Progrèsenurologie(2019)29,525—528
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ÉDITORIAL
Stop à ‘‘l’anticholinergic bashing’’ !
Stop the anticholinergic bashing !
Noussuivonstousl’actualité.Etnousnousoccuponstousdepatientsavechyperactivité vésicale.Nousavonstousapprislesbons‘‘usetcoutumes’’enmatièredethérapeutique ettout autant tous assimilé lesbonnes règles (dicta ?)de ‘‘l’E.B.M.’’(Evidence Based Medicine).Etnous devenonsainsifrileux, voirepeureux,pour prescrirenosbonsvieux anticholinergiquesquandundenospatients,notammentâgé,seplaintd’urgencesmic- tionnelles(pournepasutiliserletermebarbare,vrainéologismeettoutautantanglicisme, d’urgenturie),defuitessurimpériosité,depollakiurie,denycturie..
Avons-nous des raisons objectives, fondées sur la science.. ou sur l’expérience, pour éviter àtout prix tout traitement anti-muscarinique? Devons-nous adhérer à cet
‘‘anticholinergicbashing’’quifaitdésormaisflorèsdanslalittératureinternationale? Passûr..
Depuisdesannées,nombredemédicationssontprescritesenconnaissantleurpossibi- litéd’effetssecondaires,parfoismêmegraves.Nousprévenonslespatients,discutonsavec euxdelabalancebénéfice-risque,noustentonsdessolutionsalternativesd’ailleurselles nonplusnondépourvuesd’effetssecondaires.C’estlecaspourdenombreuxtraitements cardio-vasculaires,neurologiques,pulmonaires,anti-infectieuxetenfaitaucunedesspé- cialitésmédicalesn’estréellement épargnéeparcetteréalité:ilestbienexceptionnel qu’unmédicamentsoitd’unetotaleinnocuité,l’épaisseurduVidalenfaitfoi.
Ce problèmeestsansdoutemoinsquestionnablepour lesthérapeutiquesoùilexiste uneproblématiquevitaleoupourlemoins,grave(coronaropathie,emboliepulmonaire, méningite,infectionssystémiques,comitialité),oucellesprescritespourtenterd’enrayer l’évolutiond’unemaladiechroniqueinvalidante(cancer,maladiessystémiques,sclérose enplaques,polyarthriterhumatoïde,..).Seulespeut êtrequelquesendocrinopathiesoù lasubstancethérapeutiqueserapprochentdu‘‘naturel’’avecdessubstitutshormonaux permettant de restaurer l’homéostasiedu système, pourraient échapper à ces risques encore que quelquesscandalesrécents (Lévothyrox) semblent démontrerqu’en réalité aucunethérapeutique nesoitréellement àl’abrid’une réactiondélétère (attendue ou non).
https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.06.007
1166-7087/©2019ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
526 Éditorial Pourquoi en serait-il autrement pour les anticholiner-
giques ? Nous connaissons tous leurs effets atropiniques systémiquesfréquents(sécheressedelabouche,constipa- tion, flou visuel) et les troubles cognitifs qu’ils peuvent induirechezlapersonneâgée.
Commenousconnaissonstouslasomnolenceinduitepar les drogues neurotropes, les saignements des anticoagu- lants,lestendinitesdesantibiotiques,lesredoutableschocs anaphylactiquesdusàl’aspirine,etleseffetsperverssurles prisesmédicamenteusesdupamplemousse..
Plusprèsdenotrespécialité,etau-delàdel’anecdotique etréversibleéjaculationrétrograde,leseffetssecondaires àtyped’hypotensionorthostatiquedesalpha-bloquants,ne nousempêchentpasdelesprescrirechezlapersonneâgée carnoussavonsqu’ilspeuventaméliorerleconfort,lanyc- turie,éviterlesleversnocturnesetdonclerisquedechutes danscettepopulation.
Avons-nousdoncdebonnesraisonspourneplusprescrire d’anticholinergiques?
Qui n’a jamais entendu, y compris de nos pairs, y compris de nous-même, au cours de la présentation en congrès (voire mieux en ‘‘symposium de l’industrie’’) de donnéesrapportantlesrésultatsd’étudesrandomisées,en double aveugle, contre placebo d’un médicament agis- santsurl’hyperactivitévésicale, cecommentaireamusé:
‘‘J’aimeraiêtredanslegroupe placebo !Cemachinn’est guère plus efficace et en plus il a plein d’effets secon- daires!’’.
Onestparfoismêmeà50/50d’efficacité,parfoismême obligé de jongler avec les Chi2 ou de remettre en avant quelques paramètres de jugement pas forcément clini- quement pertinents (quelle est la signification clinique d’une augmentation ‘‘statistiquementtrès significativevs placebo (p<0,01) de 23,478523ml de la capacité cysto- manométrique’’ au cours d’une hyperactivité vésicale ?).
