMA.Plusieurscomposés PSMAmarquésau18Fontétéétudiésdontle18F-DCFBC,le 18F-DCFPyLouencorele18F-PSMA1007.

Àcejour,Iln'yaaucuneAMMpouraucunligandduPSMA aussibienpourlesligandsmarquésauGallium68,quepour ceuxmarquésauFluor18.

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Autrestraceursdisponibles enFrance 18F-Fuciclovine

CetagentpharmacologiquemarquéauFluor18aétérécem- mentapprouvéparlaFDA,lacholinen'étantpasdisponible auxÉtats-Unis.Iln'existe quepeu detravauxsur ce radiopharmaceutique.IlestégalementdisponibleenEuropeeten France depuis 2018, son AMM étant limitée à la rechute biologique.L'étudela plusimportanteportesur 596patients enrechutebiologique,maislaconﬁrmationhistologiquen'est disponiblequechez143patientsavecuntauxdefauxpositifs de16,8%etdefauxnégatifsde16,5%(sensibilité62,7%; spéciﬁcité69,9%parlésion)[3].

18F-FDGou18F-ﬂuorodéoxyglucose

Ce radio-traceur n'a pratiquement pas d'indication dans le cancer de prostate à l'exception des très rares tumeurs neuro-endocrinesprostatiquesprimitives[4].

LESPRINCIPAUXRÉSULTATSDELA LITTÉRATUREETLESINDICATIONS DELA TOMOGRAPHIEÀÉMISSIONDEPOSITONS(TEP) Seulesla18F-cholineetla18F-Fuciclovinesontdisponibleset commercialisées enFrance. Lesradio-traceurs PSMAmar- quésauGallium68ontunedisponibilitétrèslimitée;ilsont néanmoins montré une supériorité aux traceurs choline notammentdanslarechutebiologique.

Lorsdela rechutebiologique

Lavisualisationdusitederechuteàunstadeprécoce,lorsque letauxdePSAesttrèsbas,aunimpactmajeursurlanouvelle prise encharge :selon le siteet l'extension dela rechute, différentesoptions detraitementderattrapage peuvent être proposées. Une re-stadiﬁcation la plus exacte possible est donc cruciale. La TEP-choline ne permet que rarement de diagnostiquer les foyers de rechute pour des valeurs de PSA<0,5ng/mL.Ellen'estengénéralcontributivequ'àpartir d'untauxdePSA1ng/mL[5](Fig.1).

PourunPSA<1ng/mL,letauxdedétectiondeTEP-choline estd'environ26%,pourapprocher les50% silePSA est compris entre 1 et 2ng/mL,et au-delà de 80 % sile PSA est>2ng/mL[5].Cependant,pourdestauxdePSA<2ng/

mL,l'influencedelacinétiqueduPSA–tempsdedoublement etvélocité–améliorenettementlesperformancesdelaTEP- choline.Eneffet,LetauxdedétectiondelaTEP-cholinepour un PSA2ng/mL est de l'ordre de 50 % si le temps de doublementest>6mois,maisilatteint60à80%sicetemps est<6mois[6].Cesrésultatsrestentnéanmoinsinsuffisants, etdenombreuxpatientsnepeuventpasbénéficierd'untrai- tement de rattrapage pour des valeurs de PSA<1ng/mL.

C'estpourquoi, la recherchede nouveauxtraceursdonnant desrésultatsplusperformantsestessentiellepourlapriseen chargedespatients,àunstadeprécocedeleurrechute.

Laméta-analysed'Evangelistaetal.[7]montrequelaTEP-68Ga- PSMA donne demeilleurs résultats :en effet,la TEP-PSMA permetdedétecterlefoyerderechutedans50%pouruntaux dePSA<0,5ng/mL.Maisàl'inversedelacholine,peud'études présententuneconﬁrmationhistologiqueetparconséquent,la

sensibilitéetlaspéciﬁcitédeladétectiondelarechuteenTEP- PSMA nesont pas parfaitement déterminées.Dans la méta- analysedePerera[8],laTEP-PSMAapparaîtcontributivedans plusde40%pourdestauxdePSAtrèsbas<0,2ng/mL.Enfait laconfrontationhistologiquen'étantpasfaite,ilestprobableque cesrésultats soient surestimés.Il semblequel'examen TEP- PSMAsoitégalementinﬂuencéparlacinétiqueduPSApourdes valeursbassesduPSA<1ng/mL[9].