Etpourtant, cliniquement‘‘c¸amarche!’’.On le constate touslesjoursetcedansplusieurstypesdepopulation,les hommes,lesfemmes,lesneurologiques..Etc’estbienpour celaquel’oncontinueàprescrirelesAch.
Lespatientsdesessaiscliniquessont-ilsalorsdifférents delavraievie?Sansnuldoute:ilssonttriés,sélectionnés, neserait-cequepouraccepterl’idéed’entrerdansunessai clinique.Ils’agitainsileplus souventdepatientslesplus sévères, en échec d’autres thérapeutiques (etcela n’est peut-êtrepasunhasardentermesdegénétique,deméca- nismesphysiopathologiquesexactsetdepsychisme).Enfait, cette dualité entre la réalité quotidienne d’efficacité et de tolérance des Ach, et les habituels mauvais résultats desessaiscliniques,estprobablementlefait,danslapra- tique cliniquequotidienne, d’une sélection consciente ou inconsciente,réfléchieouinnée,despatientschezquinous préjugeonsque cetteclassepharmacologiqueale plusde chancesd’êtreefficace.
En effet, l’HAV n’est pas une et indivisible [1].
Nous connaissons des HAV très ‘‘sensorielles’’ (avec hypersensibilité aux stimuli tels que l’audition d’eau ruisselante,lecontactaveclefroid),d’autrestrès‘‘psycho- comportementales’’ (syndrome clef-serrure, syndrome du paillasson), d’autres plutôt ‘‘psychogènes’’ (urgences et fuites au stress, aux émotions [orgasme, frayeur, fou- rire]), d’autresenfinbien trop mixtespour être honnêtes (intrication avec des douleurs pelvi-vésicales où il est
alors bien difficile de faire la part entre HAV et syn- drome douloureux pelvien chronique ; intrication avec une incontinence d’effort ou le caractère ‘‘mixte’’ est plus que variable avec des urgenturies d’orthostatisme dont l’origine vésicale est plus que discutable [2]). Dans toutescescirconstances,nous sommesd’embléeréticents à prescrire des Ach car nous subodorons que le méca- nisme de l’HAV n’est pas vésical, car nous avons alors dessolutions alternativesplusfondéessurlaphysiopatho- logie du symptôme à proposer au patient : auto-hypnose médicale, méditation pleine conscience, déconditionne- ment, dopaminergiques, neuro-modulation vagale dans les urgences psycho-comportementales, neuromodulation tibiale ou sacrée dans les urgences psycho-sensorielles, rééducation périnéale, duloxétine dans les urgenturies d’othostatisme...[3].
Ilestclairquel’absencededémembrementphysiopatho- logique,essentiellementparlaclinique,etquiestpourtant nécessaire avantde choisirunesolutionthérapeutiqueou une classe pharmacologique, est l’écueil principal expli- quant les mauvais résultats des Ach quand on considère globalement les ‘‘hyperactivités vésicales’’ sans essayer d’enpréciserleréelsubstratumphysiopathologique.
Maisl’absence d’utilisation ciblée des Ach, et partant leurpauvreefficacité,est-illeseulfacteurdecevéritable
‘‘anticholinergicbashing’’quenousconstatons[4—6]? Non,caràjustetitredesraisonsdesécuritéetdetolé- rancesontmisesenavant.
Des études spécifiques ont en effet mis en évidence lesrisques cardio-vasculairesdes Ach[7].Mais unemême méta-analysesurlepotentielretentissementdesbéta3ago- nistes adrénergiques retrouverait probablement la même chose[8].
D’autres études ont démontré l’effet des Ach sur la cognition notamment chez la personne âgée et en par- ticulier le risque d’apparition d’une maladie d’Alzheimer [9,10]. C’est un vrai questionnement et on en connaît les raisons : poly médication avec charge cholinergique potentiellement élevée chez la personne âgée, rupture delabarrièrehémato-encéphaliqueavecplus grandeper- méabilité pour certains Ach, déficit de la transmission cholinergiquecérébrale,modificationdespossibilitésdefil- trageetd’épurationhépatiqueetrénalechezlapersonne âgée.
MaiscesétudesàchargedeseffetssecondairesdesAch sont néanmoins critiquables. Il s’agit d’études purement observationnelles,lachargecholinergiqueglobalen’estpas rapportée, lesdrogues utiliséesfort différentesenterme d’affinitépourlesdifférentsrécepteursetsousrécepteurs muscariniques, leur pharmacocinétique est différente, la susceptibilité individuelle jamais évoquée, et les vraies étudesrandomisées,surlesquelless’appuientlesautorités desantéetlacommunautéscientifique(EBM)neretrouvent pas,dumoinssurlecourtterme,d’anomaliesspécifiques.