Néanmoins, malgré l'absence de conﬁrmation histologique, touteslesétudessontconcordantespourmontrerunemeil- leuredétectabilitédusite derechute enTEP-PSMA versus TEP-cholinepourdesvaleursdePSA<0,5ng/mL,(de50à 58%aveclePSMAversus<20%encholine),[10–13],etde plusde71%lorsquelePSA>0,5ng/mL,puisde76%et95% respectivementpourdesvaleursdePSAde1–2,et>2ng/mL [8,14]. Le nombre de lésions détectées en TEP-PSMA est supérieuràceluiobservéenTEP-choline:Toutesleslésions détectées en choline sont également identiﬁées en PSMA, avecplusdelésionsdétectéesenPSMA.Deplus,lecontraste imageapparaîtsupérieurenPSMA,carlacaptationduPSMA marquéestsupérieureàcelledelacholine.Danslestravaux deSchwencket al.,laTEP-PSMA montre 33%de lésions additionnelles[15].

LesperformancesdelaTEP-68Ga-PSMAetcellesdelaTEP- cholinecomparéesà l'analysehistologique dela lymphadé- nectomiede rattrapage donnedessensibilités etspéciﬁcité respectivesparganglionssont78–87%et93–97%respec- tivementenPSMAversus71,2%et86,9%encholine,avec uneexactitudede91,9%enPSMAversus82,5%encholine, etlatailleduganglionmétastatiquedétectéestde4mm,ce quiestmieuxque toutesles techniquesd'imagerieconven- tionnelleavecnettementmoinsdefauxnégatifs[16,17].

Lestravauxpubliésselonleschémadel'ATUnominative,la TEP-PSMAestpositivedans 43à 75%aprèsTEP-choline négative [18,19]. Ce gain diagnostique est essentiellement observépourdestauxdePSA<2ng/mL.

LaTEPLorsdudiagnosticinitial

Détectiondesfoyerstumoraux intraprostatiques L'associationdel'imagerie hybrideoudelafusionIRM/TEP permetd'apporter desinformations combinéesanatomiques etmoléculaires:lePSMA marqué,entantquetraceur très spéciﬁquepermetdemieuxdélimiterleslésionscancéreuses intraprostatiquesdefaçonplusprécisequelacholine,avecun excellentcontraste image [20,21]. La TEP-PSMA a surtout démontréun intérêtdans le diagnosticdes lésionsdehaut grade,carilexisteunecorrélationentrel'intensitédecaptation etlegradingtumoral;onobserveunecaptationélevéeintra- prostatiqueduPSMAdansleslésionscancéreusesdescore élevé, 7 (4+3), 8, et 9 et l'hypercaptation (SUV) s'accroît progressivementaveclescoredeGleason,pourdevenirtrès intense,alorsqu'iln'existepasdecorrélationentreleSUVetle scoredeGleasonaveclacholine[22–24].AinsilaTEP-PSMA pourraitmieuxdétecterlestumeursagressives.LaTEP-choline et la TEP-PSMA ont une sensibilité de détection des lésions intraprostatiques de 75 % environ, mais avec une spéciﬁcitéde60%pourlacholineet84%pourlesligands du PSMA [7,8]. Par conséquent, le PSMA permettrait de différencierleslésionsdebasgradedeslésionsdehautgrade.

Deplusla captation PSMAn'est pasaltéréepar la biopsie préalable[25].Cesrésultatsdoiventêtreconﬁrmés.

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Détectiondesmétastasesganglionnaires lorsdu staginginitial

LesperformancesdelaTEP-cholinesontnettementsupérieures auxautrestechniquesd'imagerie(scanner,IRM)pourladétec- tiondesadénopathiespelviennes,baséessurdescritèresmor- phologiques;eneffet,80%desmétastasesganglionnairessont situésdans des ganglions infra-centimétriques.Les différents guidelinesrecommandentderéaliserunestadificationganglion- nairechezlespatientsàrisqueintermédiaireetsurtoutàhaut risquemétastatique[26],Lasensibilitépooléededétectiondes métastasesganglionnairesenTEP-choline est de49%[41– 56%]etlaspécificitépooléeestde97%[94–99%][27].Par comparaison, La détection des adénopathies pelviennes en TEP-PSMA,comparéeàl'histologiedonneunesensibilitéglo- baleparpatientde61%(IC95%:47–72%)etunespécificité

globale de 97 % (IC95 % : 85–99 %) [28]. Le manque de sensibilité etlesfauxnégatifssontattribuésàlaprésencede micro-métastasesnondétectables[23,24,29].Lagrandevaria- bilitédecestauxdedétectionestliéeàdifférentsfacteurs,dontle stadedelamaladie,delaprévalencedel'atteinteganglionnaire, duscoredeGleasonetdel'étendueducurage[23,24,28,30].

Les auteurs proposent deneréaliserune TEPquechezles patientsàhautvoirtrèshautrisquemétastatiquecarlaTEPest insufﬁsantechezlespatients ISUP1et2 (haut tauxdefaux négatif)(Fig.2).L'intérêtmajeurdelaTEP-cholineestdemontrer desganglionssuspectshorsduterritoiredecurage[27](Fig.3).

Evangelistaetal.observaientquelaTEP-cholinepouvaitmodi- ﬁer la prise en chargeinitiale thérapeutiquechez 20 % des patientsprésentantuncanceràhautrisque.Cettemodiﬁcation n'estpasclairementdéterminée enTEP-PSMA,bienquel'on puissesupposerqu'elleseraplusélevée[7].

Figure1.ProstatectomieradicalescoredeGleason4+3;rechutebiologiquetraitéeparradiothérapiedelalogepuishormonothérapie intermittente.ProgressionPSAavectempsdoublement6mois.TEP-choline:oligo-métastatiqueavec2foyersosseux(claviculeet scapuladroits)et1foyerdanslebulbepénien.

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Détectiondesmétastasesosseuses

La recherche d'oligo-métastase ou l'exclusion de lésions osseusesest fondamentalechez lespatients à hautrisque avant d'envisager une thérapie à visée curative. Dans les travauxdeSchwenck etal.,2/3 deslésionssont détectées aussibienenPSMAqu'encholinemaislaTEP-PSMAmontre jusqu'à25%delésionsadditionnelles[15].Ilestprobableque laTEP-PSMAsoitsupérieureàlaTEP-choline,enraisondu meilleur contraste image de la TEP-PSMA. L'absence de conﬁrmation histologique ne permet pas d'évaluer les faux positifs.

Leslésionsviscéralespeuventégalementêtredéceléesdans lemêmetempsenTEP-choline;ànoterquelesmétastases hépatiquessontparcontredifﬁcilementidentiﬁablesenTEP- choline,enpartiedufaitdesaforte captationphysiologique hépatique[31].

LaTEPdanslaplanification dela radiothérapie Laméta-analysedeCalaisetal.montrequelaTEP-choline,et encorepluslaTEP-PSMA,induitunchangementdelaplani- ficationthérapeutiqueavecmodificationdesvolumescibles, escaladededoseetpriseenchargedesoligo-métastases.En initial,LaTEP-cholineréaliséeavantirradiation,estàl'origine d'une modification des champs d'irradiation dans 12,5 à 28,5% descas et la TEP-PSMA dans 26,5 à 33,3 % des cas.Enrechute,laTEP-cholineinduitunemodificationdela planificationdans13,5à81%despatientsetlaTEP-PSMA dans34,5à87%[32].LaTEP-PSMAaunimpactchez37% despatientsN0enimageriestandard,quiauraiteuuneradio- thérapiecentréesurlaprostate,etchez16,5%despatients pourlesquels une radiothérapie comprenant les aires gan- glionnaires était programmée. De plus elle rattrape 5,5 % depatientsoligo-métastatique[32–35].

Figure2.a:TEP-FDG:métastaseganglionnairerétropéritonéaleprévalentedeprimitifinconnu,avecfaiblecaptationFDG(ﬂèche).

Biopsie:adénocarcinomedeprostatescore9.AbsencedecaptationFDGintraprostatique:b:mêmepatientaprésinjectiondecholine, intervalledetemps8jours.TEP-choline:fortecaptationdesadénopathiesrétropéritonéales(ﬂèchebleue)etdesfoyersintraprostatiques (ﬂècherouge).

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Schilleretal.utilisentlaTEP-PSMApourguiderlaradiothé- rapiedespatientsàhautrisque,etlacompareauxconsensus duRTOG.LaTEP-PSMAapermisderécupérerplusde35% desganglionshorsduCTVselonlesrecommandationsRTOG [36].

Cestravauxpréliminairessontenattentedeconﬁrmationpar desétudesstandardisées.