Parailleurs,plusieursétudesontmontréquel’activitéanti- muscarinique sérique n’était pas corrélée avec le déficit cognitif. Enfin, les études sur bases de données adminis- tratives dont sont tirées la large majorité des données suggérantunrisquededéclincognitifliésauxanticholiner- giquesprésentedenombreuxbiaisinhérentsal’utilisation des ‘‘big data’’ qui n’en est pour l’instant qu’a ses débuts.
Éditorial 527 Le risque néanmoins existe et nous devons évaluer la
charge cholinergique basale de nos patients âgés. Pour autantlesscoressonttropnombreux,tropdisparates,avec des degrés de validation différents, et aucun consensus n’existequantauscorelepluspertinentàutiliser.
La non utilisation des Ach pourrait de plus priver de nombreuses populations des effets bénéfiques de la thérapeutique : lesneurologiques avec lesrisques uroné- phrologiquesbienconnus del’hyperactivité détrusorienne (et dont on sait qu’elle est très accessible aux Ach) ; l’HAVidiopathiquedontl’urgenturieetlesfuitesaltèrentde manièretrèssignificativelaqualitédevieetlaviesociale; lapersonneâgéeounycturie,pollakiurieeturgenturiepar laprécipitationqu’ellecrée,augmententlerisquedechute etdoncdedéstabilisationd’unétatdefragilité avectous lesrisquesinhérentsàcetétatdefait(institutionnalisation, grabatisation,replisursoi,dépression,etc..).
Ainsineplusprescrired’Achpournepascourirlerisque d’unéventueltroublecognitifchezlapersonneâgéepour- raitfairealorscraindrelagrandepossibilitédefracturedu col, de dépression (quielle va être traitée par des séro- toninergiquesqui nesont quandmême pasneutres sur la vigilance,l’attention,lacognition..)?Dilemme..
Àmoinsd’avoirdesalternativescrédiblesauxAch..
Chez la personne âgée, les mesures psycho- comportementalesetdiététiques,larééducationpérinéale, sont bien sur toujours possibles. Ce sont même les trai- tements de ‘‘première ligne’’ proposés par nombre de sociétés savantes [11]. Mais l’efficacité et l’adhérence à ces traitements (voire leur accessibilité) dans cette population est encore plus faible que dans d’autres. La neuromodulationtibialeestuneoptioncrédible[12]carnon invasive,sanseffetsecondaireetefficace.Ilnousmanque quandmêmedesétudes dehautniveaudepreuvedans la populationâgéeetdesétudescomparativesaveclestraite- mentsAch.Deplus,ilexistesouventdescontre-indications (port de pacemaker cardiaque, prothèse métallique des membresinférieurs,troublescutanésdistauxdesmembres inférieurs)oudesfacteurslimitantslaposedesélectrodes (arthrose des membresentravant l’accessibilitéaux pieds pourlamiseenplacedes électrodes,œdèmesimportants desmembresinférieursfréquentsàcetâge,troublesdela sensibilitédistale pénalisant lastimulationdes afférences sensorielles, compréhension et manutentionde l’appareil deneuro-stimulation).
Lesbéta3agonistesadrénergiques(mirabégronetautres) sont aussi une alternative. Leurs éventuels effets cogni- tifs sur le moyen et long terme n’ont cependant jamais été évalués etleur coûtd’utilisation (non remboursés en France) un vrai frein à leur utilisation compte tenu du niveaufinancierde la population âgée. Enfindes interac- tionscardio-vasculairespeuventêtreaussiàcraindreavec cetypedemolécule(HTA..).
Chez le neurologique, les Ach ont été et sont large- mentutiliséspourdéprimerl’hyperactivitédétrusorienne, l’HAV et ses symptômes. Les injections de toxine botu- lique peuvent être discutées comme solution alternative maispourl’instantnesepositionnentqu’entraitementde deuxièmeoutroisièmeligne.Desétudescomplémentaires pourleurutilisationenpremièreintentionrestentàmener.
De plus, les injections de toxine ne sont pas dénuées
d’effetssecondaires[13]etderisque(botulisme,nécessité d’auto-cathétérismes pour palier à la désactivation phar- macologique de la vessie, autosondages qui sont parfois difficilesàréaliser parlespersonnesâgées[14,15]. Enfin, nombredepatientsn’ontpasd’effetoptimadesinjections detoxine puisqu’au décoursdes injections, le traitement Achestpoursuivipouroptimiserlerésultat.