LaTEPdansl'évaluationdesthérapies systémiquesethormonothérapies

Laprivation androgénique constitueletraitement de base ducancerdeprostateavancéoumétastatique.Malheureu- sement une progression survient de façon constante au

cours del'évolution et définitlecancer résistant à lacas- tration CRPC. Lacaractéristiqueparticulièredu CRPCest que les récepteurs aux androgènes restent une cible majeure de leur traitement. Les nouvelles générations d'anti-androgènes telles que l'acétate d'abiratérone ou l'enzalutamide ont reçuune AMMavant ou après chimio- thérapie partaxanes(docetaxel, cabazitaxel)des cancers métastatiquesrésistantsàlacastrationmCRPC.L'évalua- tion précocede laréponseà ces thérapiesreprésenteun enjeumajeurchezlespatientsmétastatiquesCRPC, pour évaluerleurefficacitédansl'objectifd'accroîtrel'espérance de vie, mais aussi d'évaluer leur toxicité et leur coût afin d'interrompre unethérapieinutile.

La TEP-choline est une technique d'imagerie fonctionnelle, contrairement au scanner dont le critère d'évaluationest le RECIST1.1 quiprésentedenombreuseslimitesspécifique- mentdansl'os:l'accroissementdeladensificationosseuse peutêtremalinterprétéecommeprogression[37];lascinti- graphie osseuse présente également des limites car les lésions osseusespeuvent resterfixantes ycomprislorsque elles sont répondeuses, et la progressionne doit pas être confondueavecunaspectdeflareup[38].L'IRMcorpsentier afaitl'objetd'unconsensusavecl'élaborationdecritèresde recommandations(MET-RADS-P),maispeudecentrespeu- ventréalisercetexamen[39].

LaTEP-cholinearécemmentétéproposéecommeoutild'éva- luation thérapeutique précoce supérieur aux autres techni- ques d'imagerie, enassociation avec le taux de PSA.Une élévationduPSAestcorréléeavecunebonneexactitudeàla progression,parcontreunediminutiondutauxdePSAn'est paslerefletd'uneréponsehomogènedeslésions.LaTEP- choline permet de mieux déterminer l'étendue des lésions activessous traitementet doncdedécelerles foyersrésis- tants.Cetteévaluationpermetd'envisageruneapprochethé- rapeutique sur mesure des patients, dans un objectif d'augmenterlasurvieetlaqualitédevie[40].LaTEP-choline apparaît plus fiable que le taux de PSA aussi bien dans l'évaluation des thérapies par taxanes que des nouvelles hormonothérapies (acétate d'abiratérone ou enzalutamide) [38,40,41].Cesétudes,bienqueconcordantes,sontàconfir- mer.DepluslaTEP-cholineapparaîtcommefacteurpronos- tiqueàpartentièresurlasurviesansprogressionetlasurvie globale, aussi bien chez les patientsen rechute biologique aprèstraitementinitialcuratifquechezlespatientssouspriva- tionandrogénique[42,43].

CONCLUSION

DenombreusespublicationssurlaTEP-cholinepermettent d'envisager des indications de cet examen à différentes phases de la maladie cancéreuse prostatique avec une bonne ﬁabilité. Des travaux aux résultats concordants sur la TEP-PSMA semblent démontrer une supériorité des ligands du PSMA sur la choline. Cependant, leur manque de disponibilité ne permet pas de proposer une substitutionde laTEP-cholineparlaTEP-PSMA.De plus, celle-ci doit faire l'objet de travaux standardisés tenant comptedelacomparaisonàl'histologie,aﬁndedéterminer ses résultats avec plusde précision.

Figure3.Biland'extensioninitialpré-thérapeutiqued'un

adénocarcinomedeprostateàhautrisque;PSAinitialà23ng/mL etscoredeGleason4+4.TEP-choline:foyershypermétaboliques intensesintraprostatiques(ﬂèchebleue);présenced'unganglion de5mmhypermétaboliqueiliaqueinternegauchedistaleenregard del'échancruresciatique(ﬂècherouge).

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Déclarationdeliensd'intérêts

L'auteurdéclarenepasavoirdeliensd'intérêts.

RÉFÉRENCES

[1]Brenot-RossiI. [Focus:prostatecancerandPET-choline].Prog Urol2014;24(1):3–8.

[2]SchwarzenboeckSM, RauscherI, BluemelC, FendlerWP, RoweSP, PomperMG, etal.PSMAligandsforPETimagingof prostatecancer.JNuclMed2017;58(10):1545–52.

[3]Bach-GansmoT, NanniC, NiehPT, ZanoniL, BogsrudTV, SlettenH, etal.Multisiteexperienceofthesafety,detectionrate anddiagnosticperformanceofﬂuciclovine((18)F)positronemis- siontomography/computerizedtomographyimaginginthestag- ingofbiochemicallyrecurrentprostatecancer.JUrol2017;197(3 Pt1):676–83.

[4]ParidaGK, TripathyS,DattaGuptaS, SinghalA,KumarR,Bal C, etal.Adenocarcinomaprostatewithneuroendocrinedifferen- tiation:potentialutilityof18F-FDGPET/CTand68Ga-DOTANOC PET/CT Over 68Ga-PSMA PET/CT. Clin Nucl Med 2018;43 (4):248–9.

[5]GrazianiT, CeciF, CastellucciP,PolverariG, LimaGM, LodiF, et al. (11)C-Choline PET/CT for restaging prostate cancer.

Resultsfrom4426 scansinasingle-centrepatientseries.Eur JNuclMedMolImaging2016;43(11):1971–9.

[6]EvangelistaL, Cuppari L, GuttillaA, GardiM, Agostini A, Ruggera L, et al. Oligometastatic recurrent prostate cancer detects by ﬂuorine-18-choline positron emission tomography/

computedtomographyinpatientswithprostate-speciﬁcantigen levelsofupto5ng/mL.NuclMedCommun2018;39(3):260–7.

Points essentielsàretenir

En synthèse sur la disponibilité des radiopharmaceutique:

Seulela18F-cholineestdisponibleenFranceeta uneAMM.

La18F-Fuciclovine estindiquée dansla rechute maisafaitl'objetdepeud'études.

Lesligands du68Ga-PSMAsont disponiblesen autorisation temporaire d'utilisation nominative, danslarechutebiologiquelorsquelaTEP-choline estnégative,dansunnombrelimitédeservicesde médecinenucléaire.LaTEP-PSMAestenattente de kit commercialisé de ligands du PSMA pour marquageaugallium68.

Les ligands du 18F-PSMA (PSMA marqué au Fluor18)sontàl'étude;ilssemblentdonnerles meilleursrésultatsetaurontl'avantaged'êtrecom- mercialisés. Ils supplanteront probablement la 18F-choline.

EnsynthèsesurlesindicationsdelaTEP: Lorsdelarechutebiologique:

- LaTEP-PSMApermetd'objectiverunfoyersus- pectdansenviron50%pourdestauxtrèsbasde PSA<0,5ng/mL,versus15–20%pourlacho- line, ce qui permet d'identiﬁer un nombre plus élevé de patients éligibles à un traitement de rattrapagealorsquelamaladien'estpasdissé- minée. Même si ces conclusions sont concor- dantes, elles portent sur des études rétrospectives, non standardisées, avec des populationsetdesprotocoles nonhomogènes, etlesfoyersTEP-PSMAnesont,leplussouvent pasconﬁrméeshistologiquement,ainsilesfaux etvraisnégatifsnesontpasclairementétablis.

- LenombredelésionsdétectéesenTEP-PSMA estsupérieuràceluiobservéenTEP-choline.

- LaTEP-cholinen'estengénéralcontributivequ'à partir d'untaux dePSA1ng/mL; lorsquele tauxsériquedePSAest<2ng/mL,lacinétique duPSA(tempsdedoublement,vélocité)estun élémentdéterminantdel'indicationdeTEP-choline,carcetexamenad'autantplusdechance d'être contributif que la cinétique du PSA est rapide.

Lorsdudiagnosticinitial:

- LacombinaisonTEP-PSMAetIRMmpermettra d'améliorerladétectionintraprostatiquedecan- ceràhautrisque.Cettedonnéeàconﬁrmercon- stituerauneindicationprobablementimportante danslefutur,lorsquelePSMAseradisponible.

- Bien que plussensible que la TEP-choline, la TEP-PSMA ne remplacera pas le staging par lymphadénectomie.NéanmoinslaTEP-choline, et dans un avenir proche la TEP-PSMA, pré- senteunintérêtchezlespatientsàhautrisque pourlediagnosticdesadénopathiessituéeshors duterritoiredecurage.