Laneuromodulation sacréepourrait semblerunealter- native très crédible au traitement Ach. En effet, cette technique a pu être démontrée comme efficace et sans grands effets secondaires. De plus, en raison de la fré- quenceassociée chezlapersonneâgée maisaussichezle neurologiqueetdans l’HAVidiopathique,detroubles ano- rectaux(incontinence fécale), l’action non ubiquitairede cettestimulationsurla sphèreurinaire aveclapossibilité d’améliorerparallèlementtransitetincontinencedigestive, pourraitêtre un argumentfortpour laprivilégier comme ressourcethérapeutiquepréférentielle.
Cependant,son évaluationspécifique chezlapersonne âgée démontre certes une efficacité mais inférieure aux résultats habituels. Les raisons sont nombreuses avec la contraintedutraitement(premièresessiondetest,chirur- giesecondaire), lanécessité d’un acte chirurgical(même s’il est local et mini-invasif) et l’altération inhérente à l’âge ou à des pathologies fréquemment retrouvées dans cette population des afférences sensitives (canal dorso-lombairerétréci, arthrose rachidienne,neuropathie périphérique..),véhiculesessentielsdelatransmissionaux centresspinauxetcorticauxdemodulationdelastimulation sacrée.
Resteaussileproblèmeducoûtgénéraldelasanté.Un traitementparanticholinergiqueestmoinscouteuxqu’une neuromodulation sacrée ou qu’une injection de toxine, plus simple à mettreen place, plus simple à suivre, plus simpleàarrêter.Desétudesspécifiquesmériteraientd’être conduites pour comparer sur le plan médico-économique toutescesoptionsthérapeutiquesenparticulierchezlaper- sonneâgée.
Ainsi‘‘l’anticholinergicbashing’’estprobablementtout autant exagéré que l’a été le prosélytisme en faveur du melting-pot HAV permettant une prescription larga manudesAch..D’autresvoixplus nuancées,commencent d’ailleursàsefaireentendre[16,17].
Nous avons été heureux d’avoir été interpelé sur la
‘‘chargecholinergique’’denospatients. Cetyped’alerte est utile pour la prise de conscience, pour la reconsidé- rationparfois de l’instauration ou durenouvellement des traitements Ach notamment chez la personne âgée. Mais pourquoil’urologue,lepelvi-périnéologuedevraientêtreles seulsàpâtirdel’autocensuredelaprescriptiond’Achdans leursstratégiesthérapeutiques:pourquoilecardiologue,le néphrologue,le neurologue, lepsychiatre etendéfinitive le médecin généraliste nepourraient-ils pas reconsidérer d’abordleursordonnances(ce d’autantquepour nousles solutionsalternativesnesontpaspléthore)?AuxUSA,50% delapopulation âgée prends au moinsuntraitement aux propriétésanticholinergiques[18].Ilyadelaplacepourles autresspécialitésquantauxeffortsàfairepourdiminuerla chargecholinergique..
Primum non nocere.. Certes. Mais nos patients, s’ils viennentnousvoir,c’estqu’ilssontgênés,c’estqu’ilsont
528 Éditorial besoind’unepriseenchargeetquesouvent,ilsréclament
celle-ci.
Ànousdeleurexpliquer,dechoisiraveceux.Aeux et àeuxseuls, dejugerau boutdequelquestempsdecette fameusebalancebénéfices-effetssecondaires.
Enfin,oui ily a des risques.La médecine ou plutôtla sociétélesacceptentdemoinsenmoins.Ànousdeconti- nuerlesétudes pourdisposer desmeilleuressolutions. En attendant, ne privons pas nos patients de solutions effi- caces que sont les prescriptions anticholinergiques, bien souventsupportées(surtoutmisesenbalanceaveclagêne initiale).Anousdebienchoisirlesindications,dejugerdes risquessupplémentaires(chargecholinergique)etdesuivre cespatients.
Déclaration de liens d’intérêts
G.A. Consultant pour Pierre-Fabre, Allergan, Coloplast, Wellspect,Astellas.
X.G.ConsultantpourPierre-Fabre,Allergan,Astellas.
B.P.ConsultantpourBostonScientific,Medtronic,Aller- gan.
C.H.SpeakerFSK.
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G.Amarencoa,∗,X.Gaméb,B.Peyronnetc, C.Hentzena
aSorbonneUniversité,GRC001,GREENGroupede RechercheCliniqueenNeuro-Urologie,AP—HP, hôpitalTenon,75020Paris,France
bDépartementd’Urologie,UniversitédeToulouse, Toulouse,France
cDépartementd’Urologie,UniversitédeRennes, Rennes,France
∗Auteurcorrespondant.
DisponiblesurInternetle24juillet2019