- Larecherched'oligo-métastasespeutêtreéva- luéeenTEP-choline,etultérieurementenTEP- PSMA,chezlespatientsàhautrisque.

- LaTEP-cholinemodiﬁelapriseenchargeinitiale thérapeutiquechez20%despatientsprésentant uncanceràhautrisque.Cettemodiﬁcationn'est pasclairementdéterminéeenTEP-PSMA,bien que l'on puisse supposer qu'elle sera plus élevée.

Lorsdelaplaniﬁcationdelaradiothérapie - Enpriseenchargeprimaire,laTEP-cholineréa-

liséeavantirradiation,estàl'origined'unemod- iﬁcationdeschampsd'irradiation.

- Enrechute,laTEP-cholinepeutinduireunemod- iﬁcationdelaplaniﬁcationdel'irradiation.

Dansl'évaluationdesthérapiessystémiques: - LaTEP-cholineapparaîtcommeunoutild'éva-

luationthérapeutiqueprécocedescancersrésis- tantsà la castration, particulièrement chez les patientsmétastatiquesayantunediminutiondu taux sériquede PSA sous taxanesou hormo- nothérapie de nouvelles génération, aﬁn de ciblerl'hétérogénéitédelaréponseetdepropo- ser une thérapie complémentaires deslésions nonrépondeusesoudebasculer suruneautre thérapiesystémique.

(8)

[7]EvangelistaL,BrigantiA,FantiS,JoniauS,ReskeS,Schiavina R, etal. Newclinicalindicationsfor(18)F/(11)C-choline,new tracersforpositronemissiontomographyandapromisinghybrid deviceforprostatecancerstaging: asystematic reviewofthe literature.EurUrol2016;70(1):161–75.

[8]PereraM, PapaN, ChristidisD, WetherellD, HofmanMS, MurphyDG,etal.Sensitivity,speciﬁcity,andpredictorsofpositive 68Ga-prostate-speciﬁc membrane antigen positron emission tomographyinadvancedprostatecancer:asystematicreview andmeta-analysis.EurUrol2016;70(6):926–37.

[9]VerburgFA,PﬁsterD,HeidenreichA,VoggA,DrudeNI,VooS, etal.Extentofdiseaseinrecurrentprostatecancerdeterminedby [(68)Ga]PSMA-HBED-CCPET/CTinrelationtoPSAlevels,PSA doublingtimeandGleasonscore.EurJNuclMedMolImaging 2016;43(3):397–403.

[10]Afshar-OromiehA, AvtziE, GieselFL, Holland-LetzT, Linhart HG, EderM, etal.ThediagnosticvalueofPET/CTimagingwith the(68)Ga-labelledPSMAligandHBED-CCinthediagnosisof recurrentprostatecancer.EurJNuclMedMolImaging2015;42 (2):197–209.

[11]EiberM, MaurerT, SouvatzoglouM, BeerAJ, RuffaniA, Haller B, etal.Evaluationofhybrid(6)(8)Ga-PSMAligandPET/CTin 248patientswithbiochemicalrecurrenceafterradicalprostatec- tomy.JNuclMed2015;56(5):668–74.

[12]Afshar-OromiehA,Holland-LetzT,GieselFL,KratochwilC,Mier W, HaufeS, etal.Diagnosticperformanceof(68)Ga-PSMA-11 (HBED-CC)PET/CTinpatients withrecurrentprostatecancer:

evaluationin1007patients.EurJNuclMedMolImaging2017;44 (8):1258–68.

[13]BerlinerC, TienkenM, FrenzelT, KobayashiY, HelbergA, Kirchner U, et al. Detection rate of PET/CT in patients with biochemicalrelapseofprostatecancerusing[68Ga]PSMAI&T andcomparisonwithpublisheddataof[68Ga]PSMA-HBED-CC.

EurJNuclMedMolImaging2017;44(4):670–7.

[14]MeredithG, WongD, YaxleyJ, CoughlinG, ThompsonL, Kua B,etal.Theuseof68Ga-PSMAPETCTinmenwithbiochemical recurrenceafterdeﬁnitivetreatmentof acinarprostatecancer.

BJUInt2016;118(Suppl.3):49–55.

[15]SchwenckJ, RemppH,ReischlG,KruckS, StenzlA,Nikolaou K, etal. Comparisonof(68)Ga-labelledPSMA-11and(11)C- cholineinthedetectionofprostatecancermetastasesbyPET/CT.

EurJNuclMedMolImaging2017;44(1):92–101.

[16]PﬁsterD, PorresD, HeidenreichA, HeideggerI, KnuechelR, SteibF, etal. Detection ofrecurrent prostatecancerlesions before salvage lymphadenectomy ismore accurate with (68) Ga-PSMA-HBED-CC than with (18)F-Fluoroethylcholine PET/

CT.EurJNuclMedMolImaging2016;43(8):1410–7.

[17]RauscherI, MaurerT, BeerAJ, GranerFP, HallerB, WeirichG, etal.Valueof68Ga-PSMA-HBED-CCPETfortheassessmentof lymphnodemetastasesinprostatecancerpatientswithbioche- micalrecurrence:comparisonwithhistopathologyaftersalvage lymphadenectomy.JNuclMed2016;57(11):1713–9.

[18]Afshar-OromiehA,ZechmannCM,MalcherA,EderM,Eisenhut M, LinhartHG,etal.ComparisonofPETimagingwitha(68)Ga- labelledPSMAligandand(18)F-choline-basedPET/CTforthe diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging2014;41(1):11–20.

[19]BluemelC,KrebsM,PolatB,LinkeF,EiberM,SamnickS,etal.

68Ga-PSMA-PET/CTinpatientswithbiochemicalprostatecan- cerrecurrenceandnegative18F-choline-PET/CT.ClinNuclMed 2016;41(7):515–21.

[20]SouvatzoglouM, EiberM,TakeiT, FurstS, MaurerT, Gaertner F, etal.Comparisonofintegratedwhole-body[11C]cholinePET/

MRwithPET/CTinpatientswithprostatecancer.EurJNuclMed MolImaging2013;40(10):1486–99.

[21]EiberM, WeirichG, HolzapfelK, SouvatzoglouM, HallerB, RauscherI, etal.Simultaneous(68)Ga-PSMA-HBED-CCPET/

MRIimprovesthelocalizationofprimaryprostatecancer.EurUrol 2016;70(5):829–36.

[22]UprimnyC, KroissAS, DecristoforoC, FritzJ, vonGuggenberg E, KendlerD, etal.(68)Ga-PSMA-11PET/CTinprimarystaging ofprostatecancer:PSAandGleasonscorepredicttheintensityof traceraccumulationintheprimarytumour.EurJNuclMedMol Imaging2017;44(6):941–9.

[23]MaurerT,GschwendJE,RauscherI, SouvatzoglouM,HallerB, WeirichG, etal.Diagnosticefﬁcacyof(68)Gallium-PSMAposi- tronemissiontomographycomparedtoconventionalimagingfor lymphnodestagingof130consecutivepatientswithintermediate tohigh-riskprostatecancer.JUrol2016;195(5):1436–43.

[24]BudausL,Leyh-BannurahSR,SalomonG, MichlU,HeinzerH, Huland H, et al. Initial experience of (68)Ga-PSMA PET/CT imaginginhigh-riskprostatecancerpatientspriortoradicalpro- statectomy.EurUrol2016;69(3):393–6.

[25]Eiber M, Nekolla SG, Maurer T, Weirich G, Wester HJ, SchwaigerM. (68)Ga-PSMAPET/MRwithmultimodalityimage analysis forprimaryprostatecancer. AbdomImaging2015;40 (6):1769–71.

[26]RozetF, HennequinC, BeauvalJB, BeuzebocP, CormierL, Fromont-HankardG, etal.[FrenchccAFUguidelines–Update 2018–2020:prostatecancer].ProgUrol2018;28(12S):S79–130.

[27]EvangelistaL, GuttillaA, ZattoniF, MuzzioPC, ZattoniF. Utility ofcholinepositronemissiontomography/computedtomography forlymphnodeinvolvementidentiﬁcationinintermediate-tohigh- risk prostatecancer: asystematicliterature reviewand meta- analysis.EurUrol2013;63(6):1040–8.

[28]vanLeeuwenPJ,EmmettL,HoB,DelpradoW,TingF,Nguyen Q, etal.Prospectiveevaluationof68Gallium-prostate-speciﬁc membrane antigen positron emission tomography/computed tomographyforpreoperativelymphnodestaginginprostatecan- cer.BJUInt2017;119(2):209–15.

[29]HerlemannA, WenterV, KretschmerA, ThierfelderKM, Bar- tensteinP, FaberC, etal.68Ga-PSMApositronemissiontomo- graphy/computedtomographyprovidesaccuratestagingoflymph node regions prior to lymphnode dissection in patients with prostatecancer.EurUrol2016;70(4):553–7.

[30]Bouchelouche K, Turkbey B, Choyke PL. PSMA PETand radionuclide therapy in prostate cancer. Semin Nucl Med 2016;46(6):522–35.

[31]DejustS,MessaoudL,JalleratP,MaricalV,MorlandD.Hepatic metastasesfromprostaticadenocarcinomawithoutelevated18F- cholineactivity.ClinNuclMed2018;43(10):780–1.

[32]CalaisJ, KishanAU, CaoM, FendlerWP, EiberM, HerrmannK, etal.Potentialimpactof(68)Ga-PSMA-11PET/CTonprostatecancer deﬁnitiveradiationtherapyplanning.JNuclMed2018;59(S1):1498.

[33]Calais J, CaoM, NickolsNG. The utilityof PET/CTinthe planningofexternalradiationtherapyforprostatecancer.JNucl Med2018;59(4):557–67.

[34]CalaisJ, CzerninJ,CaoM, KishanAU,HegdeJV, Shaverdian N, etal.(68)Ga-PSMA-11PET/CTmappingofprostatecancer biochemical recurrence after radical prostatectomy in 270 patients with a PSA level of less than 1.0ng/mL: impact on salvageradiotherapyplanning.JNuclMed2018;59(2):230–7.

[35]CalaisJ, FendlerWP, EiberM, GartmannJ, ChuFI, Nickols NG, etal.Impactof(68)Ga-PSMA-11PET/CTonthemanage- mentofprostatecancerpatientswithbiochemicalrecurrence.J NuclMed2018;59(3):434–41.

(9)

[36]SchillerK, Devecka M, Maurer T, EiberM, Gschwend J, SchwaigerM, etal. Impactof(68)Ga-PSMA-PETimagingon targetvolumedeﬁnitionandguidelinesinradiationoncology–a patternsoffailureanalysisinpatientswithprimarydiagnosisof prostatecancer.RadiatOncol2018;13(1):36.

[37]SchwarzenbockSM,EiberM,KundtG,RetzM,SakretzM,Kurth J, et al. Prospective evaluation of [(11)C]Choline PET/CTin therapyresponseassessmentofstandardizeddocetaxelﬁrst-line chemotherapyinpatientswithadvancedcastrationrefractorypro- statecancer.EurJNuclMedMolImaging2016;43(12):2105–13.

[38]DeGiorgiU,CaroliP,BurgioSL,MennaC,ConteducaV,Bianchi E, etal.Earlyoutcomepredictionon18F-ﬂuorocholinePET/CTin metastatic castration-resistant prostate cancer patients treated withabiraterone.Oncotarget2014;5(23):12448–5.

[39]ScherHI, MorrisMJ,StadlerWM, HiganoC, BaschE, FizaziK, etal.Trialdesignandobjectivesforcastration-resistantprostate cancer:updatedrecommendationsfromtheProstateCancerCli- nicalTrialsWorkingGroup3.JClinOncol2016;34(12):1402–18.

[40]CeciF, Castellucci P, Graziani T, SchiavinaR, Renzi R, BorghesiM, etal.(11)C-CholinePET/CTincastration-resistant prostatecancerpatientstreatedwithdocetaxel.EurJNuclMed MolImaging2016;43(1):84–91.

[41]DeGiorgiU,CaroliP,ScarpiE,ConteducaV,BurgioSL,Menna C, etal.(18)F-FluorocholinePET/CTforearlyresponseassess- mentinpatientswithmetastaticcastration-resistantprostatecan- cer treated with enzalutamide.Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015;42(8):1276–83.

[42]GiovacchiniG, IncertiE, MapelliP, KirienkoM, BrigantiA, GandagliaG, etal.[(1)(1)C]CholinePET/CTpredictssurvivalin hormone-naiveprostatecancerpatientswithbiochemicalfailure afterradicalprostatectomy.EurJNuclMedMolImaging2015;42 (6):877–84.

[43]GiovacchiniG, PicchioM, Garcia-ParraR, BrigantiA, Abdollah F,GianolliL,etal.11C-cholinePET/CTpredictsprostatecancer- speciﬁcsurvivalinpatientswithbiochemicalfailureduringandro- gen-deprivationtherapy.JNuclMed2014;55(2):233–41.